張萬(wàn)里，劉 麗，陳 濤

肺癌是呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)惡性腫瘤，也是全球發(fā)病率和病死率較高的惡性腫瘤。由于肺癌早期檢出率較低，臨床發(fā)現(xiàn)時(shí)患者往往已進(jìn)入晚期，故5年生存率極低[1-3]。近年隨著疾病研究的進(jìn)展，臨床對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor， EGFR)突變型肺癌的研究較為深入，目前臨床普遍認(rèn)為EGFR突變型肺癌和未見(jiàn)EGFR突變型肺癌的生物學(xué)行為、治療策略以及遠(yuǎn)期預(yù)后存在明顯差異性，對(duì)于EGFR突變型肺癌需要獨(dú)立對(duì)待[4-5]。隨著腫瘤分子生物學(xué)發(fā)展，小分子靶向藥物吉非替尼的出現(xiàn)為臨床治療肺癌帶來(lái)了新機(jī)會(huì)，同時(shí)臨床更為重視靶向及化學(xué)治療方案的不足。本研究收集98例晚期EGFR突變型肺腺癌的臨床資料，觀察吉非替尼序貫培美曲塞聯(lián)合卡鉑與培美曲塞聯(lián)合卡鉑序貫吉非替尼治療EGFR突變型肺腺癌患者的臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年3月—2016年3月眉山市中醫(yī)醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的晚期EGFR突變型肺腺癌98例。根據(jù)吉非替尼不同序貫化學(xué)治療方案將98例分為A組(48例)和B組(50例)兩組。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1,具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

表1 采用吉非替尼不同序貫化學(xué)治療方案的晚期EGFR突變型肺腺癌一般資料比較

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18周歲；②經(jīng)活組織病理檢查確診臨床分期為ⅢB和Ⅳ期(晚期)的肺腺癌；③有可測(cè)量病灶；④預(yù)計(jì)生存期>10個(gè)月；⑤臨床及隨訪資料完整；⑥入組前未接受其他治療；⑦患者和(或)其家屬對(duì)本研究知情同意并簽署相關(guān)知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、肺、肝及腎等重要器官或系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；②無(wú)法耐受本研究所采用治療方案者；③嚴(yán)重精神疾病等無(wú)法配合本研究者。

1.3治療方法 ①A組采用吉非替尼序貫培美曲塞聯(lián)合卡鉑化學(xué)治療。吉非替尼(生產(chǎn)企業(yè)：Nipro Pharma Corporation，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20171297)250 mg，每日1次空腹口服，直至患者出現(xiàn)進(jìn)展或不可耐受毒副反應(yīng)。后行規(guī)律化學(xué)治療4個(gè)周期，培美曲塞(生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20060672，批號(hào)20150211，500 mg/m2，第1天，每周期使用1次)聯(lián)合卡鉑(生產(chǎn)企業(yè)：Astra Zeneca UK Limited，批準(zhǔn)文號(hào)：J20140142，AUC=5，第2天，每周期使用1次)靜脈滴注，每4周為1個(gè)周期。②B組采用培美曲塞聯(lián)合卡鉑序貫吉非替尼化學(xué)治療。培美曲塞(生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20060672，批號(hào)20150211，500 mg/m2，第1天，每周期使用1次)聯(lián)合卡鉑(生產(chǎn)企業(yè)：Astra Zeneca UK Limited，批準(zhǔn)文號(hào)：J20140142，AUC=5，第2天，每周期使用1次)靜脈滴注，每4周為1個(gè)周期，規(guī)律化學(xué)治療4個(gè)周期。化學(xué)治療結(jié)束后，給予吉非替尼(生產(chǎn)企業(yè)：Nipro Pharma Corporation，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20171297)250 mg，每日1次空腹口服維持治療，直至患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或不可耐受毒副反應(yīng)。

兩組均在每周期化學(xué)治療結(jié)束后下一周期化學(xué)治療開(kāi)始前，常規(guī)抽取靜脈血進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)和肝腎功能檢查，同時(shí)對(duì)比心電圖和心臟彩色多普勒超聲檢查結(jié)果，觀察患者毒副反應(yīng)情況，治療期間發(fā)現(xiàn)患者嚴(yán)重骨髓抑制或肝、腎功能損害，需要進(jìn)行相關(guān)對(duì)癥治療，評(píng)估合格后方可進(jìn)行下一周期化學(xué)治療。

1.4觀察指標(biāo) 觀察比較兩組治療結(jié)束后臨床效果，治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況，以及隨訪3年無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間(PFS)。①兩組均在治療結(jié)束后采用實(shí)體瘤近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行臨床效果評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。有效(RR)=CR+PR，疾病控制(DCR)=CR+PR+SD。②記錄兩組治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況，根據(jù)“抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行分度評(píng)估[7]。③兩組隨訪時(shí)間為3年或死亡，評(píng)估比較PFS。

2 結(jié)果

2.1臨床效果比較 治療結(jié)束后，兩組CR、PR、SD及RR率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；B組PD率低于A組，DCR率高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 采用吉非替尼不同序貫化學(xué)治療方案的晚期EGFR突變型肺腺癌兩組治療結(jié)束后臨床效果比較[例(%)]

