徐小微，蔣賢高，馬春蓮，杜鵬，李旭坤，呂雙志，俞亮，倪勤，陳燕飛，蘇俊威，郎觀晶，李永濤，趙宏，劉俊，徐凱進(jìn)，阮凌翔，盛吉芳，裘云慶，吳煒,*，梁廷波，李蘭娟,*

a State Key Laboratory for Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases, National Clinical Research Center for Infectious Diseases, Collaborative Innovation Center for Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases, The First Affiliated Hospital, College of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou 310003, China

b Department of Infectious Disease, Wenzhou Central Hospital, Wenzhou 325000, China

c Department of Infectious Disease, The First People’s Hospital of Wenling, Wenling 317500, China

d Artificial Intelligence Lab, Hangzhou AiSmartVision Co., Ltd., Hangzhou 310012, China

e Department of Radiology, The First Affiliated Hospital, College of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou 310003, China

f Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery & Key Lab of Pancreatic Diseases Research of Zhejiang Province & The Innovation Centre for the Study of Pancreatic Diseases of Zhejiang Province & Clinical Medical Research Center of Hepatobiliary and Pancreatic Diseases in Zhejiang Province &Precision Innovation Center of the Diagnosis and Treatment of Hepatobiliary and Pancreatic Diseases of Zhejiang University, The First Affiliated Hospital,College of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou 310003, China

1. 引言

2019年年底，新冠病毒肺炎（COVID-19）首先在中國湖北省武漢市被證實(shí)[1–4]。2020年1月24日，Huang等[5]總結(jié)了41例COVID-19患者的臨床特征，提示常見的首發(fā)癥狀為發(fā)熱、咳嗽、肌痛或疲勞。41例患者均有肺炎表現(xiàn)，而且肺部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）提示異常。這些患者出現(xiàn)的并發(fā)癥包括急性呼吸窘迫綜合征、急性心臟損傷和繼發(fā)感染等。其中13名（31.7%）患者被送入重癥監(jiān)護(hù)室（ICU），6名（14.6%）患者死亡。之后，香港大學(xué)的Kok研究團(tuán)隊(duì)[6]首次發(fā)現(xiàn)了COVID-19在人與人之間傳播的證據(jù)。

中國《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[7]建議，通過核酸檢測(cè)或特異性抗體檢測(cè)對(duì)患者進(jìn)行COVID-19的病原學(xué)確認(rèn)。之后幾個(gè)月，核酸檢測(cè)的可及性有了很大提高，但仍存在操作要求高、耗時(shí)長、陽性率相對(duì)較低等缺點(diǎn)[8,9]。研究表明，新冠病毒感染者的口腔拭子、肛門拭子和血液核酸檢測(cè)陽性率分別為53.3%、26.7%和40.0% [10]。另外，因?yàn)樾鹿诓《咎禺愋钥贵w的出現(xiàn)存在一個(gè)窗口期，所以抗體檢測(cè)對(duì)于早期篩查也存在漏診可能。Long等[11]報(bào)道，新冠病毒特異性免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白M（IgM）的血清轉(zhuǎn)化中位數(shù)時(shí)間均為發(fā)病后的13 d左右。

在疫情初期，放射學(xué)專家就注意到COVID-19病例的肺部CT影像學(xué)有獨(dú)特表現(xiàn)，不同于甲型流感病毒性肺炎（IAVP）等其他類型的病毒性肺炎的CT影像學(xué)表現(xiàn)，如圖1所示。因此，臨床醫(yī)生建議利用肺部CT影像學(xué)作為COVID-19的早期診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[12]，以彌補(bǔ)核酸診斷的不足，從而遏制COVID-19的傳播。

隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的飛速發(fā)展，數(shù)字圖像處理技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用，包括器官分割和圖像增強(qiáng)修復(fù)，為后續(xù)的醫(yī)學(xué)診斷提供了支持[13,14]。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）等具有較強(qiáng)非線性建模能力的深度學(xué)習(xí)技術(shù)在醫(yī)學(xué)圖像處理中也有著廣泛的應(yīng)用[15–18]。國內(nèi)外研究者在肺結(jié)節(jié)的診斷[19]、良性和惡性腫瘤的分型[20,21]、肺結(jié)核的分析和疾病預(yù)測(cè)[22–24]等方面開展了大量研究。

