魏永越，魏良敏，姜 玥，沈思鵬，趙 楊，郝元濤，杜志成，唐金陵，張志杰，姜慶五，李立明，陳 峰,*，沈洪兵,*

a Department of Epidemiology and Biostatistics, Center for Global Health, School of Public Health, Nanjing Medical University, Nanjing 211166, China

b Department of Medical Statistics, School of Public Health, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, China

c Guangzhou Women and Children’s Medical Center, Guangzhou 510623, China

d Department of Epidemiology and Biostatistics, School of Public Health, Fudan University, Shanghai 200032, China

e Department of Epidemiology and Biostatistics, School of Public Health, Peking University, Beijing 100191, China

1. 引言

2019年12月，中國湖北省武漢市報(bào)道了幾例不明原因肺炎病例。2020年1月9日，這些病例被鑒定為一種新型冠狀病毒（novel coronavirus）感染所致[1]，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）將該病毒命名為SARS-CoV-2，由該病毒導(dǎo)致的疾病命名為新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019, COVID-19）[2]。1月份，疫情在中國各地迅速蔓延。根據(jù)《中華人民共和國傳染病防治法》，新型冠狀病毒肺炎被緊急列為乙類傳染病，按照甲類傳染病管理[2]。自疫情發(fā)生以來，全國各地戮力齊心，我國境內(nèi)的疫情從1月中下旬的快速上升，到2月上旬的有效遏制，再到2月下旬的迅速下降，至3月中旬全國各地已經(jīng)趨于完全控制。

反觀全球形勢，COVID-19疫情已呈全球快速蔓延之勢[3]。WHO于2020年3月11日正式宣布本次新型冠狀病毒肺炎疫情構(gòu)成全球大流行。截至3月18日，國外累計(jì)確診病例數(shù)首次超過國內(nèi)。截至3月31日，疫情蔓延至全世界六大洲的178個(gè)國家，已累計(jì)確診788 522例，其中國外已累計(jì)確診706 282例[4]。截至本文刊發(fā)日（5月2日），全球累計(jì)確診病例數(shù)已飛速增長至330萬例。

武漢市作為我國疫情防控工作的重中之重，自1月下旬以來，采取了一系列積極的防控措施。①1月23日10時(shí)起，武漢采取了嚴(yán)格的交通管制，并啟動(dòng)了我國針對突發(fā)公共衛(wèi)生事件的最高級(jí)別的一級(jí)響應(yīng)。武漢市區(qū)的公交、地鐵、輪渡、長途客運(yùn)全部停運(yùn)，機(jī)場、火車站的出發(fā)通道也暫時(shí)關(guān)閉。因此，1月23日至1月31日期間，武漢市流出人口數(shù)量下降至2019年同期的6%，城市內(nèi)出行強(qiáng)度降至2019年同期的23%1http://qianxi.baidu.com/。武漢市疫情得到有效控制。②2月6?10日，武漢開展第一次全城癥狀排查，2月17?19日開展第二次全城癥狀排查，進(jìn)一步控制了傳染源，切斷了傳播途徑。③根據(jù)中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)2月5日發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》，具有典型冠狀病毒臨床特征和影像特征的患者，即使無核酸檢測陽性，也可被診斷為新型冠狀病毒肺炎[5]。即基于臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，在缺乏核酸檢測陽性結(jié)果的情況下，進(jìn)行診斷收治并隔離，以防止進(jìn)一步傳播。這一標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施導(dǎo)致2月12?14日的病例數(shù)急劇增加。

以上措施使得武漢市的疫情增速大大放緩。有研究闡述了離漢交通管制（簡稱“封城”）對新型冠狀病毒傳播的影響[6,7]。然而，武漢市臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施和全城癥狀排查對疫情防控的貢獻(xiàn)尚未明確。本研究根據(jù)武漢市COVID-19疫情數(shù)據(jù)，利用傳染病動(dòng)力學(xué)模型，科學(xué)地、定量地評價(jià)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施、全城癥狀排查等防控措施對武漢市疫情防控的效果，進(jìn)一步完善對疫情發(fā)展規(guī)律的認(rèn)知，并為全球COVID-19疫情防控提供決策依據(jù)。

2. 材料與方法

2.1. 數(shù)據(jù)來源

數(shù)據(jù)來自武漢市衛(wèi)生健康委員會(huì)官方網(wǎng)站和中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)官方網(wǎng)站。