2.2毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組治療期間毒副反應(yīng)以肝功能異常、皮疹、中性粒細(xì)胞減少、貧血、惡心、血小板減少、白細(xì)胞減少和脫發(fā)多見(jiàn)。A組惡心Ⅰ或Ⅱ度發(fā)生率高于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.900，P=0.026)，見(jiàn)表3。兩組治療期間發(fā)生的毒副反應(yīng)均經(jīng)對(duì)癥處理后得到控制，皆順利完成治療。

表3 采用吉非替尼不同序貫化學(xué)治療方案的晚期EGFR突變型肺腺癌兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

2.3PFS比較 兩組隨訪時(shí)間為3年或死亡，A組中位PFS為9.79個(gè)月(95%CI 6.476，12.668)，B組中位PFS為19.21個(gè)月(95%CI 16.864，21.556)。Long-Rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組中位PFS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

3 討論

肺癌主要分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌兩類，前者在肺癌中所占比例較高[8-9]。非小細(xì)胞肺癌包括腺癌、大細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌，與小細(xì)胞肺癌相比，其癌細(xì)胞分裂和生長(zhǎng)速度較慢，向周?chē)鞴俸徒M織擴(kuò)散速度也較為緩慢[10-12]。既往研究認(rèn)為晚期非小細(xì)胞肺癌的治療原則為以全身治療為主的綜合治療，以最大限度地延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、控制患者疾病進(jìn)展程度、提高患者生活質(zhì)量[13-16]。目前，我國(guó)EGFR突變檢測(cè)還未廣泛普及，在大部分地市級(jí)醫(yī)院EGFR基因檢測(cè)并未納入常規(guī)檢測(cè)，但考慮到肺腺癌患者出現(xiàn)EGFR突變情況時(shí)影響臨床治療方案靈敏度及有效性，故EGFR基因檢測(cè)是非小細(xì)胞肺癌制定治療方案的重要參考依據(jù)。

在近年臨床治療中，EGFR突變的肺癌患者如何選擇合理治療方案仍然是一項(xiàng)重要課題。國(guó)內(nèi)外較多文獻(xiàn)認(rèn)為，對(duì)于存在EGFR突變的肺癌患者，一線使用酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor， TKI)吉非替尼的PFS優(yōu)于一線使用化學(xué)治療藥物，疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低程度可高于50%[17-19]。陳越平[20]認(rèn)為，肺癌患者EGFR-TKI出現(xiàn)耐藥后治療效果較差，采用靶向藥物治療晚期非小細(xì)胞肺癌模式常存在平臺(tái)期，在化學(xué)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向治療可有效提高治療效果。吉非替尼作為第1代EGFR抑制劑，引起腫瘤細(xì)胞凋亡的原理主要包括兩個(gè)方面[21-27]：①競(jìng)爭(zhēng)性地與細(xì)胞鎂-三磷腺苷進(jìn)行位點(diǎn)結(jié)合，主要區(qū)域集中為EGFR-TKI催化區(qū)，同時(shí)抑制或阻斷蛋白激酶自身磷酸化(或者底物磷酸化)，屏蔽EGFR信號(hào)的相互傳導(dǎo)；②從生物學(xué)特質(zhì)中分析，吉非替尼同時(shí)能抑制有絲分裂原活化蛋白激酶活化，控制腫瘤細(xì)胞和血管，最終目的為引起腫瘤細(xì)胞凋亡。

本研究結(jié)果顯示，治療結(jié)束后，兩組CR、PR、SD及RR率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；B組PD率低于A組，DCR率高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明吉非替尼序貫培美曲塞聯(lián)合卡鉑化學(xué)治療和培美曲塞聯(lián)合卡鉑序貫吉非替尼化學(xué)治療晚期EGFR突變型肺腺癌近期效果相當(dāng)，但培美曲塞聯(lián)合卡鉑序貫吉非替尼化學(xué)治療晚期EGFR突變型肺腺癌DCR率較高。本研究結(jié)果還顯示，兩組隨訪時(shí)間為3年或死亡，A組中位PFS 9.79個(gè)月短于B組中位PFS 19.21個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析原因可能與培美曲塞聯(lián)合卡鉑序貫吉非替尼化學(xué)治療晚期EGFR突變型肺腺癌可以通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，下調(diào)磷酸化AKT蛋白表達(dá)水平，在控制PC9/GR凋亡中存在促進(jìn)意義，在延長(zhǎng)PFS中有重要作用[28-29]。培美曲塞有低毒、高效和廣泛抗腫瘤作用，臨床也適用于老年晚期肺腺癌患者。本研究結(jié)果顯示，兩組治療期間不良反應(yīng)以肝功能異常、皮疹、中性粒細(xì)胞減少、貧血、惡心、血小板減少、白細(xì)胞減少和脫發(fā)多見(jiàn)；惡心Ⅰ或Ⅱ度發(fā)生率A組高于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組治療期間發(fā)生的毒副反應(yīng)均經(jīng)對(duì)癥處理后得到控制，皆順利完成治療。說(shuō)明本研究采用的兩種吉非替尼不同序貫化學(xué)治療方案治療晚期EGFR突變型肺腺癌安全性好。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合卡鉑序貫吉非替尼化學(xué)治療晚期EGFR突變型肺腺癌可提高DCR率，且在改善患者PFS中作用明顯。