蔡寶松,張 雁,趙晨陽(yáng),張彥匣,李海英,趙占偉

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)好發(fā)于中老年人群，首選治療方法為手術(shù)切除，但其早期缺乏典型臨床表現(xiàn)，確診時(shí)大部分已發(fā)展至中晚期，而對(duì)于老年中晚期NSCLC患者來(lái)說(shuō)，手術(shù)治療效果欠佳且存在創(chuàng)傷性，故找尋其他安全有效針對(duì)老年中晚期NSCLC的治療方案是目前臨床研究熱點(diǎn)[1-2]。DP方案(順鉑聯(lián)合吉西他濱)是目前老年中晚期NSCLC常規(guī)化學(xué)治療方案，現(xiàn)已證實(shí)可減緩疾病進(jìn)展[3]，但化學(xué)治療在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)引起全身正常臟器及系統(tǒng)損害，降低機(jī)體免疫功能，從而使患者無(wú)法耐受，并可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制等毒副反應(yīng)，影響患者治療效果及生存質(zhì)量[4]?，F(xiàn)臨床發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在保護(hù)機(jī)體及增強(qiáng)免疫功能方面有獨(dú)到功效?？蛋⑸湟菏墙昱R床用于晚期惡性腫瘤治療的輔助中成藥，主要成分包括黃芪、人參和苦參素等，具有抗腫瘤活性、增強(qiáng)化學(xué)治療藥物抗腫瘤功效、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答活性、改善疲勞及減輕毒副反應(yīng)等作用[5]。因此，本研究探討康艾注射液聯(lián)合DP方案治療老年中晚期NSCLC近期效果及對(duì)免疫功能影響，以期為此類(lèi)患者的臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象及分組 選取2016年2月—2018年12月張家口市第一醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的94例老年中晚期NSCLC作為研究對(duì)象，其中男62例(65.96%)，女32例(34.04%)；年齡62～74(69.26±4.34)歲；病程2～6(3.86±1.26)年；病理分型：腺癌59例(62.77%)，鱗癌35例(37.23%)；臨床分期：ⅢB期36例(38.30%)，Ⅳ期58例(61.70%)。根據(jù)治療方法不同將94例分為觀察組(49例)和對(duì)照組(45例)兩組。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

表1 采用不同方法治療的老年中晚期非小細(xì)胞肺癌兩組一般資料比較

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)診斷；②年齡≥60歲，性別不限；③TNM分期Ⅲ～Ⅳ期，有可測(cè)量病灶，且均為單側(cè)發(fā)??；④預(yù)計(jì)生存時(shí)間>6個(gè)月；⑤首次確診；⑥具有化學(xué)治療適應(yīng)證；⑦對(duì)本研究使用藥物不過(guò)敏；⑧治療依從性良好；⑨臨床資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位惡性腫瘤者；②合并嚴(yán)重急慢性感染、凝血功能異常、自身免疫性疾病和心、肝、腎等重要臟器疾病者；③年齡<60歲者；④近1個(gè)月接受放射治療、化學(xué)治療或全身抗腫瘤治療者；⑤對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏者；⑥伴精神疾病者；⑦臨床資料欠缺者。

1.3治療方法 對(duì)照組采用DP方案(順鉑聯(lián)合吉西他濱)化學(xué)治療，具體方案：順鉑(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20033936，規(guī)格：10 mg)80 mg/m2靜脈滴注，第1天；吉西他濱(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20093403，規(guī)格：1.0 g)1.0 g/m2靜脈滴注，第1和第8天。21 d為1個(gè)治療周期，連續(xù)治療4個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予康艾注射液(長(zhǎng)白山制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z20026868，規(guī)格：20 ml)40 ml加5%葡萄糖注射液250 ml每日1次靜脈滴注，14 d為1個(gè)治療周期，連續(xù)治療4個(gè)周期。化學(xué)治療期間兩組均給予護(hù)肝、護(hù)胃、止吐及防過(guò)敏等常規(guī)處理。

1.4觀察指標(biāo) 觀察比較兩組治療后近期效果，治療前后血清免疫指標(biāo)和可溶性白細(xì)胞介素-2受體(SIL-2R)，以及治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.1近期效果評(píng)價(jià)：4個(gè)周期治療結(jié)束后觀察兩組近期效果。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]：完全緩解：患者治療后相應(yīng)臨床癥狀及病灶完全消失，且維持時(shí)間≥4周；部分緩解：患者治療后相應(yīng)臨床癥狀較前明顯緩解，基線病灶長(zhǎng)徑總和較前縮小≥30%，且維持時(shí)間≥4周；穩(wěn)定：患者治療后相應(yīng)臨床癥狀未見(jiàn)明顯變化，基線病灶長(zhǎng)徑總和較前縮小<30%或增加<20%，且未出現(xiàn)新病灶；進(jìn)展：患者治療后臨床癥狀未見(jiàn)明顯變化或加重，基線病灶長(zhǎng)徑總和較前增加≥20%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?完全緩解+部分緩解。病灶長(zhǎng)徑測(cè)量：在層厚5 mm的軸位MRI矢狀位或冠狀位上測(cè)量病灶長(zhǎng)徑，所有患者病灶測(cè)量均由同一位醫(yī)師單獨(dú)完成。

