蔡寶松,張 雁,趙晨陽,張彥匣,李海英,趙占偉

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)好發(fā)于中老年人群，首選治療方法為手術(shù)切除，但其早期缺乏典型臨床表現(xiàn)，確診時大部分已發(fā)展至中晚期，而對于老年中晚期NSCLC患者來說，手術(shù)治療效果欠佳且存在創(chuàng)傷性，故找尋其他安全有效針對老年中晚期NSCLC的治療方案是目前臨床研究熱點[1-2]。DP方案(順鉑聯(lián)合吉西他濱)是目前老年中晚期NSCLC常規(guī)化學(xué)治療方案，現(xiàn)已證實可減緩疾病進展[3]，但化學(xué)治療在殺傷癌細胞的同時也會引起全身正常臟器及系統(tǒng)損害，降低機體免疫功能，從而使患者無法耐受，并可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制等毒副反應(yīng)，影響患者治療效果及生存質(zhì)量[4]?，F(xiàn)臨床發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在保護機體及增強免疫功能方面有獨到功效?？蛋⑸湟菏墙昱R床用于晚期惡性腫瘤治療的輔助中成藥，主要成分包括黃芪、人參和苦參素等，具有抗腫瘤活性、增強化學(xué)治療藥物抗腫瘤功效、調(diào)節(jié)機體免疫功能、增強抗腫瘤免疫應(yīng)答活性、改善疲勞及減輕毒副反應(yīng)等作用[5]。因此，本研究探討康艾注射液聯(lián)合DP方案治療老年中晚期NSCLC近期效果及對免疫功能影響，以期為此類患者的臨床治療提供參考，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1對象及分組 選取2016年2月—2018年12月張家口市第一醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的94例老年中晚期NSCLC作為研究對象，其中男62例(65.96%)，女32例(34.04%)；年齡62～74(69.26±4.34)歲；病程2～6(3.86±1.26)年；病理分型：腺癌59例(62.77%)，鱗癌35例(37.23%)；臨床分期：ⅢB期36例(38.30%)，Ⅳ期58例(61.70%)。根據(jù)治療方法不同將94例分為觀察組(49例)和對照組(45例)兩組。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

表1 采用不同方法治療的老年中晚期非小細胞肺癌兩組一般資料比較

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)病理組織學(xué)或細胞學(xué)檢查證實診斷；②年齡≥60歲，性別不限；③TNM分期Ⅲ～Ⅳ期，有可測量病灶，且均為單側(cè)發(fā)??；④預(yù)計生存時間>6個月；⑤首次確診；⑥具有化學(xué)治療適應(yīng)證；⑦對本研究使用藥物不過敏；⑧治療依從性良好；⑨臨床資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位惡性腫瘤者；②合并嚴(yán)重急慢性感染、凝血功能異常、自身免疫性疾病和心、肝、腎等重要臟器疾病者；③年齡<60歲者；④近1個月接受放射治療、化學(xué)治療或全身抗腫瘤治療者；⑤對本研究使用藥物過敏者；⑥伴精神疾病者；⑦臨床資料欠缺者。

1.3治療方法 對照組采用DP方案(順鉑聯(lián)合吉西他濱)化學(xué)治療，具體方案：順鉑(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H20033936，規(guī)格：10 mg)80 mg/m2靜脈滴注，第1天；吉西他濱(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H20093403，規(guī)格：1.0 g)1.0 g/m2靜脈滴注，第1和第8天。21 d為1個治療周期，連續(xù)治療4個周期。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予康艾注射液(長白山制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：Z20026868，規(guī)格：20 ml)40 ml加5%葡萄糖注射液250 ml每日1次靜脈滴注，14 d為1個治療周期，連續(xù)治療4個周期?；瘜W(xué)治療期間兩組均給予護肝、護胃、止吐及防過敏等常規(guī)處理。