本研究利用多個(gè)CNN模型對(duì)CT圖像數(shù)據(jù)集進(jìn)行分類，計(jì)算了COVID-19的感染概率，并利用深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)建立了COVID-19患者早期篩查模型。這項(xiàng)工作有助于COVID-19患者的早期篩查。

圖1. 典型病例的肺部橫斷面CT圖像。（a）COVID-19；（b）IAVP；（c）無肺炎表現(xiàn)。（a）和（b）均為癥狀出現(xiàn)后10 d內(nèi)的表現(xiàn)。

2. 樣本和方法

2.1. 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)集

本研究共收集肺部CT標(biāo)本618份，其中219份來自2020年1月19日至2月14日浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院、溫州市中心醫(yī)院、溫嶺市第一人民醫(yī)院收治的110例COVID-19患者（平均年齡50歲，其中男性63例，占57.3%）。這三家醫(yī)院都是浙江省指定的COVID-19患者收治醫(yī)院。所有COVID-19患者均經(jīng)痰液或鼻咽拭子的實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢測(cè)確診，排除了部分肺部CT影像學(xué)無表現(xiàn)的病例。此外，同一病例的CT數(shù)據(jù)集收集時(shí)間至少有兩天的間隔，以確保樣本的多樣性。在冬春季節(jié)，IAVP與COVID-19疑似病例有重要的鑒別診斷意義，故本研究采用224例IAVP（包括H1N1、H3N2、H5N1、H7N9等）患者（平均年齡61歲，其中男性156例，占69.6%）和175例健康人群（平均年齡39歲，其中男性97例，占55.4%）的CT樣本，共計(jì)399例CT樣本作為對(duì)照病例。這些對(duì)照病例均來自浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院。IAVP的診斷經(jīng)痰液及鼻咽拭子中甲型流感病毒RNA的RT-PCR檢測(cè)證實(shí)。198例（90.4%）COVID-19病例和196例（87.5%）IAVP病例處于疾病早期或進(jìn)展期（P> 0.05），其余9.6%的COVID-19病例和12.5%的IAVP病例處于重癥或危重癥期。

本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并按照相關(guān)指南和規(guī)定進(jìn)行。所有患者和（或）其法定監(jiān)護(hù)人在研究前均簽署了知情同意書。

618份CT樣本中，528份CT樣本（85.4%）用于訓(xùn)練和驗(yàn)證集，其中包括COVID-19患者189例、IAVP患者194例、健康人群145例。其余90例CT樣本（14.6%）作為測(cè)試集，包括COVID-19患者30例、IAVP患者30例、健康人群30例。此外，測(cè)試集中不包含已經(jīng)訓(xùn)練過的患者的CT樣本。

2.2. 實(shí)驗(yàn)流程

圖2顯示了本研究中COVID-19診斷報(bào)告生成的整個(gè)過程。首先，對(duì)CT圖像進(jìn)行預(yù)處理，提取有效的肺部區(qū)域。其次，利用三維CNN模型對(duì)多個(gè)候選圖像進(jìn)行分割，收集中心圖像和與之相鄰的兩個(gè)圖像供進(jìn)一步分析。再次，利用圖像分類模型將所有的候選圖像分為三組：COVID-19組、IAVP組和與感染無關(guān)（ITI）組。利用來自同一個(gè)三維區(qū)域的三張圖像投票選出該候選區(qū)域的類型和整體置信度得分。最后，使用Noisy-OR貝葉斯函數(shù)計(jì)算CT樣本的總體感染類型和概率[25]。

