王 飛 亢璽剛 張建偉 李 倩 張宏艷

（解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心腫瘤科，北京100700）

疼痛和呼吸困難是晚期惡性腫瘤最常見癥狀，發(fā)生率可達50%～80%[1]，嚴重影響病人生活質(zhì)量。在我國使用嗎啡治療晚期惡性腫瘤疼痛已被廣泛接受，但使用嗎啡治療呼吸困難仍有一些顧忌。國外多項隨機對照試驗和Meta 分析已經(jīng)證實，以嗎啡為首的阿片類藥物能夠明顯減輕病人呼吸困難，并且不影響病人的生存期[1]。本研究收集2017 年1 月至2019 年12 月于解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心腫瘤科死亡的終末期惡性腫瘤病人，臨終前使用嗎啡注射液治療疼痛和呼吸困難的病人44 例，分析療效和不良反應，現(xiàn)匯總報道如下。

方 法

1.一般資料

收集2017 年1 月至2019 年12 月于我院腫瘤科死亡的終末期惡性腫瘤病人，臨終前使用嗎啡注射液治療疼痛或呼吸困難的病人44 例，年齡32～83 歲（平均64 歲），其中男性24 例，女性20 例；疾病診斷肺癌18 例，結(jié)直腸癌6 例，乳腺癌、胰腺癌各4 例，前列腺癌、食管癌、胃癌各2 例，肝癌、腎癌、宮頸癌、鼻咽癌、口咽癌、胃梭形細胞肉瘤各1 例；同時合并肺部感染31 例，胸水27 例，間質(zhì)性肺炎7 例，上肢深靜脈血栓1 例。

納入標準：①具有病理學診斷依據(jù)的終末期惡性腫瘤病人； ②病歷記錄中有疼痛和/或呼吸困難的相關(guān)主訴（如胸悶、氣短、憋氣、氣喘等）；③病歷記錄使用鹽酸嗎啡注射液治療疼痛和/或呼吸困難，并對治療效果進行評價。

2.呼吸困難和呼吸抑制判定

呼吸困難（中國專家共識）定義： 呼吸困難指病人的某種不同強度、不同性質(zhì)的空氣不足、呼吸不暢、呼吸費力及窒息等呼吸不適感的主觀體驗，伴或不伴呼吸費力表現(xiàn)（如張口呼吸、鼻翼扇動、呼吸肌輔助參與呼吸運動等），也可伴有呼吸頻率、深度與節(jié)律的改變[2]。

呼吸抑制判定：意識不清、呼吸頻率減慢低于10 次/分，可見針尖樣瞳孔、口唇發(fā)紺，SPO2≤90%，潮氣量低于基礎(chǔ)值25%或潮氣量 ≤5 ml/kg，PET CO2≥6.7 kPa。

3.數(shù)據(jù)收集

數(shù)據(jù)收集通過查閱病歷和護理記錄單完成，疼痛評分采用數(shù)字評分法(numerical rating scales, NRS)評分，0～10 分為評價標準，嗎啡給藥途徑包括皮下注射、靜脈滴入或靜脈泵入。

4.統(tǒng)計學分析

應用SPSS 19.0 進行數(shù)據(jù)處理，數(shù)據(jù)均為計量資料，以均數(shù)±標準差(±SD)表示，數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布組間比較采用t檢驗，不服從正態(tài)分布，采用秩和檢驗，P< 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

44 例病人中僅主訴疼痛者18 人(40.91%)，僅主訴呼吸困難者8 人(18.18%)，主訴疼痛合并呼吸困難18 人(40.91%)。僅主訴呼吸困難的8 位病人中有4 人未使用過強阿片類藥物，其余40 人均有強阿片類藥物用藥史。使用強阿片類藥物種類為：鹽酸羥考酮緩釋片28 例(70%)，芬太尼透皮貼劑10 例(25%)，硫酸嗎啡緩釋片2 例(5%)。鹽酸嗎啡注射液給藥途徑：皮下注射38 例(86.36%)，靜滴/泵入+皮下注射6 例(13.64%)。嗎啡注射液使用情況見表1，單次用藥量為5～10 mg，單日用藥量5～270 mg，中位10 mg；第1 次用藥至死亡時間1～44 天，中位6 天；末次用藥至死亡時間0.5～138 h，中位17 h。

36例主訴疼痛病人疼痛部位分別為腹部11例，腰背部8 例，四肢、胸部各2 例，頸部、口腔、臀部各1 例，多部位疼痛10 例，疼痛NRS 評分7～9 分，平均8.3±1.5 分（見表2），使用嗎啡注射液30 分鐘后評分降至3.9±1.3 分，60 分鐘后降至1.9±0.8分，明顯低于嗎啡治療前(P< 0.05)。

26 例呼吸困難病人在使用嗎啡注射液前，已使用多種措施，包括吸氧、霧化、激素、抗生素、化痰、茶堿類藥物、減少呼吸道分泌藥物，開窗通風、心理撫慰和支持等。在以上措施均效果不佳時，使用嗎啡注射液5～10 mg 皮下注射，26 例病人均在15～30 min 后感覺呼吸困難癥狀有所緩解，煩躁情緒減輕。病人使用嗎啡注射液前后呼吸頻率和血氧飽和度變化情況見表3，治療前病人呼吸頻率在16～50 次/分之間，平均23.5±8.1，治療后呼吸頻率下降，但血氧飽和度與嗎啡治療前無明顯變化(P> 0.05)。

44 例使用嗎啡注射液病人主要不良反應為嗜睡，共有5 例，發(fā)生率11.36%，其他不良反應惡心嘔吐3 例(6.81%)，排尿困難2 例(4.54%)，頭暈2例(4.54%)，未出現(xiàn)呼吸抑制。