1.4觀察指標(biāo) 觀察比較兩組治療后近期效果，治療前后血清免疫指標(biāo)和可溶性白細胞介素-2受體(SIL-2R)，以及治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.1近期效果評價：4個周期治療結(jié)束后觀察兩組近期效果。評價標(biāo)準(zhǔn)[7]：完全緩解：患者治療后相應(yīng)臨床癥狀及病灶完全消失，且維持時間≥4周；部分緩解：患者治療后相應(yīng)臨床癥狀較前明顯緩解，基線病灶長徑總和較前縮小≥30%，且維持時間≥4周；穩(wěn)定：患者治療后相應(yīng)臨床癥狀未見明顯變化，基線病灶長徑總和較前縮小<30%或增加<20%，且未出現(xiàn)新病灶；進展：患者治療后臨床癥狀未見明顯變化或加重，基線病灶長徑總和較前增加≥20%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?完全緩解+部分緩解。病灶長徑測量：在層厚5 mm的軸位MRI矢狀位或冠狀位上測量病灶長徑，所有患者病灶測量均由同一位醫(yī)師單獨完成。

1.4.2免疫指標(biāo)檢測：所有患者均于治療前1 d及4個周期治療結(jié)束后首日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血5 ml，3000 r/min離心15 min后分離血清，應(yīng)用全自動生化分析儀(山東博科醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn))采用免疫比濁法測定血清免疫球蛋白IgG、IgA和IgM水平；應(yīng)用流式細胞儀(上海達邁生物科技有限公司生產(chǎn))測定T細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平，試劑盒購自晶美生物工程公司。

1.4.3SIL-2R檢測：所有患者均于治療前1 d及4個周期治療結(jié)束后首日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血5 ml，3000 r/min離心15 min后分離血清，應(yīng)用全自動生化分析儀(山東博科醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn))采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測血清SIL-2R水平，試劑盒購自晶美生物工程公司。

1.4.4毒副反應(yīng)發(fā)生情況：觀察比較兩組治療期間惡心、嘔吐及口腔黏膜炎、肝損害、骨髓抑制發(fā)生情況?？谇火つぱ字赴l(fā)現(xiàn)口腔黏膜出現(xiàn)紅斑到片狀或融合性潰瘍。肝損害是指由于各種致病因素導(dǎo)致肝細胞損傷、變性、壞死而引起的肝功能異常，實驗室肝功能指標(biāo)出現(xiàn)異常。骨髓抑制是指骨髓中血細胞前體活性下降。

2 結(jié)果

2.1治療后近期效果比較 治療后，觀察組近期總有效率為85.71%高于對照組近期總有效率64.44%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.742，P=0.017)，見表2。

表2 采用不同方法治療的老年中晚期非小細胞肺癌兩組治療后近期效果比較[例(%)]

2.2治療前后血清免疫球蛋白水平比較 治療前，兩組血清IgG、IgA和IgM水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組血清IgG、IgA和IgM水平較治療前升高，對照組血清IgG、IgA和IgM水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(觀察組：t=-4.325、P<0.001，t=-4.526、P<0.001，t=-4.406、P<0.001；對照組：t=6.152、P<0.001，t=-4.166、P<0.001，t=2.443、P=0.017)。治療后，觀察組血清IgG、IgA和IgM水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 采用不同方法治療的老年中晚期非小細胞肺癌兩組治療前后血清免疫球蛋白水平比較

2.3治療前后血清T細胞亞群水平比較 治療前，兩組血清CD3+、CD4+和CD8+水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清CD3+和CD4+水平較治療前升高，血清CD8+水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(觀察組：t=-4.900、P<0.001，t=-10.858、P<0.001，t=3.365、P=0.002；對照組：t=-2.421、P=0.018，t=-4.570、P<0.001，t=7.337、P<0.001)。治療后，觀察組血清CD3+、CD4+水平高于對照組，血清CD8+水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 采用不同方法治療的老年中晚期非小細胞肺癌兩組治療前后血清T細胞亞群水平比較

2.4治療前后血清SIL-2R水平比較 治療前，兩組血清SIL-2R水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，血清SIL-2R水平兩組均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表5。

表5 采用不同方法治療的老年中晚期非小細胞肺癌兩組治療前后血清可溶性白細胞介素-2受體水平比較

2.5治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，兩組惡心、嘔吐及口腔黏膜炎發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；但觀察組肝損害和骨髓抑制發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表6。治療期間，兩組毒副反應(yīng)均較輕微，予對癥處理后癥狀減輕或消失，未影響后續(xù)治療。