3. 理論和計(jì)算

3.1. 數(shù)據(jù)集預(yù)處理和候選區(qū)域分割

本研究在數(shù)據(jù)預(yù)處理和候選區(qū)域分割階段使用了之前肺結(jié)核研究[23]所建立的方法和模型。該網(wǎng)絡(luò)模型采用VNet [26]主干，以感知?dú)埐睿╥nception-residual, IR）網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)[27]作為特征提取部分，然后用區(qū)域建議網(wǎng)絡(luò)（reginal proposal network, RPN）分割候選區(qū)域。肺結(jié)核感染病灶具有粟粒型、浸潤型、干酪樣型、結(jié)核球型、空洞型等多種結(jié)構(gòu)和類型。前期研究證實(shí)該模型對(duì)于肺結(jié)核的多型性病灶具有較好的分割效果。盡管該模型是為肺結(jié)核病灶分割而訓(xùn)練的，但經(jīng)專業(yè)放射科醫(yī)生驗(yàn)證，它足以分離病毒性肺炎的候選感染區(qū)域。

本文使用的三維分割過程有別于傳統(tǒng)的VNet或三維u-net像素級(jí)分割操作[28]。由于健康區(qū)域與感染灶之間的邊界通常是模糊的，因此很難標(biāo)記肺炎病變區(qū)的像素級(jí)掩模。此外，病變區(qū)的多變?nèi)S結(jié)構(gòu)也加劇了這項(xiàng)工作的難度。因此，本文使用的分割操作更類似于目標(biāo)檢測(cè)算法中的操作，即采用RPN結(jié)構(gòu)，用三維邊界框代替像素級(jí)分割掩模來捕捉感興趣區(qū)域。

此外，肺結(jié)核研究采用了VNet-IR-RPN模型進(jìn)行分割和分類。因?yàn)楸狙芯恐贿M(jìn)行分割操作，因此只保留了與分割相關(guān)的邊界框回歸部分。

3.2. 圖像數(shù)據(jù)處理和數(shù)據(jù)擴(kuò)容

大量與本研究無關(guān)的非感染區(qū)也可能被三維分割模型分割出來，包括血管、肺纖維化結(jié)構(gòu)、鈣化點(diǎn)和識(shí)別錯(cuò)誤的健康區(qū)域等。因此，被分割的候選區(qū)域除了COVID-19組和IAVP組外，還增加了一個(gè)ITI組。

本研究從618份CT樣本（219份COVID-19樣本、224份IAVP樣本和175份健康樣本）的三維分割模型中共生成了3957個(gè)候選立方體。只有靠近立方體中間的區(qū)域包含這個(gè)感染病灶的最大信息。因此，只收集中心圖像及與其相鄰的兩個(gè)圖像來代表該三維區(qū)域，供進(jìn)一步分類。接下來，由兩位專業(yè)放射科醫(yī)生將所有分割出的圖像塊手動(dòng)分為兩類，即肺炎圖像塊和ITI圖像塊。根據(jù)臨床診斷結(jié)果，前一類的圖像被自動(dòng)識(shí)別為COVID-19或IAVP。

從上述步驟共獲得11 871個(gè)圖像塊，其中包括2634張COVID-19圖像、2661張IAVP圖像和6576張ITI圖像。根據(jù)先前的數(shù)據(jù)集分配，訓(xùn)練和驗(yàn)證集有528個(gè)CT樣本，這些樣本對(duì)應(yīng)10 161張（85.6%）圖像，其中包括2301張COVID-19圖像、2244張IAVP圖像和5616張ITI的圖像。剩下的1710張（14.4%）圖像被保留用于測(cè)試數(shù)據(jù)集。

COVID-19和IAVP病例的抽樣采納率被擴(kuò)大三倍，以平衡ITI的樣本數(shù)量，從而減少不同圖像類型分布不均對(duì)現(xiàn)有數(shù)據(jù)集的影響。同時(shí)，為了增加訓(xùn)練樣本數(shù)，防止數(shù)據(jù)過度擬合，對(duì)樣本使用了隨機(jī)剪切、左右翻轉(zhuǎn)、上下翻轉(zhuǎn)、鏡像操作等通用的數(shù)據(jù)擴(kuò)展機(jī)制。

