楊凡春，程忠平，2

(1.同濟大學附屬第十人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200072； 2.同濟大學醫(yī)學院婦科微創(chuàng)醫(yī)學研究所，上海200072)

炎癥微環(huán)境參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程，炎癥因子、趨化因子可激活多種炎癥信號通路，促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[1-2]。白細胞介素(interleukin，IL)-8是介導炎癥的重要趨化因子，分子量為8 000～10 000，基因定位于4q13～4q21[3-4]。IL-8通過與其受體CXC趨化因子受體[chemokine (C-X-C motif) receptor，CXCR]1或CXCR2結(jié)合激活下游信號通路，進而促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[3,5]。G蛋白偶聯(lián)受體由一束七跨膜α-螺旋組成，可與IL-8、溶血磷脂酸以及CXC趨化因子配體[chemokine(C-X-C motif) ligand，CXCL]12等結(jié)合而發(fā)揮生物學功能，其中G蛋白偶聯(lián)受體與IL-8結(jié)合可促進腫瘤生長、增殖及血管生成[5]。卵巢癌是致死率最高的婦科惡性腫瘤，由于卵巢癌具有早期無癥狀、不易察覺、易轉(zhuǎn)移等特點，因此患者出現(xiàn)臨床癥狀時多已為晚期，因而失去了手術(shù)機會[6]。化療作為晚期、術(shù)后以及臨床無法手術(shù)卵巢癌患者的一種治療手段，一直備受關(guān)注。但是以順鉑、卡鉑為主的化療藥物在發(fā)揮作用的同時也引發(fā)了體內(nèi)細胞的免疫反應，并激活了IL-8/CXCR1/2信號通路，顯著減弱了化療藥物的抗癌效果[7-8]。IL-8/CXCR1/2信號通路參與卵巢癌發(fā)生、發(fā)展過程，并可拮抗卵巢癌的化療效果?，F(xiàn)就IL-8/CXCR1/2信號通路在卵巢癌發(fā)生、發(fā)展中的研究進展予以綜述。

1 IL-8/CXCR1/2信號通路

CXCR1/2主要在中性粒細胞表面表達，當機體受到外來病原體入侵發(fā)生炎癥反應時，IL-8表達量升高，且IL-8可與CXCR1/2結(jié)合誘導中性粒細胞遷移至炎癥部位，參與機體炎癥反應[9]。炎癥反應進一步擴大可誘導腫瘤的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，CXCR1、CXCR2可與IL-8特異性結(jié)合，參與機體炎癥反應并促進細胞增殖、轉(zhuǎn)移、血管生成等過程[10]。IL-8/CXCR1/2可激活并招募中性粒細胞、巨噬細胞、內(nèi)皮細胞以及骨髓來源的抑制細胞等，形成中性粒細胞胞外陷阱，促進血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等的表達，進而激活下游信號通路，促進腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移，并增強腫瘤細胞的免疫逃逸能力[11]。IL-8與CXCR1/2結(jié)合后，還可激活第一信使磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositiol 3-kinase，PI3K)或磷酸酶C(phospholipase C，PLC)以及第二信使蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)、蛋白激酶C等分子，進而激活下游信號通路，促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[5,12-14]。

IL-8/CXCR1/2信號通路廣泛參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程，對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，IL-8/CXCR1信號通路可激活下游信號，促進結(jié)腸癌細胞的生長和血管形成，并可調(diào)節(jié)細胞周期蛋白(Cyclin)B1、Cyclin D1的表達，促進癌細胞增殖[15]。Kemp等[16]針對黑色素瘤的研究發(fā)現(xiàn)，高表達的IL-8、CXCR1/2可促進黑色素瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移，而拮抗CXCR1/2后，下游信號Akt和核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)的磷酸化水平均降低，黑色素瘤細胞周期進展遲滯，細胞運動性和增殖能力均降低，且腫瘤細胞凋亡增加。此外，Sharma等[17]研究發(fā)現(xiàn)，IL-8/CXCR1/2信號通路可促進多形性膠質(zhì)母細胞瘤細胞的增殖，并可促進多形性膠質(zhì)母細胞瘤轉(zhuǎn)移及新生血管形成。Das等[18]研究發(fā)現(xiàn)，IL-8作用于CXCR1/2，可激活Wnt/β聯(lián)蛋白(β-catenin)信號通路，下調(diào)上皮鈣黏素(E-cadherin)的表達，上調(diào)鋅指轉(zhuǎn)錄因子 Snail家族成員Snail、基質(zhì)金屬蛋白酶等的表達，促進腫瘤細胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition，EMT)過程。而對卵巢癌的研究也發(fā)現(xiàn)，IL-8/CXCR2可活化轉(zhuǎn)化生長因子-β激活激酶1/NF-κB信號通路，促進卵巢癌細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲[19]。綜上可見，IL-8/CXCR1/2信號通路參與了多種腫瘤細胞的增殖、EMT、侵襲轉(zhuǎn)移和血管生成過程(圖1)[5-6，12-16，18-24]。