表6 采用不同方法治療的老年中晚期非小細胞肺癌兩組治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

根據(jù)肺癌的分化程度、形態(tài)特征和生物學(xué)特點，目前臨床將肺癌分為兩大類，即小細胞肺癌和NSCLC，其中NSCLC最為常見，約占所有肺癌的80%～85%[8]。NSCLC好發(fā)于中老年人群，具有病死率高和預(yù)后差等特點，由于早期臨床癥狀不典型，診斷難度較大，多數(shù)患者在確診時已發(fā)展至晚期且錯過了最佳手術(shù)切除時機。對于錯失手術(shù)時機的老年中晚期NSCLC患者，化學(xué)治療為主要治療手段，可明顯延長患者總生存期[9]。DP方案是治療老年中晚期NSCLC的一線化學(xué)治療方案，可使老年中晚期NSCLC患者2年生存率升高10%左右[10]。但化學(xué)治療在殺傷癌細胞的同時也會引起全身多個正常臟器及系統(tǒng)損害，降低機體免疫功能，并可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制等毒副反應(yīng)，影響患者治療效果及生存質(zhì)量。

現(xiàn)臨床發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在保護機體及增強免疫功能方面效果顯著?？蛋⑸湟菏墙暧糜谕砥趷盒阅[瘤治療的輔助中成藥，主要成分為人參、黃芪、苦參素等，其中人參、黃芪可復(fù)脈固脫、固本回元、補中益氣、生津生血，提高機體免疫力；苦參素有清熱燥濕、散結(jié)消痛之功效[7]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，人參皂苷及人參多糖可促進骨髓基質(zhì)細胞及造血集落刺激因子表達，還可促進造血干細胞增殖及定向分化，增強機體免疫功能[11]；黃芪可改善骨髓造血微環(huán)境，有解毒及增強免疫功能[12]；苦參素可抑制腫瘤細胞及血管內(nèi)皮細胞增殖，清除自由基，減輕化學(xué)治療藥物引起的骨髓抑制等毒副反應(yīng)[13]。本研究探討康艾注射液聯(lián)合DP方案治療老年中晚期NSCLC的近期效果，結(jié)果顯示，治療后，觀察組近期總有效率為85.71%高于對照組近期總有效率64.44%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示康艾注射液聯(lián)合DP方案治療老年中晚期NSCLC可加強化學(xué)治療藥物抗腫瘤功效，明顯提高近期治療效果。

NSCLC好發(fā)于中老年人群，受癌癥癥狀和患者年齡影響，此類患者多數(shù)處于免疫功能低下狀態(tài)，而常規(guī)化學(xué)治療又可進一步影響機體免疫功能[14]。NSCLC患者化學(xué)治療過程中會伴隨血清CD4+水平和CD4+/CD8+降低，血清CD8+水平升高，從而降低T淋巴細胞輔助抗腫瘤能力，減弱化學(xué)治療效果，故改善機體免疫功能也為本病治療的重點[15]。血清SIL-2R是由活化淋巴細胞表面脫落的、呈游離狀態(tài)的P55蛋白，為白細胞介素-2(IL-2)的載體，當(dāng)與IL-2結(jié)合可延長半衰期[16]。SIL-2R還是一種免疫抑制物，在惡性腫瘤患者血清中顯著升高，能減少機體自分泌效應(yīng)，可一定程度反映機體免疫功能[17]。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組血清免疫指標(biāo)及SIL-2R水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后，觀察組血清IgG、IgA、IgM水平及兩組血清CD3+、CD4+水平較治療前升高，對照組血清IgG、IgA、IgM水平及兩組血清CD8+、SIL-2R水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；治療后，觀察組血清IgG、IgA、IgM及CD3+、CD4+水平高于對照組，血清CD8+和SIL-2R水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。表明康艾注射液聯(lián)合DP方案治療老年中晚期NSCLC患者可提高機體免疫功能。

另外，本研究還對康艾注射液聯(lián)合DP方案治療老年中晚期NSCLC患者的安全性進行了觀察，結(jié)果顯示，治療期間，兩組惡心、嘔吐及口腔黏膜炎發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；但觀察組肝損害和骨髓抑制發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示康艾注射液聯(lián)合DP方案治療老年中晚期NSCLC患者可明顯減輕化學(xué)治療過程中的毒副反應(yīng)，提高治療依從性，從而改善患者預(yù)后，延長生存期。

綜上所述，康艾注射液聯(lián)合DP方案治療老年中晚期NSCLC患者可提高近期效果，改善機體免疫功能，減輕化學(xué)治療毒副反應(yīng)。但因本研究樣本量較少且隨訪觀察時間較短，故還需開展大樣本、多中心和長隨訪時間的進一步研究。