3.3. 分類的深度學(xué)習(xí)模型

3.3.1. 位置敏感的深度學(xué)習(xí)分類網(wǎng)絡(luò)

Kanne [29]和Chung等[30]的研究顯示了COVID-19病例肺部CT的三個(gè)顯著特征，即磨玻璃樣病灶、多分布于胸膜附近的病灶、雙肺多發(fā)感染灶，如圖3所示。

圖2. COVID-19診斷流程圖。HU：亨氏單位。

根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，我們對(duì)模型進(jìn)行了優(yōu)化，并設(shè)計(jì)了圖像分類模型來區(qū)分不同感染的外觀和結(jié)構(gòu)。此外，利用病灶與邊緣的相對(duì)距離作為附加權(quán)值對(duì)模型進(jìn)行訓(xùn)練，從而得到位置敏感的深度學(xué)習(xí)模型。靠近胸膜的感染病灶更容易被認(rèn)為是COVID-19類型。

每個(gè)病灶與邊緣的相對(duì)距離可以按照以下步驟進(jìn)行計(jì)算。

步驟1：測(cè)量從掩模到病灶中心的最小距離[雙向箭頭，如圖3（c）所示]；

步驟2：獲得肺部圖像最小外切矩形的對(duì)角線[圖3（d）]；

步驟3：利用從步驟1獲得的距離除以從步驟2獲得的對(duì)角線計(jì)算病灶與邊緣的相對(duì)距離。

圖3.（a）COVID-19圖像，有三個(gè)磨玻璃感染病灶；（b）IAVP圖像，有四個(gè)感染病灶；（c）從掩模到該病灶中心的最小距離（雙向箭頭）； （d）該肺部圖像最小外切矩形的對(duì)角線。

圖4. 基于ResNet-18的傳統(tǒng)分類模型的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)（無位置敏感機(jī)制）。在ResNet-18的主干網(wǎng)絡(luò)上，通過在全連接層連接位置敏感機(jī)制，建立面向位置敏感的深度學(xué)習(xí)模型，從而提高整體準(zhǔn)確率。Conv2D：二維卷積。

3.3.2. 深度學(xué)習(xí)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)

本研究評(píng)估了兩個(gè)CNN分類模型，如圖4所示。一種是相對(duì)傳統(tǒng)的基于殘差網(wǎng)絡(luò)（ResNet）的模型[31]，另一種是在第一種網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，通過在全連接層添加位置注意機(jī)制來提高整體準(zhǔn)確率的模型。該位置注意機(jī)制被添加到第一個(gè)全連接層，以最大限度地提高該因素對(duì)整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的影響。

采用經(jīng)典的ResNet-18網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)進(jìn)行圖像特征提取。使用池化操作進(jìn)行數(shù)據(jù)降維，以防止過擬合，并提高泛化能力。

卷積層的輸出被展平為256維特征向量，然后使用全連接網(wǎng)絡(luò)將其轉(zhuǎn)換為16維特征向量。對(duì)于位置敏感機(jī)制的深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)，首先將病灶與邊緣的相對(duì)距離規(guī)范化為相同的數(shù)量級(jí)，然后連接到這個(gè)全連接網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中。接下來，按照三個(gè)全連接層輸出最終的分類結(jié)果和置信度得分。

3.4. 診斷報(bào)告

3.4.1. 投票選出候選區(qū)域類型

受機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)中Bagging預(yù)測(cè)算法[32]的啟發(fā)，一個(gè)候選區(qū)域由三個(gè)圖像表示，即中心圖像及兩個(gè)鄰域圖像。這三張圖像用以下策略進(jìn)行投票，以確定整塊候選區(qū)域的類型：

