張曉強(qiáng) 余建平 盛吉芳

[摘要] 目的 探討富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）與阿德福韋酯（ADV）治療慢性乙型肝炎（CHB）患者的臨床效果。 方法 分層抽樣法選取杭州市余杭區(qū)第一人民醫(yī)院感染科2019年3—10月的CHB患者，總共128例。治療前，采用摸球法隨機(jī)分為兩組，每組各64例。研究組給予TAF治療（TAF組），對(duì)照組給予ADV治療（ADV組）。治療結(jié)束后，比較兩組HBV載量、Child-Pugh評(píng)分、肝功能指標(biāo)、肝纖維化、臨床療效指標(biāo)。 結(jié)果 治療后，TAF組HBV載量指標(biāo)為（1.48±0.49）copies/mL，明顯低于ADV組的（2.69±0.68）copies/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;TAF組Child-Pugh分級(jí)評(píng)分為（5.25±0.69）分，明顯低于ADV組的（6.31±1.25）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;TAF組的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBiL）、堿性磷酸酶（ALP）明顯低于ADV組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;在評(píng)價(jià)肝纖維化指標(biāo)中，TAF組層粘連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸酶（HA）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）較ADV組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;TAF組總有效率為95.31%，明顯高于ADV組的79.69%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 對(duì)于慢性乙型肝炎患者，TAF較ADV治療可明顯改善HBV載量、Child-Pugh評(píng)分、肝功能，減輕肝纖維化，增加療效。

[關(guān)鍵詞] 慢性乙型肝炎;富馬酸丙酚替諾福韋;阿德福韋酯;HBV載量;Child-Pugh評(píng)分;肝功能;肝纖維化

[中圖分類(lèi)號(hào)] R512.62? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）32-0030-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effects of tenofovir alafenamide fumarate （TAF） and adefovir dipivoxil （ADV） on patients with chronic hepatitis B （CHB）. Methods A total of 128 patients with CHB in the Department of Infectious Diseases of First People's Hospital of Yuhang District in Hangzhou from March to October 2019 were selected using a stratified sampling method. Before treatment， they were randomly divided into two groups， with 64 cases in each group. The study group was given TAF treatment （TAF group）， and the control group was given ADV treatment （ADV group）. After the treatment， the HBV load， Child-Pugh score， liver function indexes， liver fibrosis， and clinical efficacy indexes were compared between the two groups. Results After treatment， the HBV load index of the TAF group was（1.48±0.49） copies/mL，which was significantly lower than that of （2.69±0.68） copies/mL in the ADV group， and the difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. The Child-Pugh grading score of the TAF group was（5.25±0.69），which was significantly lower than that of （6.31±1.25） in the ADV group， and the difference between the two groups was statistically significant （P<0.05）. The serum alanine aminoeransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， total bilirrbin （TBIL）， and alkaline phosphatase（ALP） of the TAF group were significantly lower than those in the ADV group， and the difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. In the evaluation of liver fibrosis indicators， the laminin （LN）， hyaluronidase （HA）， Procollagen type Ⅲ （PCⅢ） and type Ⅳ collagen （Ⅳ-C） in the TAF group were significantly lower than those in the ADV group， and the differences between the two groups were statistically significant（P<0.05）. The total effective rate in the TAF group was 95.31%， which was higher than that of 79.69% in the ADV group. The difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. Conclusion For patients with chronic hepatitis B， TAF can significantly improve HBV load， Child-Pugh score， liver function， reduce liver fibrosis， and increase efficacy compared with ADV treatment.

[Key words] Chronic hepatitis B; Tenofovir alafenamide fumarate; Adefovir dipivoxil; HBV load; Child-Pugh score; Liver function; Liver fibrosis

慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）是一種常見(jiàn)慢性肝臟炎癥性疾病，主要由乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染所致[1-2]。慢性乙型肝炎若不及時(shí)干預(yù)易導(dǎo)致肝纖維化，引發(fā)肝硬化，甚至發(fā)展為肝細(xì)胞癌[3-4]。目前認(rèn)為，CHB發(fā)病主要原因?yàn)镠BV大量復(fù)制，治療上需根除病毒或長(zhǎng)期、穩(wěn)定地抑制病毒復(fù)制。既往臨床多采用干擾素[5]，近年來(lái)，常用阿德福韋酯（Defovir dipivoxil，ADV）、富馬酸丙酚替諾福韋（Tenofovir alafenamide Fumarate，TAF）等核苷酸類(lèi)似物。ADV長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用可出現(xiàn)腎損害，影響血磷、血鈣的代謝，易產(chǎn)生耐藥性，而TAF可長(zhǎng)期、穩(wěn)定抑制HBV復(fù)制，抗病毒活性更強(qiáng)，病毒耐藥率更低[6-7]。本研究選取184例CHB患者，分析比較TAF與ADV治療的差異，重點(diǎn)探討對(duì)HBV載量、Child-Pugh評(píng)分、肝功能及肝纖維化的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