收集2020年1月15日至2020年3月30日每日新增病例數(shù)、逐日累計(jì)病例數(shù)。數(shù)據(jù)獲取時(shí)間：2020年3月31日18時(shí)。所有的確診病例均采用實(shí)驗(yàn)室核酸檢測結(jié)果陽性作為確診依據(jù)。此外，根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會(huì)2020年2月5日發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》[5]，在無核酸檢測陽性的情況下，采用臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)作為診斷依據(jù)。2月12?14日官方報(bào)道了臨床診斷病例數(shù)。數(shù)據(jù)見表1。

2.2. 動(dòng)力學(xué)模型的定義和擬合

本研究基于易感-暴露-感染-移除（susceptible-exposed-infectious-removed, SEIR）動(dòng)力學(xué)模型進(jìn)行擴(kuò)展（簡稱SEIR+Q模型）?？紤]隔離艙室（quarantine compartment），將人群分為7類：易感人群（susceptible,S）、潛伏期人群（exposed,E）、未確診（未隔離）的感染人群（infectious,I）、隔離的易感人群（Sq）、隔離的潛伏期人群（Eq）、確診（隔離）感染人群（Iq）以及移出人群（recovered,R）（圖1）。微分方程組見公式（1），模型參數(shù)見表2 [5,8]。

因2月12?14日連續(xù)3日激增了14 953例臨床診斷病例，這使得大多數(shù)動(dòng)力學(xué)模型無法擬合。本研究將2月12?14日激增的臨床診斷病例視為之前累計(jì)未確診的患者，即模型中累計(jì)的I。

基于截至2月14日的官方公布數(shù)據(jù)，對逐日累計(jì)核酸確診病例數(shù)（31 d）和逐日累計(jì)臨床診斷病例數(shù)（3 d）進(jìn)行擬合（模型I），采用四階Runge-Kutta法（fourth-order Runge-Kutta method, RK4）求解參數(shù)，并作為Markov chain Monte Carlo法（MCMC）的初始值。兩次全城癥狀排查（2月6?10日、2月17?19日）和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施（2月5日頒布了標(biāo)準(zhǔn)，2月12?14日報(bào)告了臨床診斷病例數(shù)）短時(shí)間內(nèi)控制了大量的傳染源，切斷了傳播途徑，疫情的流行規(guī)律發(fā)生了明顯的變化。因此，以模型I的2月14日擬合結(jié)果為基礎(chǔ)，對2月14日以后的疫情趨勢進(jìn)行重新擬合（模型II）。另外，基于實(shí)際疫情數(shù)據(jù)和動(dòng)力學(xué)模型擬合結(jié)果，估計(jì)有效再生數(shù)[effective reproductive number,R(t)] [9]以評價(jià)疫情走勢。

表1 武漢市新型冠狀病毒肺炎疫情官方報(bào)道病例數(shù)

圖1. 考慮隔離措施的SEIR+Q動(dòng)力學(xué)模型。將總?cè)巳悍譃?類人群：易感人群（susceptible, S）、潛伏期人群（exposed, E）、未確診（未隔離）的感染人群（infectious, I）、移出人群（recovered, R），以及另外3類隔離人群：隔離的易感人群（Sq）、隔離的潛伏期人群（Eq）、確診（隔離）感染人群（Iq）。

表2 武漢市SEIR+Q動(dòng)力學(xué)模型及參數(shù)設(shè)置

2.3. 干預(yù)效果評價(jià)

2.3.1. 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》建議臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)只在湖北省實(shí)施[5]。如果個(gè)體有“發(fā)燒和（或）呼吸道癥狀”和“疾病早期白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常或減少，或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少”的臨床表現(xiàn)，則可被歸類為疑似感染。如果通過肺部的計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）成像等影像學(xué)檢查顯示典型的病毒性肺炎特征，在缺乏核酸檢測陽性結(jié)果的情況下，疑似感染可以被診斷為新型冠狀病毒肺炎。

2.3.2. 全城癥狀排查

在2月6?10日（第一次）和2月17?19日（第二次）的全城癥狀排查期間，所有社區(qū)關(guān)閉，所有居民留在家中。數(shù)以千計(jì)的社區(qū)工作人員和志愿者使用所有社區(qū)的網(wǎng)格搜索對所有居民進(jìn)行篩查，以追蹤4類人口：感染患者、疑似患者、體溫≥37.3 oC的發(fā)燒患者（不能排除可能的感染）以及與確診病例有密切接觸的人。居民的體溫是通過推薦的手機(jī)應(yīng)用程序或電話自發(fā)上報(bào)，或通過社區(qū)工作人員和志愿者的上門和個(gè)人走訪收集的。這4類人口被集中隔離，并在必要情況下給予適當(dāng)治療。