（1）如果至少有兩個(gè)圖像被分為同一類型，則選擇在該類型中具有最大置信度得分的圖像代表這塊候選區(qū)域；

（2）否則，選擇置信度得分最大的圖像代表這塊區(qū)域。

如果該候選區(qū)域被確認(rèn)為ITI類型，則此區(qū)域?qū)⒃谙乱徊街斜缓雎浴?/p>

3.4.2. 利用Noisy-OR 貝葉斯函數(shù)推導(dǎo)總體感染率

COVID-19的一個(gè)顯著特征是在一個(gè)CT病例中有多個(gè)獨(dú)立的感染灶[29,30]。如果一個(gè)患者的CT圖像有兩個(gè)COVID-19區(qū)域（兩個(gè)區(qū)域都有50%的概率），那么總體感染概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于50%是合理的。因此，使用Noisy-OR貝葉斯函數(shù)的概率公式可計(jì)算一種感染類型的總感染置信度得分（C），具體如下所示：

式中，Ci表示第i個(gè)區(qū)域的置信度。

根據(jù)兩種類型的置信度得分（CCOVID-19和CIAVP）進(jìn)行推斷，然后根據(jù)占據(jù)優(yōu)勢(shì)的置信度得分將該CT樣本分為相應(yīng)的組。

此外，使用以下策略導(dǎo)出整個(gè)CT樣本的置信度，以便臨床醫(yī)生合理地參考：

（1）如果CCOVID-19和CIAVP均為0，則該CT樣本屬于未感染病例；

（2）如果其中一個(gè)的置信度值等于0，則直接導(dǎo)出另一個(gè)的置信度值作為該CT樣本的置信度；

（3）否則，使用softmax函數(shù)生成兩個(gè)置信度得分。

式中，j,k∈(COVID-19, IAVP)。二者的Sj均作為每種感染類型的置信度得分導(dǎo)出。softmax操作將Sj總和標(biāo)準(zhǔn)化為100%，并且沒有改變感染類型的判斷結(jié)果。一旦系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)CT影像存在COVID-19可疑區(qū)域，則建議臨床醫(yī)生進(jìn)行人工復(fù)查。

4. 結(jié)果

4.1. 評(píng)估計(jì)算平臺(tái)

測(cè)試服務(wù)器采用Intel i7-8700k中央處理器（CPU）和NVIDIA GPU GeForce GTX 1080ti。處理時(shí)間在很大程度上取決于一組CT圖像的層數(shù)。從數(shù)據(jù)預(yù)處理到報(bào)告輸出，處理一組70層的CT圖像平均用時(shí)不到30 s。

4.2. 訓(xùn)練過程

本研究采用交叉熵（分類模型中最經(jīng)典的損失函數(shù)之一）作為損失函數(shù)。當(dāng)訓(xùn)練迭代數(shù)達(dá)到1000次以上時(shí)，損失值并沒有明顯的減少或增加，說明模型收斂到一個(gè)相對(duì)較優(yōu)的狀態(tài)，而且沒有明顯的過度擬合。兩個(gè)分類模型的損失值和準(zhǔn)確率的訓(xùn)練曲線如圖5所示。與原始的ResNet相比，采用位置敏感機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集上取得了更好的性能。

圖5. 兩種分類模型的損失值（a）和準(zhǔn)確率（b）的訓(xùn)練曲線。

4.3. 模型在測(cè)試數(shù)據(jù)集的表現(xiàn)

4.3.1. 性能測(cè)量方法

混淆矩陣是用來描述一個(gè)分類模型在一組真實(shí)值已知的測(cè)試數(shù)據(jù)上的性能的表。它將算法性能可視化。方法的準(zhǔn)確率（accuracy,A）決定了預(yù)測(cè)值的準(zhǔn)確性。正確率（precision,P）表示預(yù)測(cè)結(jié)果中正樣本的準(zhǔn)確率。召回率（recall,R）表示發(fā)現(xiàn)了多少正確的結(jié)果。f1-score使用正確率和召回率的調(diào)和來計(jì)算平衡的結(jié)果。下列方程式說明如何計(jì)算這些值，其中TP、TN、FP和FN分別為真陽性（true positive）、真陰性（true negative）、假陽性（false positive）和假陰性（false nega tive）。