2 IL-8、CXCR1/2信號通路與卵巢癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系

IL-8、CXCR1/2在卵巢癌上皮細胞膜和胞質(zhì)中的表達量較高，且隨著卵巢癌分級的升高，IL-8、CXCR1/2表達水平也升高[6]。IL-8、CXCR1/2存在于卵巢良性、交界性、惡性腫瘤中，且IL-8、CXCR1/2在卵巢惡性腫瘤中的表達水平較在交界性、良性卵巢腫瘤中高[25]。而且，惡性程度越高、分化越差、國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期越高且有遠處轉(zhuǎn)移的卵巢癌患者的IL-8、CXCR1/2表達量越高[6,25-26]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，CXCR1是IL-8結(jié)合的主要受體，CXCR1與卵巢癌分期及組織類型密切相關(guān)，IL-8與CXCR1結(jié)合激活I(lǐng)L-8信號通路，促進卵巢癌生長、侵襲和血管形成[27]；而CXCR2與卵巢癌患者低生存率及預后較差密切相關(guān)[6]。另有研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者的網(wǎng)膜脂肪組織、腹腔轉(zhuǎn)移腹水以及卵巢癌組織中的IL-8、CXCR1/2表達均增加[19,25-26]。IL-8可與其受體CXCR1/2結(jié)合，激活PI3K/Akt、Wnt/β-catenin等信號通路，促進卵巢癌增殖、EMT、侵襲轉(zhuǎn)移和血管生成等過程[6,19-20]。綜上，IL-8、CXCR1/2在卵巢癌患者體內(nèi)高表達，并參與卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展過程。

2.1IL-8/CXCR1/2信號通路促進卵巢癌細胞增殖 卵巢癌細胞增殖是卵巢癌生長、轉(zhuǎn)移等過程的基礎(chǔ)，卵巢癌細胞增殖對卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，趨化因子、炎癥細胞及蛋白均參與了卵巢癌細胞的增殖、轉(zhuǎn)移等過程[6,28-29]。IL-8/CXCR1/2信號通路可通過激活炎癥趨化因子，建立利于卵巢癌細胞增殖、轉(zhuǎn)移的微環(huán)境，促進卵巢癌細胞增殖和轉(zhuǎn)移；IL-8/CXCR1/2信號通路可促進腫瘤壞死因子的合成和分泌，腫瘤壞死因子是卵巢癌中表達量豐富的促炎細胞因子，可通過激活NF-κB促進卵巢癌患者體內(nèi)產(chǎn)生大量的炎癥趨化因子，參與卵巢癌的發(fā)生[30-31]。腫瘤壞死因子還可促進S期、G2～M期卵巢癌細胞數(shù)量的增加，促進卵巢癌細胞增殖，這一過程涉及IL-8/CXCR2/NF-κB信號通路[30]。此外，在上皮性卵巢癌囊液的研究中發(fā)現(xiàn)，IL-8、單核細胞趨化蛋白-1、重組人生長調(diào)節(jié)致癌基因α高表達并參與了卵巢癌的發(fā)生[32]。

IL-8：白細胞介素-8；CXCR1/2：CXC趨化因子受體1/2；MAPK：促分裂原活化的蛋白激酶；Bcl-2：B細胞淋巴瘤/白血病-2；Bcl-XL：B細胞淋巴瘤/白血病-XL；c-Fos：一種基因片段；CyclinB1/D1：細胞周期蛋白B1/D1；PI3K：磷脂酰肌醇-3-激酶；Akt：蛋白激酶B：PLC：磷脂酶C；PKC：蛋白激酶C；MEK：促分裂原活化的蛋白激酶激酶；ERK1/2：胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2；mTOR：哺乳動物雷帕霉素靶蛋白；NF-κB：核因子κB；MMP：基質(zhì)金屬蛋白酶；VEGF：血管內(nèi)皮生長因子；β-catenin：β聯(lián)蛋白；E-cadherin：上皮鈣黏素；ZEB：E盒結(jié)合鋅指蛋白；proliferation：增殖；Apotosis：凋亡；invasive：侵襲；metastasis：轉(zhuǎn)移；Angiogenesis：血管形成；EMT：上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化

