左廣民，彭 魁，李 勉，徐 敏，畢宇芳，寧 光

（國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 上海市內(nèi)分泌代謝病研究所上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，上海 200025）

非酒精性脂肪性肝病是一種較廣泛的疾病譜，用來描述一系列與肝臟代謝紊亂有關(guān)的疾病[1]。在我國有較高的非酒精性脂肪性肝病患病率[2]。非酒精性脂肪性肝病與胰島素抵抗、代謝綜合征關(guān)系密切，不僅可導(dǎo)致肝臟內(nèi)代謝紊亂，還可影響很多相關(guān)疾病，包括糖尿病、心血管疾病、慢性腎臟病等[3]。近年來，很多學(xué)者逐漸關(guān)注非酒精性脂肪性肝病對慢性腎臟病的影響。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，非酒精性脂肪性肝病患者中微量白蛋白尿的患病率較高[3]。脂肪肝指數(shù)（fatty liver index,FLI）是一種經(jīng)較簡單的計(jì)算即得出的指標(biāo)，可用來評價(jià)肝臟脂肪累積的情況，對于脂肪性肝病的評價(jià)其具有較高的靈敏度和特異度[4]。本研究擬在上海淞南地區(qū)中老年常住人群中探討FLI 與微量白蛋白尿患病率間的關(guān)系。

資料與方法

一、研究對象

采取整群抽樣的方法，以上海淞南地區(qū)40 歲以上的4 012 名常住居民為調(diào)查對象，進(jìn)行問卷調(diào)查、相關(guān)體格檢查及生化常規(guī)指標(biāo)的檢測。在排除過量飲酒者（飲酒折合乙醇量，男性≥140 克/周，女性≥70 克/周），檢測肝酶包括谷草轉(zhuǎn)氨酶（glutamicoxaloacetic transaminase，GOT）；谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamicpyruvic transaminase，GPT） 及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma-glutamyltransferase,γ-GGT）大于參考范圍上限3 倍者、尿白蛋白/肌酐比值大于300 mg/g 者及腎功能過度損害者[估算腎小球?yàn)V過率＜30 mL/（min·1.73 m2）]后，最終共有3 415 名受試者納入統(tǒng)計(jì)分析。本研究通過上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均簽署書面知情同意書。

二、方法

1.病史采集：采用標(biāo)準(zhǔn)化的流行病學(xué)調(diào)查問卷，由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的調(diào)查員收集受試者的相關(guān)信息，包括人口學(xué)資料、既往病史及用藥史、糖尿病家族史、吸煙及飲酒情況及體力活動等。每位受試者進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，檢測空腹及口服75 g葡萄糖2 h 后血糖值。

2.體格檢查：受試者進(jìn)行常規(guī)體檢，包括身高、體重、腰圍、臀圍和靜息狀態(tài)血壓等。身高測量精確到0.1 cm，體重測量精確到0.1 kg。測量腰圍時(shí)，受試者穿薄內(nèi)衣，水平繞臍一周的周長為腰圍的測量值；臀圍取受試者臀部的最大周長，精確到0.5 cm。血壓的測量采用經(jīng)校正的歐姆龍電子血壓計(jì) （型號HEM752）。受試者靜坐5 min 后，取其非優(yōu)勢臂測量3 次靜息狀態(tài)下的血壓，每次至少間隔1 min，取3 次的平均值納入分析。

3.生化檢查：采用血液自動分析儀 （法國ABXl20 系統(tǒng)） 檢測血常規(guī)指標(biāo)，用自動生化儀（ADVIA.1650 生化系統(tǒng)，德國拜耳公司）檢測肝、腎功能及血脂。用液相色譜法測量糖化血紅蛋白，葡萄糖激酶法檢測血糖水平，化學(xué)發(fā)光法測定空腹胰島素水平（羅氏診斷）。所有研究對象均收集晨尿，采用免疫比濁法測定尿白蛋白，并采用肌氨酸氧化酶法測定尿肌酐。尿白蛋白/肌酐比值在30～300 mg/g之間定義為微量白蛋白尿。

