黃建花 陳玉柱 佟 菲 李天驕 張興文 于生元

（1 中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科，北京100853；2 山東省樂陵市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，樂陵253600； 3 海南省三亞市中醫(yī)院內(nèi)六科，三亞572000；4 遼寧省朝陽市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，朝陽122000）

偏頭痛是致殘性的神經(jīng)血管性疾病，而偏頭痛持續(xù)狀態(tài) (status migrainosus, SM) 被定義為偏頭痛發(fā)作持續(xù)72 小時(shí)以上，持續(xù)發(fā)作可以導(dǎo)致嚴(yán)重失能[1]。這種嚴(yán)重的失能狀態(tài)包括不能上學(xué)、工作、參與社交和家庭活動(dòng)，甚至?xí)a(chǎn)生輕生念頭，尤其易發(fā)生在診斷SM 超過5 年的病人中[2]。SM 通常是藥物濫用頭痛或偏頭痛急性發(fā)作治療不當(dāng)?shù)慕Y(jié)果。需要對SM 病人進(jìn)行快速系統(tǒng)評估，采用鈍挫療法快速終止發(fā)作。近幾年對SM 的臨床研究，尤其是系統(tǒng)規(guī)范治療越來越受到重視，但目前國內(nèi)尚無SM 系統(tǒng)規(guī)范診療方案介紹的相關(guān)報(bào)道。本文旨在對SM 的流行病學(xué)、誘發(fā)因素、發(fā)病機(jī)制、鑒別診斷、規(guī)范化治療進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)闡述，為偏頭痛持續(xù)狀態(tài)的急診診療提供參考。

一、偏頭痛持續(xù)狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)、流行病學(xué)及誘發(fā)因素

在第3 版國際頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]中，SM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)被定義為：①符合無先兆偏頭痛和有先兆偏頭痛的診斷，除了持續(xù)時(shí)間和疼痛程度外，既往發(fā)作典型；②持續(xù)超過72 h，疼痛或者相關(guān)癥狀逐漸減輕。

全球范圍內(nèi)，偏頭痛被認(rèn)為是第二位的致殘性疾病，人群中的發(fā)病率約為12%～15%[3,4]。目前對SM 的流行病學(xué)數(shù)據(jù)缺乏，在因偏頭痛而住院的病人中，SM 發(fā)生率約占偏頭痛總病人的10%～15%[5,6]。

SM 發(fā)病的誘發(fā)因素包括精神壓力、抑郁情緒、藥物濫用和戒斷、飲食以及雌激素水平的變化[7]。月經(jīng)是SM 重要的誘發(fā)因素[4]。SM 更傾向于發(fā)生在女性、年長、伴先兆、頭痛發(fā)作頻率≥4 天/月、頭痛嚴(yán)重程度更高、伴發(fā)抑郁的偏頭痛病人中[5,8]。SM發(fā)病之前和之后的偏頭痛發(fā)作頻率無顯著差異，但有發(fā)展成慢性偏頭痛(83.3%)傾向[8,9]。

二、偏頭痛持續(xù)狀態(tài)的發(fā)病機(jī)制

目前沒有證據(jù)表明，SM 的病理生理過程與常規(guī)的偏頭痛病人有任何區(qū)別[10]，發(fā)病機(jī)制同樣包括血管學(xué)說、神經(jīng)學(xué)說、三叉血管學(xué)說等。根據(jù)偏頭痛的三叉血管學(xué)說[11]，SM 發(fā)作期間的皮層擴(kuò)布性抑制可以激活偏頭痛病人疼痛的最終通路（三叉血管系統(tǒng)），釋放出大量的P 物質(zhì)(SP)、血管活性腸肽(VIP)以及降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)等血管活性物質(zhì)，促使腦血管擴(kuò)張以及血管壁的通透性升高，導(dǎo)致大量血漿蛋白滲漏，引起無菌性炎癥，進(jìn)而誘發(fā)頭痛發(fā)作，并可誘發(fā)相關(guān)自主神經(jīng)癥狀以及因頭痛所致情感變化等。