4.3.2. 圖像預(yù)處理和分割

從每組樣本中隨機(jī)抽取90例CT樣本（COVID-19組30例、IAVP組30例、健康組30例）作為測(cè)試集。測(cè)試集的選擇遵循以下規(guī)則：該病例的任何CT樣本在前一階段沒有接受過訓(xùn)練，以避免模型學(xué)習(xí)類似的CT。此外，對(duì)圖像預(yù)處理和分割的閾值進(jìn)行優(yōu)化，使之更適合當(dāng)前的研究。在圖像預(yù)處理階段，將用于二值化再采樣圖像的享氏單位（HU）值的閾值提高到–200，以最大限度地濾除有效肺組織。對(duì)于分割模型VNet-IR-RPN，其閾值被配置成最低以最大化分割候選區(qū)域，盡管許多正常區(qū)域也可能被錯(cuò)誤分割出來。后續(xù)，我們會(huì)利用分類模型進(jìn)行過濾以去除健康區(qū)域。即使這樣，我們?nèi)宰⒁獾紺OVID-19組的一個(gè)CT病例沒有被分割出任何COVID-19或IAVP的候選區(qū)域，因此被錯(cuò)誤地歸類為健康組，如圖6所示。這個(gè)病例的感染病灶太稀薄，幾乎無法被人眼察覺，也無法被分割模型捕獲。

圖6. 所有CT圖像（a～c）都來自一個(gè)單獨(dú)的CT病例。箭頭所示區(qū)域?yàn)楦腥静≡睢?/p>

表1 COVID-19、IAVP和ITI的兩個(gè)分類模型的混淆矩陣

表2 COVID-19、IAVP和ITI的兩個(gè)分類模型的召回率、正確率、f1-score和準(zhǔn)確率a

4.3.3. 單個(gè)圖像塊的分類

從90個(gè)測(cè)試集CT樣本中共獲得1710張圖像塊，其中包括357張COVID-19圖像塊、390張IAVP圖像塊和963張ITI圖像塊（真值）。為了確定哪種方法最優(yōu)，使用混淆矩陣來評(píng)估每種方法的性能。共評(píng)估了兩種網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，即沒有位置敏感機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和有位置敏感機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，如表1和表2所示。

兩種模型的平均f1-socre和總準(zhǔn)確率分別為0.750/0.764和78.5%/79.4%。利用位置敏感機(jī)制可以提高COVID-19組和IAVP組的診斷準(zhǔn)確率，其中COVID-19組的診斷準(zhǔn)確率提高了5.0%（260/273），而IAVP組的診斷準(zhǔn)確率提高了1.4%（276/280）。上述證據(jù)表明，第二種具有位置敏感機(jī)制的模型取得了較好的效果。因此，這一模型被用于本研究的其余部分。

此外，由于本研究使用ITI組來去除干擾因素，因此，其在最后一步將被忽略，且不被貝葉斯函數(shù)計(jì)算在內(nèi)。為了與下一步保持一致，我們進(jìn)一步比較了前兩組的平均f1-socre和準(zhǔn)確率，分別為0.720和74.0%。

4.3.4. 針對(duì)候選區(qū)域的投票

每個(gè)投票圖像塊代表整個(gè)候選區(qū)域。共識(shí)別出570個(gè)候選三維區(qū)域，其中包括119個(gè)COVID-19候選三維區(qū)域、130個(gè)IAVP候選三維區(qū)域和321個(gè)ITI的候選三維區(qū)域（真值）。投票結(jié)果的混淆矩陣及相應(yīng)的召回率、正確率和f1-socre見表3和表4。

三個(gè)組的平均f1-socre和總準(zhǔn)確率分別為0.856和89.3%，比上一步分別提高了12.0%和12.5%。前兩組的平均f1-socre為0.806分、準(zhǔn)確率為78.3%，分別提高了11.9%和5.8%。

4.3.5. CT 樣本整體分類結(jié)果

用Noisy-OR貝葉斯函數(shù)對(duì)優(yōu)勢(shì)感染類型進(jìn)行識(shí)別。最終報(bào)告中輸出三種結(jié)果：COVID-19感染、IAVP感染和健康人群。實(shí)驗(yàn)結(jié)果總結(jié)在表5和表6中。