4.FLI 計(jì)算：參照文獻(xiàn)[4]給出的公式計(jì)算FLI，即FLI=[e0.953×loge（三酰甘油）+0.139×（體質(zhì)量指數(shù)）+0.718×loge（谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶）+0.053×（腰圍）-15.745]/[1+e0.953loge×（三酰甘油）+0.139×（體質(zhì)量指數(shù)）+0.718×loge （谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶）+0.053×（腰圍）-15.745]×100。根據(jù)FLI 將人群分為高FLI 組（FLI≥60）、中FLI 組（30≤FLI＜60）和低FLI 組（FLI＜30）3 組。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SAS 8.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)型變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，分類變量以例數(shù)（%）表示。對于呈偏態(tài)分布的變量進(jìn)行自然對數(shù)轉(zhuǎn)換后作統(tǒng)計(jì)分析。采用Logistic 回歸分析FLI 與微量白蛋白尿的相關(guān)性。雙側(cè)P＜0.05 時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

本研究納入的3 415 名研究對象中，低FLI組有1 603 人，中FLI 組有1 092 人，高FLI 組有720 人。隨著3 組FLI 指數(shù)的增高，體質(zhì)量指數(shù)、腰圍、吸煙比例、收縮壓、舒張壓及總膽固醇、三酰甘油、GPT、GOT、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白水平和穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）、尿白蛋白/肌酐比值、高血壓及糖尿病患者例數(shù)均逐漸增高（見表1）。

二、不同F(xiàn)LI 組的微量白蛋白尿患病率

低FLI 組、中FLI 組、高FLI 組人群的微量白蛋白尿患病率依次逐漸升高，分別為6.86%、10.99%和15.28%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1）（見圖1）。3 415 名研究對象中，男性的微量白蛋白尿患病率為9.45%，女性的微量白蛋白尿患病率為10.21%，男女間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.483 8）。低FLI 組中，男性和女性的微量白蛋白尿患病率均為6.86%；中FLI 組，男性患病率為10.72%，女性患病率為11.14%；高FLI 組中，男性患病率為12.18%，女性患病率為17.15%。不同F(xiàn)LI 組中，男女間的微量白蛋白尿患病率差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見圖2）。

三、不同F(xiàn)LI 組、不同糖代謝和不同血壓狀態(tài)下的微量白蛋白尿患病率

表1 研究人群的基本情況

圖1 不同F(xiàn)LI 組的微量白蛋白尿患病率

圖2 不同F(xiàn)LI 組男與女微量白蛋白尿的患病率

在低、中、高FLI 組的非糖尿病人群中，微量白蛋白尿患病率分別為5.39%、7.20%、9.97%，而在這3 組的糖尿病人群中，微量白蛋白尿患病率則分別為12.54%、17.53%、20.11%。患糖尿病人群的微量白蛋白尿患病率均顯著高于同F(xiàn)LI 組的非糖尿病人群（P＜0.000 1）。隨著不同組FLI 的增加，糖尿病人群及非糖尿病人群的微量白蛋白尿患病率均逐漸增加（P＜0.000 1）（見圖3）。

圖3 不同F(xiàn)LI 組不同糖代謝狀態(tài)下微量白蛋白尿患病率

在低、中、高FLI 組的非高血壓人群中，微量白蛋白尿患病率分別為4.07%、6.34%、10.42%，而在這3 組的高血壓人群中，微量白蛋白尿患病率則分別為11.89%、14.54%、18.00%?；几哐獕喝巳旱奈⒘堪椎鞍啄蚧疾÷示@著高于同F(xiàn)LI 組的非高血壓人群（P＜0.000 1）。隨著不同組FLI 的增加，高血壓及非高血壓人群的微量白蛋白尿患病率均逐漸增加（P＜0.000 1）（見圖4）。

四、FLI 與微量白蛋白尿患病率間的關(guān)系

圖4 不同F(xiàn)LI 組不同血壓狀態(tài)下微量白蛋白尿患病率

經(jīng)Logisitc 回歸分析后表明，微量白蛋白尿的患病風(fēng)險(xiǎn)與FLI 之間存在劑量-反應(yīng)關(guān)系（見表2）。在校正了年齡、性別、吸煙、飲酒、運(yùn)動、高血壓、糖尿病、總膽固醇后，以低FLI 組為參照，高FLI 組的微量白蛋白尿患病風(fēng)險(xiǎn)增加了58%（OR=1.58,95%CI 為1.17～2.15，P=0.003 2）。在同樣的校正因素下，F(xiàn)LI 每增加10，微量白蛋白尿的患病風(fēng)險(xiǎn)增加10%（OR=1.10,95%CI 為1.04～1.15，P=0.000 2）。