三、偏頭痛持續(xù)狀態(tài)的鑒別診斷

Velickovic 等[6]的研究顯示，在1 2448 例偏頭痛病人中，SM 發(fā)生率14.4%。30 天內(nèi)因缺血性梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦出血再次住院病人比例為2.4%，且SM 與蛛網(wǎng)膜下腔出血顯著相關(guān)。由此可見，由于偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)的本質(zhì)是一個(gè)排除性診斷[1]，而對于SM 的診斷更需要對繼發(fā)性頭痛的病因進(jìn)行篩查。根據(jù)既往報(bào)道，這些繼發(fā)性疾病包括感染或炎癥（如膿腫、第四腦室囊蟲病、多發(fā)性硬化）、血管病（如椎動(dòng)脈夾層、CADASIL、Sturge-Weber 綜合征、垂體卒中）及其他疾?。ㄈ鏏die 氏綜合征、Parry-Romberg 綜合征、癲癇伴發(fā)頭痛）。

因此，需要針對這些鑒別診斷內(nèi)容對病人進(jìn)行快速系統(tǒng)評估，包括病人是否存在神經(jīng)系統(tǒng)受損的局灶體征，是否存在顱高壓表現(xiàn)和腦膜刺激征，是否存在感染的證據(jù)，影像學(xué)是否存在相關(guān)病變或異常等。

四、偏頭痛持續(xù)狀態(tài)的并發(fā)癥

SM 發(fā)作期頭部MRI 及PET 影像檢查可以發(fā)現(xiàn)可逆性血管源性水腫，提示存在血腦屏障通透性增加[12]，當(dāng)然水通道蛋白與偏頭痛發(fā)作之間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究證實(shí)。嚴(yán)重持續(xù)的頭痛發(fā)作會(huì)導(dǎo)致胼胝體壓部損害[13]、Takotsubo 心肌病[14]，甚至小腦梗死[15]。

五、偏頭痛持續(xù)狀態(tài)的治療策略

目前對于SM 的治療缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，只有一些專家的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)提供臨床參考[10,16,17]。下面將近幾年針對SM 的治療進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)闡述。

1.偏頭痛持續(xù)狀態(tài)的治療原則

治療原則包括：① 若無特殊禁忌證，充分補(bǔ)充病人丟失的液體；② 原則上采用頓挫療法（采用較大劑量的藥物，快速遏止偏頭痛癥狀的持續(xù)，臨床上采用多藥聯(lián)合方案）、非阿片類藥物、多藥聯(lián)合控制發(fā)作[18]； ③ 建立合理的急性期SM 治療預(yù)期。慢性頭痛病人的治療目標(biāo)為將頭痛緩解到SM 急性發(fā)作前狀態(tài)。

2.偏頭痛持續(xù)狀態(tài)治療的注意事項(xiàng)

注意事項(xiàng)包括：① SM 屬于急重癥，聲光刺激均不利于終止發(fā)作，應(yīng)該安排在相對安靜的急診搶救室或重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)行治療；② SM 通常伴有嚴(yán)重的惡心及嘔吐、食欲減退，用藥途徑以胃腸道外給藥、靜脈途徑用藥為主；③ 需要監(jiān)測神經(jīng)系統(tǒng)癥狀/體征變化，并對生命體征進(jìn)行持續(xù)性監(jiān)測，注意繼發(fā)性頭痛預(yù)警癥狀的甄別；④ 注意病人自傷、自殘事件防護(hù)。

