徐丙云，楊琳，張翼飛

川崎病是一種常見(jiàn)于5 歲以下兒童的皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為兩側(cè)結(jié)膜炎、持續(xù)性發(fā)熱及大面積紅斑等，應(yīng)及時(shí)給予規(guī)范治療，否則可能引起冠狀動(dòng)脈損傷。隨著病程延長(zhǎng)，最后可能惡化為冠狀動(dòng)脈瘤，嚴(yán)重威脅患兒身體健康及生命安全［1-2］。川崎病傳統(tǒng)治療常采用丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林治療，但長(zhǎng)期治療可能存在阿司匹林不耐受，影響臨床治療效果，如何優(yōu)化現(xiàn)有治療方案成為臨床研究的重要課題。研究報(bào)道顯示，炎性反應(yīng)因子、凝血功能異常在川崎病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起重要作用，積極降低患兒炎性因子水平、改善凝血功能在提高預(yù)后中十分關(guān)鍵［3］。丙種球蛋白是一種人免疫球蛋白，臨床使用劑量為1～3 g/kg，多以一次性給藥、持續(xù)給藥等不同方式進(jìn)行治療，以降低機(jī)體炎性反應(yīng)以及毒性反應(yīng)，其治療效果與劑量存在量效關(guān)系，但大劑量丙種球蛋白也會(huì)引起患兒血中滲透壓失衡，不利于治療［4］。雙嘧達(dá)莫是一種具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗血小板作用的藥物，常用于冠心病、血栓栓塞性疾病的治療，隨著臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)雙嘧達(dá)莫還具有改善微循環(huán)、抗炎等藥理作用［5］。本研究旨在探討高劑量丙種球蛋白聯(lián)合雙嘧達(dá)莫治療川崎病的臨床療效及其對(duì)C 反應(yīng)蛋白（CRP）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）及凝血功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，急性期患兒；（2）年齡≤7 歲；（3）患兒監(jiān)護(hù)人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≤6 個(gè)月；（2）合并多個(gè)器官嚴(yán)重功能障礙；（3）對(duì)治療藥物過(guò)敏；（4）存在自身免疫系統(tǒng)疾?。唬?）精神狀態(tài)異常。

1.2 一般資料 選取浦城縣醫(yī)院2016—2020 年收治的川崎病患兒48 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為低劑量組和高劑量組，各24 例。低劑量組中男13 例，女11 例；年齡（3.2±0.7）歲；發(fā)熱時(shí)間4～10 d，平均（6.8±1.3）d。高劑量組中男14 例，女10例；年齡（3.1±0.6）歲；發(fā)熱時(shí)間4～10 d，平均（6.5±1.2）d。2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.3 方法 2 組均予以常規(guī)對(duì)癥治療（包括退熱、維持電解質(zhì)平衡）及口服阿司匹林、雙嘧達(dá)莫（5 mg?kg-1?d-1，分3 次口服），連續(xù)治療4～8 周。在此基礎(chǔ)上，低劑量組予以低劑量丙種球蛋白（劑量1.0 g/kg），高劑量組予以高劑量丙種球蛋白（劑量2.0 g/kg），僅治療第1 天靜脈滴注給藥1 次。

1.4 觀察指標(biāo)（1）比較2 組臨床癥狀緩解時(shí)間，包括發(fā)熱、黏膜彌漫性充血、軀干紅斑、頸淋巴結(jié)腫脹、咽喉部充血緩解時(shí)間。（2）比較2 組治療前后CRP、cTnI 及凝血功能指標(biāo)〔血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）〕。治療前、治療2 周結(jié)束時(shí)采用速率散射比濁法測(cè)定CRP，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定cTnI，采用全自動(dòng)凝血分析儀測(cè)定凝血功能指標(biāo)。（3）比較2 組臨床療效，其判定標(biāo)準(zhǔn)：治療5 d 內(nèi)臨床癥狀消失，未出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈病變?yōu)轱@效；治療5～8 d 臨床癥狀消失，未出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈病變?yōu)橛行?；治?2 d 臨床癥狀仍未改善，或出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈病變?yōu)闊o(wú)效，計(jì)算總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（4）觀察2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀緩解時(shí)間 高劑量組發(fā)熱、黏膜彌漫性充血、軀干紅斑、頸淋巴結(jié)腫脹、咽喉部充血緩解時(shí)間短于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2 組臨床癥狀緩解時(shí)間比較（，d）

2.2 CRP、cTnI、PT、APTT、FIB 治療前，2 組CRP、cTnI、PT、APTT、FIB 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，高劑量組CRP、cTnI、FIB 低于低劑量組，PT、APTT 長(zhǎng)于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2 組治療前后CRP、cTnI、PT、APTT、FIB 比較（）

2.3 臨床療效 高劑量組臨床總有效率為95.83%（17/24），高于低劑量組的70.83%（23/24），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.417，P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2 組臨床療效比較 ［例（%）］