僅計(jì)算COVID-19組和IAVP組的平均f1-socre和準(zhǔn)確率（分別為0.843和85.0%），并將其與先前的結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果分別提高了4.6%和8.6%。

通過上述步驟，觀察到平均f1-socre和準(zhǔn)確率的持續(xù)改善。COVID-19和IAVP的分類準(zhǔn)確率由74.0%（單幅圖像塊）提高到78.3%（圖像候選區(qū)域），再提高到85.0%（根據(jù)主要感染類型分類的全部CT病例）。從三個(gè)分組（COVID-19組、IAVP組和健康人群組）的角度計(jì)算，總體分類準(zhǔn)確率為86.7%。此外，模型還自動(dòng)導(dǎo)出一系列帶有突出顯示的感染病灶的圖像（圖7）。

表3 投票后COVID-19、IAVP和ITI組的混淆矩陣

表4 投票后COVID-19、IAVP和ITI組的召回率、正確率、f1-socre和準(zhǔn)確率a

表5 COVID-19、IAVP和健康人群的Noisy-OR貝葉斯函數(shù)輸出的混淆矩陣

表6 COVID-19、IAVP和健康人群的Noisy-OR貝葉斯函數(shù)導(dǎo)出的召回率、正確率、f1-socre和準(zhǔn)確率a

圖7. 在原始圖像上用邊界框標(biāo)注兩個(gè)CT病例的病灶區(qū)。（a）、（b）和（c）圖像來自同一例IAVP患者。其余三幅圖像來自同一例COVID-19患者。肺部分割區(qū)域的原始圖為一個(gè)三維立方體結(jié)構(gòu)，為方便讀取僅在中心位置的圖片中標(biāo)識(shí)出邊界框。

5. 討論

COVID-19已經(jīng)造成嚴(yán)重的公共衛(wèi)生和安全問題，因此成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)[33–35]。在COVID-19早期，一些患者已經(jīng)有陽性的肺部影像學(xué)表現(xiàn)，但他們沒有咳痰或痰液和鼻咽拭子中的核酸檢測(cè)結(jié)果為假陰性。這些患者沒有被診斷為疑似或確診病例。因?yàn)闆]有得到及時(shí)隔離或治療，因此，這些患者成為潛在的感染源。而CT檢查成本低、操作方便，通常醫(yī)生會(huì)對(duì)每一例早期有發(fā)熱、呼吸癥狀的患者進(jìn)行常規(guī)CT檢查。利用CT圖像對(duì)疑似COVID-19患者進(jìn)行篩查，可以提高COVID-19的早期檢出率，緩解實(shí)驗(yàn)室核酸檢測(cè)的壓力。

根據(jù)先前的研究[29,30,36]，COVID-19患者的肺部CT有幾種特征性的表現(xiàn)，如以胸膜為主要分布部位的局灶性磨玻璃影、伴有周圍磨玻璃狀“暈征”的實(shí)變影，以及不同大小的多發(fā)性實(shí)變影和網(wǎng)格狀高密度影。有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師可以根據(jù)這些特征對(duì)COVID-19的可能性作出判斷，但這種判斷容易受到一些主觀因素和個(gè)人熟練程度的影響。相比之下，基于深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)的篩查模型通過對(duì)圖像信息的數(shù)字化和標(biāo)準(zhǔn)化處理，顯示出更具體、更可靠的結(jié)果，從而幫助醫(yī)生做出更準(zhǔn)確的臨床決策。