單核細胞趨化蛋白-1、生長調(diào)節(jié)致癌基因α是重要的促炎細胞因子，IL-8可誘導單核細胞趨化蛋白-1、生長調(diào)節(jié)致癌基因α的表達，激活腫瘤相關(guān)巨噬細胞并產(chǎn)生各種趨化因子，促進腫瘤的發(fā)生，進而影響腫瘤細胞增殖過程[32-34]?？梢?，炎癥微環(huán)境參與了卵巢癌的發(fā)生，IL-8/CXCR1/2信號通路作為卵巢癌發(fā)生、發(fā)展的重要炎癥信號通路，對卵巢癌的生長、增殖至關(guān)重要。Wang等[20]研究發(fā)現(xiàn)，IL-8/CXCR1/2信號通路可促進卵巢癌細胞分裂和細胞周期進展，并可部分活化PI3K/Akt和原癌基因Raf/促分裂原活化的蛋白激酶激酶/胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路，促進癌細胞增殖、細胞周期進展以及Cyclin D1、Cyclin B1的表達，用特異性抑制劑抑制該信號通路后，卵巢癌細胞的增殖和細胞周期進展均遲滯。Mao等[21]在實驗中發(fā)現(xiàn)，卵巢癌細胞中的IL-8、VEGF水平升高，IL-8可通過活化PI3K/Akt和促分裂原活化的蛋白激酶/胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路，延長卵巢癌細胞的存活時間，促進癌細胞的生長。此外，Ning等[35]發(fā)現(xiàn)，IL-8/CXCR1/2可激活下游信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transduction and activator of transcription，STAT)3信號，促進腫瘤細胞的生長和增殖；抑制IL-8和(或)STAT3則可顯著抑制腫瘤細胞的生長和增殖。綜上，IL-8/CXCR1/2信號通路可促進卵巢癌細胞的生長、增殖。

2.2IL-8/CXCR1/2信號通路促進卵巢癌EMT、侵襲和轉(zhuǎn)移 EMT是上皮細胞向間充質(zhì)表型轉(zhuǎn)化的一個過程，EMT的主要特征包括細胞黏附分子(如E-cadherin)的表達減少和以波形蛋白為主的細胞骨架的變化。研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤在侵襲和轉(zhuǎn)移前要經(jīng)歷EMT過程，EMT可促進腫瘤細胞的運動、侵襲和遠處轉(zhuǎn)移[22]。IL-8/CXCR1/2可下調(diào)E-cadherin的表達，上調(diào)波形蛋白、纖連蛋白的表達，促進腫瘤細胞的EMT過程，并可激活PI3K/Akt、NF-κB、Wnt/β-catenin等信號通路，促進腫瘤細胞的EMT、侵襲和轉(zhuǎn)移過程[6,22]。β-catenin是一種關(guān)鍵蛋白，可與E-cadherin結(jié)合參與細胞間黏附。IL-8可抑制E-cadherin/β-catenin復合物的形成，使β-catenin累積并參與IL-8/Wnt/β-catenin信號通路，促進卵巢癌的EMT、侵襲和轉(zhuǎn)移過程[36]。Sun等[23]也發(fā)現(xiàn)，激活Wnt/β-catenin信號可下調(diào)卵巢癌上皮細胞標志物E-cadherin的表達，上調(diào)間充質(zhì)細胞標志物波形蛋白和Snail以及多種增殖相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達，誘導卵巢癌細胞發(fā)生EMT。由此可見，研究卵巢癌EMT過程可進一步探究卵巢癌侵襲、轉(zhuǎn)移的機制。

Yung等[19]研究發(fā)現(xiàn)，與未處理組(未在卵巢癌網(wǎng)膜培養(yǎng)基中添加IL-8)相比，處理組(在卵巢癌網(wǎng)膜培養(yǎng)基中添加IL-8)卵巢癌細胞的侵襲能力顯著提高，而拮抗IL-8或CXCR2后，卵巢癌細胞遷移能力降低，IL-8可通過CXCR2激活轉(zhuǎn)化生長因子-β激活激酶1/NF-κB信號通路，促進卵巢癌細胞的轉(zhuǎn)移。Ning等[37]發(fā)現(xiàn)，與卵巢癌干細胞樣細胞共培養(yǎng)的巨噬細胞中，IL-8分泌增加，IL-8可能通過IL-8/STAT3信號通路激活基質(zhì)金屬蛋白酶9、CD163、CD44等相關(guān)分子的表達，促進巨噬細胞極化為M2型(促腫瘤型)，進而激活卵巢癌細胞的干細胞特性，促進卵巢癌的侵襲、轉(zhuǎn)移。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，IL-8/CXCR1/2可激活NF-κB信號通路，促進卵巢癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[38]。IL-8/CXCR1/2通路還可上調(diào)丙酮酸脫氫酶激酶1的表達，而丙酮酸脫氫酶激酶1是一種可促進卵巢癌增殖、EMT、侵襲轉(zhuǎn)移的同工酶，丙酮酸脫氫酶激酶1可通過c-Jun氨基端激酶/IL-8信號通路促進卵巢癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[39]。由此可見，IL-8/CXCR1/2可通過激活下游信號通路激活多種下游分子的表達，促進卵巢癌的EMT、侵襲和轉(zhuǎn)移過程。