討 論

疼痛和呼吸困難是終末期惡性腫瘤病人臨終前6 周內(nèi)最常見的癥狀之一，這兩種癥狀均為病人的一種主觀感受，無法通過客觀指標進行精確定量，而更多的需要依靠主訴、臨床表現(xiàn)以及視覺模擬評分法(visual analogue scale, VAS)進行間接評價。腫瘤病人發(fā)生呼吸困難的常見原因主要有：①腫瘤侵犯肺、縱隔、胸膜等部位造成肺組織破壞、氣道阻塞、炎癥、積液等；②放療造成放射性肺損傷，化療或靶向治療藥物造成肺間質(zhì)纖維化；③腫瘤晚期惡液質(zhì)、貧血、感染、虛弱等；④慢性阻塞性肺炎、肺氣腫、哮喘、心功能不全等基礎(chǔ)疾病。對于晚期特別是終末期腫瘤病人，治療目的已經(jīng)由“治療腫瘤，延長生存期”轉(zhuǎn)換為“減輕痛苦，提高舒適感”。因此，對癥治療、減輕病人疼痛和呼吸困難的主觀感受，成為這一階段的治療重點。

嗎啡作為WHO 三階梯鎮(zhèn)痛藥物在治療中重度癌性疼痛方面發(fā)揮重要的作用[1]，大部分癌痛病人通過三階梯鎮(zhèn)痛治療后疼痛可以得到控制，然而一部分晚期癌癥病人可能因為各種原因發(fā)展為難治性癌痛[3]，此時改變用藥途徑、進行阿片類轉(zhuǎn)換可以實現(xiàn)更好的療效[2]。本研究中36 例疼痛病人既有阿片耐受病人又有阿片未耐受病人[4,5]，使用鹽酸嗎啡注射液后30 分鐘疼痛均明顯減輕。

表1 44 例終末期惡性腫瘤嗎啡注射液使用情況

表2 使用嗎啡注射液后NRS 評分

表3 使用嗎啡前后血氧飽和度和呼吸頻率的變化

早在20 世紀90 年代歐美就有使用嗎啡治療腫瘤造成呼吸困難的治療報導。Bruera 等[6]在1993 年報導一項隨機雙盲交叉對照臨床試驗，對比10 例肺惡性腫瘤呼吸困難病人注射嗎啡和安慰劑的療效，結(jié)果提示注射嗎啡后呼吸困難明顯改善(VAS 30±23vs.14±18)，安慰劑組則沒有變化(VAS 31±27vs.32±27)。Grimbert 等[7]則研究了嗎啡的不同給藥方式，發(fā)現(xiàn)霧化吸入嗎啡并不能有效緩解呼吸困難，提示嗎啡應該主要在全身和神經(jīng)系統(tǒng)起作用，而不像激素一樣作用于呼吸道。這與本研究中26 例呼吸困難病人注射嗎啡后呼吸困難癥狀減輕但血氧飽和度無明顯變化的結(jié)果相符。Tian等[8]對343 例晚期癌癥病人使用嗎啡、激素或氨茶堿治療呼吸困難的單中心回顧性研究報道，嗎啡、激素或氨茶堿治療后的VAS 評分為 (16.8±10.8)、(25.7±15.0)及(31.9±16.0)，而嗎啡組并未表現(xiàn)出嚴重不良反應。

嗎啡緩解呼吸困難的機制主要有[9,10]：①鎮(zhèn)靜作用，改善疼痛、焦慮狀態(tài)，減少機體耗氧量；②作用于右后腦回從而降低中樞系統(tǒng)對呼吸困難的感知，這一位置同樣負責感知急、慢性疼痛，這也解釋了為什么有時嗎啡并沒有明顯改善血氣指標，卻可以減輕呼吸困難癥狀；③調(diào)節(jié)呼吸狀態(tài)，使淺快呼吸頻率減慢，改善通氣，調(diào)節(jié)肺通氣血流比值，減少死腔樣通氣。對于呼吸困難的終末期腫瘤病人，低劑量、規(guī)律性的使用嗎啡并沒有帶來安全問題，嗎啡中毒很少發(fā)生，其造成的呼吸抑制、瞳孔縮小等癥狀易于觀察，且可以通過納洛酮迅速對抗[11]，本研究中44 例病人注射嗎啡未發(fā)現(xiàn)中毒癥狀。本研究屬于小樣本回顧性研究，且主要觀察指標NRS屬于主觀指標，只能從某個方面體現(xiàn)嗎啡在呼吸困難治療中的重要作用，還需要大樣本前瞻性臨床試驗進一步證明。

2019 年NCCN《姑息治療指南》[12]指出，對于呼吸困難的終末期腫瘤病人，重點是提高舒適感，使用阿片類藥物是緩解癥狀的重要措施，嗎啡是首選藥物。世界衛(wèi)生組織 (WHO) 與國際臨終關(guān)懷與姑息治療學會(IAHPC)的姑息治療藥物基本目錄中，把嗎啡列為治療疼痛和呼吸困難的基本藥物。我國衛(wèi)計委在2017-1-25 頒布的《安寧療護實踐指南（試行）》中明確提出“阿片類藥物是急性重度癌痛及需要長期治療的中、重度癌痛治療的首選藥物”，“阿片類藥物是使用最為廣泛的具有中樞活性的治療此類呼吸困難的藥物”，從而使我國醫(yī)師在治療晚期癌癥病人呼吸困難使用嗎啡時有所遵循。建議我國對鹽酸嗎啡注射液的說明書做相應修改，以及時反映臨床應用的最新成果，與國內(nèi)外嗎啡注射液的有關(guān)規(guī)定相適應。