討 論

表2 FLI 與微量白蛋白尿患病率間的關(guān)系[OR（95%CI）]

非酒精性脂肪性肝病的診斷金標(biāo)準(zhǔn)為肝臟穿刺活檢，但在大規(guī)模人群中實(shí)施的可行性較低，因此找到一個(gè)評價(jià)非酒精性脂肪性肝病的指標(biāo)顯得比較重要。研究提示，F(xiàn)LI 對于評價(jià)非酒精性脂肪性肝病有很高的靈敏度和特異度[4]，而在我國人群中，F(xiàn)LI 同樣有很高的靈敏度和特異度[5]?？梢?，F(xiàn)LI這項(xiàng)指標(biāo)也在一定程度上適用于我國人群。本研究根據(jù)FLI 將人群分為高、中、低FLI 組，在一定程度上可以區(qū)分研究對象是否存在非酒精性脂肪性肝病狀態(tài)，結(jié)果顯示，F(xiàn)LI 的升高與微量白蛋白尿患病風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，與國際上很多研究報(bào)道相一致。

許多國際研究顯示，非酒精性脂肪性肝病是微量白蛋白尿的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。Hwang 等[6]報(bào)道，在糖尿病前期和新診斷糖尿病患者中經(jīng)超聲確診的非酒精性脂肪性肝病與更高的微量白蛋白尿患病率相關(guān)，在糖尿病前期組中，不伴非酒精性脂肪肝病患者的微量白蛋白尿患病率相對于伴非酒精性脂肪性肝病者低（6.3%比19.0%），而在糖尿病組中兩者微量白蛋白尿患病率則為4.5%比32.6%。從該研究結(jié)果顯示，在同樣糖代謝狀態(tài)的患者中，伴非酒精性脂肪性肝病者的微量白蛋白尿患病率均高于同組不伴非酒精性脂肪肝病的患者。Kasapoglu 等[7]報(bào)道，非糖尿病、非肥胖的人群中，非酒精性脂肪性肝病患者相比于無非酒精性脂肪性肝病者有著更高的微量白蛋白尿患病率，根據(jù)超聲確定的非酒精性脂肪性肝病嚴(yán)重程度，輕度非酒精性脂肪性肝病患者的微量白蛋白尿患病率為4.0%，中度者為7.5%，重度者則為15.0%。該研究也在一定程度上反映隨著肝臟脂肪含量增加，微量白蛋白尿患病率逐漸增加。Kim 等[8]報(bào)道，在非糖尿病、非高血壓人群中，非酒精性脂肪性肝病患者相對于不伴非酒精性脂肪性肝病者有更高的微量白蛋白尿患病率（分別為6.3%和3.2%）。

研究顯示，非酒精性脂肪性肝病對患者的腎臟產(chǎn)生一定的病理影響。但關(guān)于微量白蛋白尿的發(fā)生機(jī)制目前尚不完全明確，目前有文獻(xiàn)認(rèn)為，微量白蛋白尿與白蛋白通過腎小球?yàn)V過屏障這一過程有關(guān)，血流動力學(xué)是影響白蛋白濾過的重要因素，高血壓使得腎小球血管的壓力升高，增加腎小球白蛋白的濾過率，可能引起微量白蛋白尿[9]。非酒精性脂肪肝引起微量白蛋白尿的病理機(jī)制目前尚未完全闡明。有文獻(xiàn)報(bào)道，非酒精性脂肪性肝病與胰島素抵抗緊密相關(guān)[10]，胰島素抵抗可能會導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，增高血管滲透性，持續(xù)腎小球高濾過[11]，從而可能會導(dǎo)致白蛋白尿[11-13]。

本研究仍有一些局限性。第一，本研究僅是橫斷面的數(shù)據(jù)分析，無法推斷非酒精性脂肪性肝病與微量白蛋白尿患病風(fēng)險(xiǎn)間的因果關(guān)聯(lián)。第二，非酒精性脂肪性肝病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是肝穿刺活檢，而FLI 僅是描述肝臟脂肪狀態(tài)的一個(gè)指標(biāo)，并不能真實(shí)反映受試者是否患有非酒精性脂肪性肝病。

總的來說，本研究發(fā)現(xiàn)，在上海淞南地區(qū)40 歲以上的常住人群中，校正了傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素之后，不同F(xiàn)LI 組人群的微量白蛋白尿患病率有著顯著差異。