1.4.2免疫指標(biāo)檢測(cè)：所有患者均于治療前1 d及4個(gè)周期治療結(jié)束后首日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血5 ml，3000 r/min離心15 min后分離血清，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀(山東博科醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn))采用免疫比濁法測(cè)定血清免疫球蛋白IgG、IgA和IgM水平；應(yīng)用流式細(xì)胞儀(上海達(dá)邁生物科技有限公司生產(chǎn))測(cè)定T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平，試劑盒購(gòu)自晶美生物工程公司。

1.4.3SIL-2R檢測(cè)：所有患者均于治療前1 d及4個(gè)周期治療結(jié)束后首日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血5 ml，3000 r/min離心15 min后分離血清，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀(山東博科醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn))采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清SIL-2R水平，試劑盒購(gòu)自晶美生物工程公司。

1.4.4毒副反應(yīng)發(fā)生情況：觀察比較兩組治療期間惡心、嘔吐及口腔黏膜炎、肝損害、骨髓抑制發(fā)生情況?？谇火つぱ字赴l(fā)現(xiàn)口腔黏膜出現(xiàn)紅斑到片狀或融合性潰瘍。肝損害是指由于各種致病因素導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷、變性、壞死而引起的肝功能異常，實(shí)驗(yàn)室肝功能指標(biāo)出現(xiàn)異常。骨髓抑制是指骨髓中血細(xì)胞前體活性下降。

2 結(jié)果

2.1治療后近期效果比較 治療后，觀察組近期總有效率為85.71%高于對(duì)照組近期總有效率64.44%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.742，P=0.017)，見(jiàn)表2。

表2 采用不同方法治療的老年中晚期非小細(xì)胞肺癌兩組治療后近期效果比較[例(%)]

2.2治療前后血清免疫球蛋白水平比較 治療前，兩組血清IgG、IgA和IgM水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組血清IgG、IgA和IgM水平較治療前升高，對(duì)照組血清IgG、IgA和IgM水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=-4.325、P<0.001，t=-4.526、P<0.001，t=-4.406、P<0.001；對(duì)照組：t=6.152、P<0.001，t=-4.166、P<0.001，t=2.443、P=0.017)。治療后，觀察組血清IgG、IgA和IgM水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 采用不同方法治療的老年中晚期非小細(xì)胞肺癌兩組治療前后血清免疫球蛋白水平比較

2.3治療前后血清T細(xì)胞亞群水平比較 治療前，兩組血清CD3+、CD4+和CD8+水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清CD3+和CD4+水平較治療前升高，血清CD8+水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=-4.900、P<0.001，t=-10.858、P<0.001，t=3.365、P=0.002；對(duì)照組：t=-2.421、P=0.018，t=-4.570、P<0.001，t=7.337、P<0.001)。治療后，觀察組血清CD3+、CD4+水平高于對(duì)照組，血清CD8+水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 采用不同方法治療的老年中晚期非小細(xì)胞肺癌兩組治療前后血清T細(xì)胞亞群水平比較

2.4治療前后血清SIL-2R水平比較 治療前，兩組血清SIL-2R水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，血清SIL-2R水平兩組均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表5。

表5 采用不同方法治療的老年中晚期非小細(xì)胞肺癌兩組治療前后血清可溶性白細(xì)胞介素-2受體水平比較

2.5治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，兩組惡心、嘔吐及口腔黏膜炎發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但觀察組肝損害和骨髓抑制發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表6。治療期間，兩組毒副反應(yīng)均較輕微，予對(duì)癥處理后癥狀減輕或消失，未影響后續(xù)治療。

表6 采用不同方法治療的老年中晚期非小細(xì)胞肺癌兩組治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