2.3IL-8/CXCR1/2通路促進卵巢癌血管形成 研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤生長若超過1～2 mm，最好有血管生成，因血管生成可以提供腫瘤細胞生長需要的氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)等，并為腫瘤的遠處轉(zhuǎn)移提供基礎(chǔ)[24,40]。在這一過程中有許多促血管生成分子參與，其中VEGF家族是主要的促腫瘤血管生成分子，VEGF可激活PI3K/Akt、胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2、黏著斑激酶、P38/促分裂原活化的蛋白激酶等信號通路，并可上調(diào)抗凋亡蛋白B細胞淋巴瘤/白血病-2的表達以及調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶等的表達，促進腫瘤細胞生長、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移過程[24]。研究發(fā)現(xiàn)，血管生成可以促進卵巢癌細胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移，而VEGF可以促進卵巢癌的血管生成，這一過程涉及IL-8/CXCR2信號通路的參與[24,41]。IL-8/CXCR2可激活下游MAPK、STAT3信號通路，促進VEGF的表達，并可抑制抗血管生成因子——血小板反應蛋白-1的表達，促進卵巢癌血管生成[41]。Wang等[20]發(fā)現(xiàn)，IL-8/CXCR1/2可促進VEGF的表達，進而促進腫瘤的血管生成。另有研究發(fā)現(xiàn)，抑制心室Pleckstrin同源蛋白1的表達可降低VEGF-A和IL-8的表達，使卵巢癌細胞Akt的活化受到抑制，導致卵巢癌血管生成減少和發(fā)生、發(fā)展遲滯[42]。IL-8/CXCR1/2信號通路可激活VEGF的表達，促進卵巢癌內(nèi)皮細胞血管生成和細胞增殖，進而促進卵巢癌轉(zhuǎn)移、侵襲等過程，而抑制該信號通路可顯著抑制卵巢癌血管生成[43]。綜上可見，IL-8/CXCR1/2可通過作用于Akt信號、促進VEGF等表達來促進卵巢癌血管生成。卵巢癌的血管生成為卵巢癌細胞的增殖、生長和遠處轉(zhuǎn)移等生物學行為提供了基礎(chǔ)，對卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展至關(guān)重要。

3 IL-8/CXCR1/2信號通路與卵巢癌化療的關(guān)系

IL-8/CXCR1/2信號通路與卵巢癌化療敏感性相關(guān)，可減弱卵巢癌的化療效果，在卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展中起至關(guān)重要的作用。IL-8/CXCR1/2信號通路可促進抗凋亡蛋白B細胞淋巴瘤/白血病-2的表達，抑制促凋亡蛋白Bad的磷酸化水平，并可抑制鉑敏感性卵巢癌對鉑類化療藥物的敏感性[7]。IL-8/CXCR1/2信號通路還可增強卵巢癌對抗血管生成療法的抵抗力，并抑制抗VEGF的靶向治療[44]。目前，具有拮抗IL-8、CXCR1/2作用的物質(zhì)主要包括CXCR2拮抗劑(SB225002)、短發(fā)夾RNA、小檗堿、金雀異黃素以及貝伐單抗等。多項研究已將IL-8/CXCR1/2拮抗劑應用于卵巢癌、乳腺癌等腫瘤的研究中[6-7,35,45-47]。此外，IL-8/CXCR1/2信號通路拮抗劑也可與其他抗癌藥物聯(lián)合應用，增強治療效果[46]。例如，SB225002聯(lián)合VEGF抗體貝伐單抗可顯著增強卵巢癌的化療敏感性，提高化療效果[44]。而小檗堿可增強卵巢癌化療藥物對癌細胞的氧化殺傷能力，促進癌細胞的凋亡，抑制癌細胞的生長[47]，有可能成為臨床治療卵巢癌的新途徑。

4 小 結(jié)

腫瘤的發(fā)病機制十分復雜，炎癥微環(huán)境參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。IL-8/CXCR1/2信號通路作為重要的炎癥信號通路，在腫瘤微環(huán)境及腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有核心作用，可作為一種新的治療靶點。而針對IL-8/CXCR1/2信號通路的靶向治療可抑制卵巢癌細胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等過程，并增強卵巢癌的化療效果，提高患者的生存率，改善患者預后。針對IL-8/CXCR1/2信號通路的聯(lián)合治療一直是研究熱點。未來，進一步探究IL-8/CXCR1/2信號通路調(diào)控卵巢癌增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等機制以及針對該信號通路的聯(lián)合治療，可能揭示出卵巢癌鉑敏感和耐藥的機制，以逆轉(zhuǎn)卵巢癌耐藥，提高療效。