目前臨床上已有許多人工智能輔助診斷模型，而且部分模型已得到廣泛應(yīng)用，如肺結(jié)節(jié)診斷系統(tǒng)。這個(gè)系統(tǒng)是2019年6月由Ardila等[20]提出的一種深度學(xué)習(xí)算法，該算法使用患者當(dāng)前和既往的肺部CT圖像來預(yù)測(cè)患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。該模型對(duì)6716例患者進(jìn)行測(cè)試，準(zhǔn)確率接近94.4%，對(duì)另外1139例獨(dú)立臨床驗(yàn)證集病例進(jìn)行測(cè)試的準(zhǔn)確率也接近94.4%。在此后的臨床使用中，人工智能輔助診斷模型除了具有較高的精度外，還顯示出比人類診斷更快、更高效的特點(diǎn)。

本研究利用深度學(xué)習(xí)技術(shù)設(shè)計(jì)了一個(gè)分類網(wǎng)路，以區(qū)分COVID-19與IAVP。在網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)方面，采用經(jīng)典的ResNet進(jìn)行特征提取，并將具有位置敏感機(jī)制和不具有位置敏感機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行比較。實(shí)驗(yàn)表明，具有位置敏感機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)模型能較好地區(qū)分COVID-19病例。此外，我們還研究了多種增強(qiáng)方法，如圖像塊投票和Noisy-OR貝葉斯函數(shù)，以確定主要感染類型。所有這些工作都使平均f1-score和準(zhǔn)確率得到不斷提高。

當(dāng)然，這項(xiàng)研究有一些局限性。首先，COVID-19的臨床表現(xiàn)與IAVP、社區(qū)獲得性肺炎、機(jī)化性肺炎和嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎等的臨床表現(xiàn)相似。然而，因本研究樣本數(shù)量和種類有限，所以只比較了COVID-19和IAVP的CT臨床表現(xiàn)。今后應(yīng)繼續(xù)增加訓(xùn)練樣本和測(cè)試樣本的數(shù)量和種類，開展更多的多中心臨床研究，以提高模型的準(zhǔn)確性和應(yīng)對(duì)復(fù)雜的臨床情況。其次，COVID-19的臨床診斷還需結(jié)合患者的接觸史、旅行史、首發(fā)癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查等資料來共同完成。此外，我們還應(yīng)努力改進(jìn)分割和分類模型，同時(shí)設(shè)計(jì)更好的排他模型進(jìn)行訓(xùn)練，提高模型的分割和分類精度，并利用較大的數(shù)據(jù)集驗(yàn)證該算法的泛化性能。

6. 結(jié)論

在這個(gè)多中心的案例研究中，我們提出了一種利用深度學(xué)習(xí)技術(shù)自動(dòng)篩選COVID-19患者CT圖像的新方法。具有位置敏感機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)模型可將COVID-19、IAVP和健康病例進(jìn)行分類，總準(zhǔn)確率為86.7%，有望成為一線臨床醫(yī)生有力的輔助診斷方法。

致謝

本研究獲國家科技重大專項(xiàng)基金（20182X10101-001）支持。

Author contributions

Wei Wu, Tingbo Liang, Lanjuan Li and Xiaowei Xuinitiated the project and provided clinical expertise and guidance on the study design. Xukun Li and Peng Du desiged the network architecture and data/modeling infrastructure,training, testing setup, and statistical analysis. Xiaowei Xu,Wei Wu, Xukun Li, and Peng Du wrote the manuscript.Xiangao Jiang, Chunlian Ma, ShuangzhiLv, Liang Yu, Yanfei Chen, Junwei Su, Guanjing Lang, Yongtao Li, Hong Zhao, Kaijin Xu,and LingxiangRuan collected the datasets and interpreted the data.Xiaowei Xu, XianGao Jiang,Chun-Lian Ma,and Peng Du contributed equally to this article.

Compliance with ethics guidelines

Xiaowei Xu, Xiangao Jiang, Chunlian Ma, Peng Du,Xukun Li, ShuangzhiLv, Liang Yu, Qin Ni, Yanfei Chen,Junwei Su, Guanjing Lang, Yongtao Li, Hong Zhao, Jun Liu, Kaijin Xu, LingxiangRuan, Jifang Sheng, YunqingQiu,Wei Wu, Tingbo Liang, and Lanjuan Li declare that they have no conflict of interest or financial conflicts to disclose.