分層抽樣法選取杭州市余杭區(qū)第一人民醫(yī)院感染科2019年3—10月的128例CHB患者。納入標(biāo)準(zhǔn)[8]：①符合《慢性乙型肝炎防治指南》中CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)[血清乙肝表面抗原（HBsAg）和（或）HBV-DNA陽(yáng)性];②意識(shí)清楚;③簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)[7]：①對(duì)所用藥物過(guò)敏者;②合并血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤者;③近1個(gè)月內(nèi)接受過(guò)其他抗病毒藥物治療者;④妊娠、哺乳期婦女。128例患者采用摸球法隨機(jī)分為兩組，每組各64例。本研究符合并通過(guò)杭州市余杭區(qū)第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組均給予常規(guī)處理，包括保肝治療、對(duì)癥支持、指導(dǎo)合理飲食等。TAF組給予富馬酸丙酚替諾福韋片（TAF）（生產(chǎn)廠家：Patheon Inc，規(guī)格：25 mg×30片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180060）口服，25 mg/次，1次/d，建議隨餐服用，持續(xù)治療48周;ADV組則給予阿德福韋酯（ADV）[生產(chǎn)廠家：葛蘭素史克（天津）有限公司，規(guī)格：10 mg×14粒，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050651]口服，10 mg/次，1次/d，持續(xù)治療48周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

本研究采集CHB患者HBV載量、Child-Pugh評(píng)分、肝功能、肝纖維化和臨床療效治療前后的指標(biāo)。①采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR方法檢測(cè)TAF組和ADV組的HBV載量;②采用Child-Pugh分級(jí)評(píng)分量表，評(píng)估CHB患者的肝性腦病、腹水、總膽紅素、血清白蛋白濃度、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，總共5項(xiàng)指標(biāo)的情況，各項(xiàng)采用1～3級(jí)評(píng)分，總分范圍5～15分，得分越高則肝臟儲(chǔ)備功能越差[9];③采用日本Hitach公司7600-020日立全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)兩組治療前后血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Alanine aminoeransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（Total bilirrbin，TBiL）、堿性磷酸酶（Alkaline phosphatase，ALP）的變化情況。在評(píng)價(jià)肝纖維化指標(biāo)方面，采用美國(guó)雅培Architect i2000SR型全自動(dòng)免疫分析儀檢測(cè)兩組層粘連蛋白（Laminin，LN）、透明質(zhì)酸酶（Hyalero-nidase，HA）、Ⅲ型前膠原（Procollagen type Ⅲ，PCⅢ）、Ⅳ型膠原（Type Ⅳ collagen，Ⅳ-C）。在臨床療效判定中，依據(jù)文獻(xiàn)[10]擬定療效標(biāo)準(zhǔn)：顯著改善：治療后HBV-DNA、HBsAg轉(zhuǎn)陰，ALP≤40 IU/L;好轉(zhuǎn)：治療后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，HBsAg陽(yáng)性，ALP≤40 IU/L;無(wú)效：治療后HBV-DNA、HBsAg均為陽(yáng)性?？傆行?（顯著改善+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TAF組與ADV組基線(xiàn)資料比較

治療前，TAF組與ADV組在性別、年齡、HBV載量、Child-Pugh評(píng)分、肝功能以及肝纖維化指標(biāo)方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

2.2 TAF組與ADV組治療后HBV載量、Child-Pugh評(píng)分、肝功能比較

治療后，TAF組HBV載量指標(biāo)為（1.48±0.49）copies/mL，明顯低于ADV組的（2.69±0.68）copies/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;TAF組Child-Pugh分級(jí)評(píng)分為（5.25±0.69）分，明顯低于（6.31±1.25）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;在評(píng)價(jià)肝功能指標(biāo)中，TAF組的ALT、AST、TBiL、ALP較ADV組均明顯降低（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 TAF組與ADV組治療后肝纖維化指標(biāo)的比較

治療后，在肝纖維化指標(biāo)中，TAF組的LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C明顯低于ADV組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 TAF組與ADV組治療后臨床療效的比較

TAF組總有效率為95.31%，明顯高于 ADV組的79.69%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

目前，CHB為嚴(yán)重威脅人們生命健康的重要病因之一，我國(guó)具有較高患病率[11-12]。肝纖維化是CHB向肝硬化進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，CHB患者肝功能受損，肝臟分泌大量細(xì)胞因子，且HBV感染引起肝臟持續(xù)炎癥浸潤(rùn)，從而導(dǎo)致肝星狀細(xì)胞纖維化[13-14];研究發(fā)現(xiàn)，肝纖維化也具有一定可逆性，核苷酸類(lèi)似物能對(duì)HBV復(fù)制進(jìn)行根除或長(zhǎng)期抑制，逆轉(zhuǎn)或延緩CHB患者肝纖維化進(jìn)程，從而降低肝硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。目前，在臨床中CHB抗病毒治療藥物的選擇仍存在爭(zhēng)議，既往臨床上多采用ADV治療，雖具有一定抗病毒作用，但屬于低耐藥屏障藥物，長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致耐藥風(fēng)險(xiǎn)提升[16]。