2.3.3. 防控效果量化

通過比較武漢市實(shí)際疫情數(shù)據(jù)與2月14日前數(shù)據(jù)擬合的動(dòng)力學(xué)模型（模型I）預(yù)測的趨勢，對全城癥狀排查和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施的效果進(jìn)行評價(jià)。干預(yù)措施的效果被量化為實(shí)現(xiàn)每日新增病例數(shù)<100例、<10例和首次零增長所提前的天數(shù)，以及截至3月30日累計(jì)確診病例數(shù)降幅。此外，較之模型I擬合結(jié)果所得的R(t)曲線，實(shí)際疫情數(shù)據(jù)和模型II的R(t)曲線可直觀展示全城癥狀排查和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施對新型冠狀病毒肺炎流行趨勢的影響。

2.4. 統(tǒng)計(jì)分析軟件

根據(jù)COVID-19的流行規(guī)律，確定參數(shù)的合理范圍；采用Berkeley Madonna Version 9.1.19（Berkeley Madonna Inc., USA）軟件進(jìn)行擬合，探索合適的參數(shù)區(qū)間；并據(jù)此為初值，采用R version 3.6.3（R Foundation for Statistical Computing, Austria）統(tǒng)計(jì)軟件中的deBInfer包（version 0.4.2; https://github.com/pboesu/debinfer）進(jìn)行建模分析，進(jìn)行100 000次退火和200 000次MCMC模擬1https://github.com/pboesu/debinfer，并估計(jì)參數(shù)的95%可信區(qū)間。

3. 結(jié)果

將2月12?14日激增的臨床診斷病例考慮為前期未確診的感染者，利用Berkeley Madonna軟件對逐日累計(jì)確診病例數(shù)和逐日累計(jì)臨床診斷病例數(shù)進(jìn)行同時(shí)擬合（模型I）。模型擬合獲得累計(jì)確診病例數(shù)和累計(jì)臨床診斷病例數(shù)[圖2（a）]。據(jù)此推算，未確診病例數(shù)平均占比為40%，受限于疫情早期的核酸檢測能力，1月份的未確診病例占比更高（中位數(shù)：55%；范圍：42%～71%）[圖2（a）]。假設(shè)保持2月14日之前的防控措施不變，通過模型預(yù)測武漢市未來的疫情走勢；模型預(yù)測結(jié)果和實(shí)際疫情情況進(jìn)行比較，以評估全城癥狀排查和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施的防控效果。在維持防控措施不變的情況下，預(yù)測將于3月25日和4月29日起，每日新增病例數(shù)降至100例和10例以下，并將于5月31日首次零增長，最終將累計(jì)達(dá)69 957例病例[圖2（b）]。

事實(shí)上，2月14日以后每日新增病例數(shù)逐漸減少，2月19日以后每日新增病例數(shù)大幅度減少，這與臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施后經(jīng)過了5 ～7 d的期望平均潛伏期一致。每日新增病例數(shù)<100例、<10例和首次為零的時(shí)間點(diǎn)比模型I所預(yù)測的時(shí)間點(diǎn)分別提前了19 d、49 d和74 d [圖2（b）]。截至3月30日，實(shí)際累計(jì)確診病例數(shù)為50 006，比模型I預(yù)測值減少了19 951例[圖2（b）]。值得注意的是，2月19日發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》[10]不再支持冠狀病毒的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。在敏感性分析中，2月19日之后從預(yù)測結(jié)果中扣除臨床診斷病例，武漢的實(shí)際情況較之仍然具有明顯的樂觀態(tài)勢[圖2（c）]。

可見臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施和全城癥狀排查等舉措控制了絕大多數(shù)傳染源，切斷了潛在傳播途徑。為了驗(yàn)證該推論，本研究以模型I的2月14日擬合結(jié)果為起點(diǎn)，對2月14日以后的傳播系數(shù)β進(jìn)行重新估計(jì)（模型II）。并基于模型I和模型II的輸出以及2月12日之前的實(shí)際頻率估計(jì)，估算有效再生數(shù)R(t)（圖3）。結(jié)果顯示，2月6?10日的第一次全城癥狀排查開始，R(t)顯現(xiàn)出下降趨勢，自2月12?14日的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施后，R(t)顯現(xiàn)出較大的降幅。3月5日以后，R(t)近乎為0（<0.1），疫情接近尾聲，與實(shí)際情況較為一致。