3.控制偏頭痛持續(xù)狀態(tài)發(fā)作的藥物及物理治療種類

根據(jù)既往報(bào)道，目前可用于SM 治療的腸道外途徑藥物（用法用量、不良反應(yīng)見表1）包括：① 血清素作用劑：曲坦類藥物[19]，為5-羥色胺1B/1D受體激動(dòng)劑，是治療偏頭痛急性發(fā)作的 I A 類藥物，在SM 的治療中仍是治療的首選。國內(nèi)上市的有舒馬曲普坦、佐米曲普坦、利扎曲普坦，對于SM 病人，腸道外可采用皮下注射劑、鼻噴劑、肛門栓劑或皮膚貼劑等劑型。首次使用無效，可調(diào)整曲坦種類、劑型或劑量仍可能有效。麥角類藥物（二氫麥角胺或酒石酸麥角胺[20～22]），作用于5-羥色胺1B 受體，并可抑制降鈣素基因相關(guān)肽 (CGRP) 的釋放。優(yōu)點(diǎn)是作用持久、半衰期長，急性期應(yīng)用療效確切[21]。因其不良反應(yīng)如麥角中毒、心瓣膜或肺纖維化等，而限制了它的廣泛應(yīng)用；② 鎂劑如硫酸鎂[23]，作為一種N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受體拮抗劑，緩解偏頭痛的急性發(fā)作快速有效。因藥物的經(jīng)濟(jì)性和安全性好，對于中低強(qiáng)度頭痛的SM 病人是優(yōu)選方案[23]；③ 抗癲癇藥物：包括丙戊酸鈉、左乙拉西坦[24]，抗癲癇藥物無論是在偏頭痛的急性期治療還是預(yù)防方面均有肯定療效。開放標(biāo)簽臨床研究證實(shí)了丙戊酸鈉對于SM 的治療效果，尤其可以嘗試用于傳統(tǒng)治療方法（如非甾體抗炎藥物和多巴胺受體拮抗劑）失敗的病人[16]；④ 糖皮質(zhì)激素：包括地塞米松、甲強(qiáng)龍[25]，雖然糖皮質(zhì)激素治療急性偏頭痛的歷史很長，但臨床研究中仍存在較大爭議，療效評價(jià)無高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。因此對SM病人是否應(yīng)用激素治療，更多的要考慮激素相關(guān)的不良反應(yīng)問題，對于合并感染、糖尿病、結(jié)核病史病人不推薦優(yōu)先應(yīng)用激素治療；⑤ 非甾體抗炎藥物：在非甾體抗炎藥中，只有靜脈注射酮咯酸和對乙酰氨基酚被推薦為急性偏頭痛治療的一線藥物。偏頭痛病人應(yīng)用非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥作為環(huán)氧化酶抑制劑是基于其對三叉神經(jīng)-血管系統(tǒng)激活的影響；⑥ 多巴胺受體拮抗劑，如甲氧氯普胺（胃復(fù)安）、苯海拉明、氟哌利多、異丙嗪、氯丙嗪（或冬眠合劑）[26]等藥物均具有中樞性多巴胺能拮抗作用，對于偏頭痛急性發(fā)作或SM 所伴發(fā)的惡心、嘔吐具有較好的輔助治療作用，是SM 一線治療方案中的重要組成部分；⑦ 其他治療：包括蝶腭神經(jīng)節(jié)阻滯、枕神經(jīng)阻滯[27,28]、雌激素補(bǔ)充療法[29]、甘露醇脫水治療[30]，這些均可作為SM 的輔助治療方案。

4.藥物的合理選擇

仔細(xì)詢問頭痛治療史，尤其是對各種藥物的治療反應(yīng)，有助于指導(dǎo)下一步治療；認(rèn)真審核病人就診前已用藥物和當(dāng)前用藥列表，以免添加違禁藥物或創(chuàng)建潛在的危險(xiǎn)用藥組合（如苯二氮?類藥物+阿片類藥物，導(dǎo)致呼吸抑制；托吡酯 + 丙戊酸鈉，導(dǎo)致高氨血癥和腦??；雷公藤堿+二氫麥角胺，導(dǎo)致腦血管或冠狀血管痙攣）。確定病人是否存在阿片類藥物使用或?yàn)E用的歷史；存在未治療的高血壓或心血管、腦血管或外周血管疾病病史，應(yīng)避免使用血管收縮藥物（曲普坦、麥角類制劑）；曲普坦和麥角胺在24 h 內(nèi)不建議重疊使用；如果病人有上消化道潰瘍病史或近期胃腸道出血史，應(yīng)避免使用非甾體抗炎藥；如果出現(xiàn)低血壓，應(yīng)在服用多巴胺受體拮抗劑和硫酸鎂等藥物前后考慮靜脈補(bǔ)液，避免用藥后血壓急劇下降。

表1 偏頭痛持續(xù)狀態(tài)的治療藥物一覽表

六、結(jié)論

偏頭痛持續(xù)狀態(tài)是神經(jīng)科急重癥，需要對病人進(jìn)行快速系統(tǒng)評估，對繼發(fā)性頭痛的病因進(jìn)行快速篩查；全面掌握病人的頭痛治療史，審核病人就診前已用藥物和當(dāng)前用藥及療效；采用鈍挫療法、非阿片類藥物、多藥聯(lián)合治療，以胃腸道外給藥、靜脈途徑用藥為主，快速終止發(fā)作。尤其要全面了解病人的既往病史，注意藥物的并發(fā)癥及應(yīng)用禁忌。