TAF是一種新型核苷酸類(lèi)似物，可明顯改善肝臟組織學(xué)，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，對(duì)腎、骨骼幾乎沒(méi)有損傷，安全可靠。除此之外，TAF具有水溶性特點(diǎn)，經(jīng)口服給藥后可快速吸收，降解為活性物質(zhì)替諾福韋，并進(jìn)一步被細(xì)胞激酶磷酸化，生成二磷酸替諾福韋，阻斷病毒DNA延長(zhǎng)，從而長(zhǎng)期、穩(wěn)定地抑制病毒復(fù)制[17]。相較于其他藥物，TAF具有較高的抗病毒活性，適應(yīng)范圍廣，且可用于妊娠期，因此逐漸為學(xué)術(shù)界廣泛認(rèn)可[18]。本研究結(jié)果顯示，TAF組較ADV組治療后的HBV載量明顯較低，提示在治療中應(yīng)用TAF可顯著降低乙肝病毒載量。其可能的原因在于：與ADV相比，TAF為替諾福韋的亞磷酰胺藥物前體（2'-脫氧腺苷-磷酸類(lèi)似物），屬于核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，通過(guò)干擾乙肝病毒DNA聚合酶的功能，抑制乙肝病毒復(fù)制，使血清及肝組織內(nèi)的病毒載量降低，在體內(nèi)可表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗HBV活性。另外，TAF組治療后肝功能指標(biāo)（ALT、AST、TBiL及ALP）及Child-Pugh評(píng)分分級(jí)改善效果較ADV組更為理想，與潘家超等[19]結(jié)果相符，說(shuō)明CHB治療中采用TAF較ADV治療更利于改善肝功能。這可能與兩種藥物的耐藥機(jī)制有關(guān)：ADV為低耐藥屏障藥物，長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用可能引發(fā)耐藥性，且起效慢，影響肝功能恢復(fù)，而TAF具有較強(qiáng)抗病毒活性及耐藥屏障，且可穩(wěn)定細(xì)胞膜和保護(hù)肝臟細(xì)胞，促進(jìn)肝功能恢復(fù)。本研究還發(fā)現(xiàn)，TAF組治療后肝纖維化指標(biāo)（LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C）均明顯低于ADV組，提示CHB患者治療中應(yīng)用TAF還可減輕肝纖維化，考慮可能與TAF可更好抑制病毒復(fù)制有關(guān)，利于減輕肝組織炎癥及肝纖維化。在臨床療效評(píng)價(jià)中，TAF組總有效率明顯高于ADV組，說(shuō)明CHB患者治療中應(yīng)用TAF效果確切，臨床價(jià)值較高。此外，一項(xiàng)為期5年的隨訪(fǎng)研究發(fā)現(xiàn)[20]，對(duì)于慢性乙肝病毒感染患者，長(zhǎng)期（至少5年）應(yīng)用富馬酸丙酚替諾福韋治療安全有效，其長(zhǎng)期、穩(wěn)定病毒抑制可以逆轉(zhuǎn)肝纖維化和肝硬化。朱浩翔等[21]的研究認(rèn)為，替諾福韋為其前體藥物TAF（9-[（R）-2-（磷酸甲氧基）-丙基]腺嘌呤，PMPA）的形式給藥，是可磷酸化為PMPApp的核苷酸。PMPApp若整合入DNA鏈后可終止DNA鏈，是天然脫氧腺苷5'-三磷酸鹽的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，經(jīng)口服給藥后，TAF通過(guò)血漿酯酶轉(zhuǎn)換為替諾福韋，通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管主動(dòng)分泌的形式清除;療效研究顯示，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBsAg轉(zhuǎn)陰率均高于阿德福韋（ADV）;在耐藥性的研究中發(fā)現(xiàn)，Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，TAF治療5年后并未出現(xiàn)明確的TAF耐藥。ADV治療期間病毒抑制不理想且無(wú)明確耐藥者亦可換用TAF，但若肯定存在ADV耐藥，TAF并不是最佳的挽救療法。在安全性的研究中，TAF是妊娠B級(jí)藥物，HIV和HBV合并感染的孕婦予TAF治療后，嬰兒并未出現(xiàn)出生缺陷;TAF對(duì)肝臟具有更高的靶向性，推薦用量為25 mg/d，劑量更小，改善了長(zhǎng)期用藥對(duì)腎損傷和骨密度的影響，定期監(jiān)測(cè)血清肌酐和血電解質(zhì)，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整藥物劑量及補(bǔ)充電解質(zhì)。

綜上所述，在慢性乙型肝炎（CHB）患者治療中，應(yīng)用富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）可獲得較為理想效果，且能改善肝功能，降低HBV載量，減輕肝纖維化，值得臨床進(jìn)行深入研究。

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（收稿日期：2020-12-16）