4. 討論

自疫情暴發(fā)以來，人們對COVID-19的認(rèn)識(shí)逐漸深入，診療方案也逐步完善，至今已聯(lián)合發(fā)布了7個(gè)版本的“新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案”。1月下旬至2月上旬，湖北省尤其是武漢市疑似病例大量涌現(xiàn)，無法及時(shí)進(jìn)行核酸檢測；一些臨床癥狀符合，但核酸檢測為假陰性者，也未能及時(shí)收治，大量病例積壓。這些病例大多具有傳染性，導(dǎo)致防控壓力日益增長。

表面上看，臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施導(dǎo)致2月12?14日的病例數(shù)激增，進(jìn)而使得模型失效，預(yù)測結(jié)果嚴(yán)重偏離，疫情走勢誤判而撲朔迷離。事實(shí)上，短時(shí)間內(nèi)收治這些積壓的符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例，實(shí)則控制了大量的傳染源，通過隔離措施切斷其傳播途徑，顯著遏制了未來疫情發(fā)展態(tài)勢。本研究結(jié)果顯示，2月12?14日累計(jì)報(bào)告臨床診斷病例達(dá)14 953例，嗣后，在1個(gè)潛伏期（5～7 d）后（即2月19日起），每日新增病例數(shù)和有效再生數(shù)出現(xiàn)大幅下降。2月17?19日的第二次全城癥狀排查和2月下旬對醫(yī)學(xué)觀察人員的集中檢測，進(jìn)一步鞏固了疫情防控效果，疫情于3月1日起再次下降，有效再生數(shù)R(t)基本接近于零，疫情趨于尾聲。綜合來看，2月上旬至中旬武漢的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施和全城癥狀排查，使武漢市病例數(shù)減少近兩萬例，關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)大大提前，綜合防控措施成效卓著。2月19日后的實(shí)際疫情數(shù)據(jù)與傳染病流行規(guī)律有所偏離，提示可能仍然存在一定比例的未確診病例。

疫情發(fā)生后，國內(nèi)外學(xué)者根據(jù)公開的疫情數(shù)據(jù)，采用多種方法進(jìn)行建模，試圖預(yù)測疫情趨勢[8,11?14]。傳染病動(dòng)力學(xué)模型是基于理論假設(shè)和現(xiàn)有數(shù)據(jù)，擬合過去的疫情趨勢，并在假設(shè)防控措施和疾病流行特征維持不變的前提下，預(yù)測未來的疫情走勢。而動(dòng)力學(xué)模型的理論假設(shè)只有與實(shí)際情況相符合時(shí)才能很好地?cái)M合疫情數(shù)據(jù)，并準(zhǔn)確預(yù)測未來走勢。然而，實(shí)際工作中防控措施和落實(shí)情況不斷變化，現(xiàn)場情況復(fù)雜，對疾病的認(rèn)識(shí)逐漸深入，相應(yīng)的診療方案迅速變更，因而，早先的動(dòng)力學(xué)模型假設(shè)與實(shí)際情況存在明顯偏差，降低了模型擬合的準(zhǔn)確性，給模型的應(yīng)用和評價(jià)帶來了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

圖2. 武漢市疫情SEIR+Q動(dòng)力學(xué)模型擬合結(jié)果。（a）使用2020年2月14日之前的臨床診斷病例數(shù)（紅點(diǎn)）和實(shí)驗(yàn)室確診病例數(shù)（灰色階梯）擬合動(dòng)力學(xué)模型；橙色階梯代表2020年2月12日之后的實(shí)際累計(jì)病例數(shù)（包括核酸確診病例和臨床診斷病例）；用SEIR+Q動(dòng)態(tài)模型擬合并預(yù)測累計(jì)未確診病例數(shù)（紅色曲線）、累計(jì)確診病例數(shù)（藍(lán)色曲線）、累計(jì)總病例數(shù)（包括確診病例數(shù)和未確診病例數(shù)）；黑色箭頭：2月12日起報(bào)道臨床診斷病例數(shù)（連續(xù)3 d），2月17日起第二次全城癥狀排查（連續(xù)3 d）；2月12日之前的灰色陰影表示未報(bào)道的未確診病例數(shù)；2月14日之后的灰色陰影表示干預(yù)的效果。（b）武漢市防控效果。（c）鑒于2月19日發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》[10]不再支持新型冠狀病毒的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，2月19日之后從預(yù)測結(jié)果中扣除臨床診斷病例數(shù)作為敏感性分析。