根據(jù)肺癌的分化程度、形態(tài)特征和生物學(xué)特點(diǎn)，目前臨床將肺癌分為兩大類(lèi)，即小細(xì)胞肺癌和NSCLC，其中NSCLC最為常見(jiàn)，約占所有肺癌的80%～85%[8]。NSCLC好發(fā)于中老年人群，具有病死率高和預(yù)后差等特點(diǎn)，由于早期臨床癥狀不典型，診斷難度較大，多數(shù)患者在確診時(shí)已發(fā)展至晚期且錯(cuò)過(guò)了最佳手術(shù)切除時(shí)機(jī)。對(duì)于錯(cuò)失手術(shù)時(shí)機(jī)的老年中晚期NSCLC患者，化學(xué)治療為主要治療手段，可明顯延長(zhǎng)患者總生存期[9]。DP方案是治療老年中晚期NSCLC的一線化學(xué)治療方案，可使老年中晚期NSCLC患者2年生存率升高10%左右[10]。但化學(xué)治療在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)引起全身多個(gè)正常臟器及系統(tǒng)損害，降低機(jī)體免疫功能，并可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制等毒副反應(yīng)，影響患者治療效果及生存質(zhì)量。

現(xiàn)臨床發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在保護(hù)機(jī)體及增強(qiáng)免疫功能方面效果顯著?？蛋⑸湟菏墙暧糜谕砥趷盒阅[瘤治療的輔助中成藥，主要成分為人參、黃芪、苦參素等，其中人參、黃芪可復(fù)脈固脫、固本回元、補(bǔ)中益氣、生津生血，提高機(jī)體免疫力；苦參素有清熱燥濕、散結(jié)消痛之功效[7]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，人參皂苷及人參多糖可促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞及造血集落刺激因子表達(dá)，還可促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖及定向分化，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[11]；黃芪可改善骨髓造血微環(huán)境，有解毒及增強(qiáng)免疫功能[12]；苦參素可抑制腫瘤細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，清除自由基，減輕化學(xué)治療藥物引起的骨髓抑制等毒副反應(yīng)[13]。本研究探討康艾注射液聯(lián)合DP方案治療老年中晚期NSCLC的近期效果，結(jié)果顯示，治療后，觀察組近期總有效率為85.71%高于對(duì)照組近期總有效率64.44%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示康艾注射液聯(lián)合DP方案治療老年中晚期NSCLC可加強(qiáng)化學(xué)治療藥物抗腫瘤功效，明顯提高近期治療效果。

NSCLC好發(fā)于中老年人群，受癌癥癥狀和患者年齡影響，此類(lèi)患者多數(shù)處于免疫功能低下?tīng)顟B(tài)，而常規(guī)化學(xué)治療又可進(jìn)一步影響機(jī)體免疫功能[14]。NSCLC患者化學(xué)治療過(guò)程中會(huì)伴隨血清CD4+水平和CD4+/CD8+降低，血清CD8+水平升高，從而降低T淋巴細(xì)胞輔助抗腫瘤能力，減弱化學(xué)治療效果，故改善機(jī)體免疫功能也為本病治療的重點(diǎn)[15]。血清SIL-2R是由活化淋巴細(xì)胞表面脫落的、呈游離狀態(tài)的P55蛋白，為白細(xì)胞介素-2(IL-2)的載體，當(dāng)與IL-2結(jié)合可延長(zhǎng)半衰期[16]。SIL-2R還是一種免疫抑制物，在惡性腫瘤患者血清中顯著升高，能減少機(jī)體自分泌效應(yīng)，可一定程度反映機(jī)體免疫功能[17]。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組血清免疫指標(biāo)及SIL-2R水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，觀察組血清IgG、IgA、IgM水平及兩組血清CD3+、CD4+水平較治療前升高，對(duì)照組血清IgG、IgA、IgM水平及兩組血清CD8+、SIL-2R水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，觀察組血清IgG、IgA、IgM及CD3+、CD4+水平高于對(duì)照組，血清CD8+和SIL-2R水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明康艾注射液聯(lián)合DP方案治療老年中晚期NSCLC患者可提高機(jī)體免疫功能。

另外，本研究還對(duì)康艾注射液聯(lián)合DP方案治療老年中晚期NSCLC患者的安全性進(jìn)行了觀察，結(jié)果顯示，治療期間，兩組惡心、嘔吐及口腔黏膜炎發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但觀察組肝損害和骨髓抑制發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示康艾注射液聯(lián)合DP方案治療老年中晚期NSCLC患者可明顯減輕化學(xué)治療過(guò)程中的毒副反應(yīng)，提高治療依從性，從而改善患者預(yù)后，延長(zhǎng)生存期。

綜上所述，康艾注射液聯(lián)合DP方案治療老年中晚期NSCLC患者可提高近期效果，改善機(jī)體免疫功能，減輕化學(xué)治療毒副反應(yīng)。但因本研究樣本量較少且隨訪觀察時(shí)間較短，故還需開(kāi)展大樣本、多中心和長(zhǎng)隨訪時(shí)間的進(jìn)一步研究。