2.4 不良反應(yīng) 高劑量組出現(xiàn)頭暈頭痛1 例，惡心、嘔吐1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%。低劑量組出現(xiàn)頭暈頭痛2 例，惡心、嘔吐1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.5%。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.223，P>0.05）。

3 討論

小兒川崎病主要以全身性血管炎性病變?yōu)橹饕卣鳎浠疾÷食手鹉暝鲩L(zhǎng)趨勢(shì)，多數(shù)患兒預(yù)后較好，但仍有部分患兒可繼發(fā)冠狀動(dòng)脈瘤，誘發(fā)死亡。研究表明，免疫異?；蚋腥臼菍?dǎo)致川崎病發(fā)生、發(fā)展的主要發(fā)病機(jī)制，免疫系統(tǒng)因病毒或細(xì)菌感染而被激活，產(chǎn)生大量免疫炎性因子，可直接導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，與此同時(shí)，炎性遞質(zhì)可使白細(xì)胞、血小板易于黏附在血管表面，直接或間接激活凝血-纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，使血管壁進(jìn)一步受損。

目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療川崎病以免疫球蛋白聯(lián)合阿司匹林作為首選治療方案，能夠有效緩解患兒癥狀，但起效速度較慢，且長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致患兒不耐受，部分患兒會(huì)出現(xiàn)耐藥性，從而使丙種球蛋白無(wú)法應(yīng)用。雙嘧達(dá)莫具有良好的抗血小板聚集作用，廣泛用于預(yù)防血栓形成。阿司匹林屬于非甾體抗炎藥，具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎作用，但長(zhǎng)期使用可能出現(xiàn)藥物抵抗，加大劑量也不能阻斷血栓形成，出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈血栓，最終引發(fā)心肌梗死，而雙嘧達(dá)莫與阿司匹林聯(lián)合能夠起到協(xié)同抗血小板聚集作用，有效減少血栓栓塞形成。川崎病急性期患兒靜脈滴注丙種球蛋白的效果存在劑量效應(yīng)，劑量越大則效果越好，且在發(fā)病10 d 內(nèi)給藥效果確切，7 d 內(nèi)效果最佳，對(duì)于超過(guò)10 d 患兒的效果尚不明確［7-8］。本研究結(jié)果顯示，高劑量組發(fā)熱、黏膜彌漫性充血、軀干紅斑、頸淋巴結(jié)腫脹、咽喉部充血緩解時(shí)間短于低劑量組，提示雙嘧達(dá)莫聯(lián)合高劑量丙種球蛋白治療川崎病療效更優(yōu)，能更快速緩解臨床癥狀。

CRP 是監(jiān)測(cè)機(jī)體炎性反應(yīng)的重要炎性因子，對(duì)其表達(dá)水平的準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)能夠有效評(píng)估藥物治療效果［9］。肌鈣蛋白是診斷心肌損害的特異性指標(biāo)，治療前后肌鈣蛋白水平變化情況可以反映川崎病患兒是否對(duì)丙種球蛋白有反應(yīng)，如沒(méi)有明顯降低則應(yīng)及早改用激素治療方案［10］。本研究結(jié)果顯示，治療后，高劑量組CRP、cTnI、FIB 低于低劑量組，表明雙嘧達(dá)莫聯(lián)合高劑量丙種球蛋白治療川崎病能更好地緩解患兒炎癥狀態(tài)，保護(hù)心肌細(xì)胞。

川崎病患兒由于機(jī)體內(nèi)炎癥引起血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，直接或間接激活凝血-纖溶系統(tǒng)，使體內(nèi)處于高凝狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，治療后，高劑量組PT、APTT 長(zhǎng)于低劑量組，表明雙嘧達(dá)莫聯(lián)合高劑量丙種球蛋白治療川崎病能更好地調(diào)節(jié)患兒凝血功能，降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果顯示，高劑量組的臨床總有效率高于低劑量組，且2 組不良反應(yīng)發(fā)生率間無(wú)差異，表明雙嘧達(dá)莫聯(lián)合高劑量丙種球蛋白治療川崎病能夠提高臨床治療效果，且安全性良好。丙種球蛋白治療川崎病的療效確切，但仍存在部分患者對(duì)丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性，而高劑量單次給藥能夠減少丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性發(fā)生率，從而改善臨床治療效果，對(duì)于第1劑丙種球蛋白治療失敗的患兒，可進(jìn)行第2 劑治療，或改用激素、腫瘤壞死因子受體拮抗藥、細(xì)胞毒類藥物、血漿置換等進(jìn)行治療。

綜上所述，高劑量丙種球蛋白聯(lián)合雙嘧達(dá)莫治療川崎病可快速緩解臨床癥狀，降低CRP、cTnI 水平，調(diào)節(jié)患兒凝血功能，提高臨床治療效果，且安全性良好，值得臨床推廣應(yīng)用。