如何處理2月12—14日累計(jì)病例數(shù)出現(xiàn)的大幅跳躍，也成為疫情數(shù)據(jù)分析和趨勢評估的關(guān)鍵。筆者前期研究僅基于2月12日之前不包含臨床診斷病例的數(shù)據(jù)進(jìn)行建模[14]。亦有學(xué)者將臨床診斷病例數(shù)扣除掉后再行擬合[7]。Song等[15]假設(shè)2月12日涌現(xiàn)的臨床診斷病例數(shù)服從指數(shù)分布，并對歷史累計(jì)病例數(shù)進(jìn)行校正后，采用擴(kuò)展的SIR模型進(jìn)行擬合。本研究對臨床診斷病例進(jìn)行溯源分析，將其定性為前期未報(bào)告或未診斷的病例，具有一定的合理性。基于此，對2月14日后的疫情進(jìn)行預(yù)測和分段重新擬合，為干預(yù)效果的評估提供參照。亦可評估2月12日以前的未診斷情況，提示疫情早期病例未診斷率約40%，但模型中未考慮無癥狀感染者和輕型感染者等的情況，因此該比例低于王超龍等學(xué)者基于武漢市個(gè)體化發(fā)病數(shù)據(jù)所估計(jì)的59% [7]。

本研究存在一些局限性。第一，在SEIR+Q模型中，未確診的臨床診斷病例被認(rèn)為是具有傳染性的。但部分病例由于具有臨床癥狀，可能在確診前已經(jīng)住院隔離，從而感染能力有限。第二，本研究沒有考慮無癥狀感染和感染的臨床分類。第三，對新型冠狀病毒流行趨勢的可靠估計(jì)應(yīng)基于患者發(fā)病信息的數(shù)據(jù)，而目前這些數(shù)據(jù)暫不可用。第四，在基于實(shí)際數(shù)據(jù)的因果推斷過程中，潛在的混雜因素是不容忽視的。此外，武漢市疫情防控效果是多種防控措施的綜合效果，難以精確地分解和歸因。

圖3. 基于模型I和模型II擬合結(jié)果的武漢市動(dòng)態(tài)有效再生數(shù)。R(t)曲線分別基于3類數(shù)據(jù)進(jìn)行估計(jì)：基于2月14日之前的實(shí)際病例數(shù)擬合的模型I（紅色曲線），對2月14日之后進(jìn)行重新擬合的模型II（藍(lán)色曲線），實(shí)際病例數(shù)（橙色曲線）。3條垂直線分別表示3個(gè)干預(yù)措施時(shí)間段：第一次全城癥狀排查、臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施（以官方公布臨床診斷病例數(shù)據(jù)為依據(jù)）、第二次全城癥狀排查。

5. 結(jié)論

本研究提出的SEIR+Q動(dòng)力學(xué)模型很好地?cái)M合了武漢市疫情數(shù)據(jù)，解釋了疫情數(shù)據(jù)的“跳躍”現(xiàn)象。武漢市臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施和全城癥狀排查使得武漢市的疫情規(guī)模顯著減少，流行時(shí)間明顯縮短。在COVID-19疫情在全球持續(xù)快速傳播背景下，本研究結(jié)果可為全球COVID-19疫情防控提供決策依據(jù)。

致謝

本研究由國家自然科學(xué)基金新型冠狀病毒肺炎疫情研究專項(xiàng)項(xiàng)目（82041024、82041026）資助。向戰(zhàn)斗在新型冠狀病毒肺炎疫情防控一線的工作人員致敬！

Compliance with ethics guidelines

Yongyue Wei, Liangmin Wei, Yue Jiang, Sipeng Shen,Yang Zhao, Yuantao Hao, Zhicheng Du, Jinling Tang, Zhijie Zhang, Qingwu Jiang, Liming Li, Feng Chen, and Hongbing Shen declare that they have no conflict of interest or financial conflicts to disclose.