雷艷花

急性白血病是臨床常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，化學(xué)物質(zhì)吸入、病毒感染、放射線、遺傳等因素均可能會導(dǎo)致患者發(fā)病。急性白血病患者主要臨床表現(xiàn)為肝脾腫大、感染、出血、貧血等，嚴重威脅患者的生命安全［1］?；熓桥R床治療急性白血病的常用手段，能夠有效延緩患者病情惡化，但治療后疾病易復(fù)發(fā)。近年有研究表明，血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與血管生成調(diào)控因子相關(guān)［2］。急性白血病患者體內(nèi)堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等血管生成調(diào)控因子水平較高，血管生成調(diào)控因子會促使白細胞浸潤、生長、轉(zhuǎn)移等，形成惡性循環(huán)。因此，臨床將抗血管生成調(diào)控因子的藥物應(yīng)用于急性白血病的治療中。沙利度胺是血管新生抑制劑的一種新型藥物，因具有較好的免疫調(diào)節(jié)、抗血管生成的效果而被廣泛用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療［3］。本研究旨在探討沙利度胺聯(lián)合化療治療急性白血病的臨床療效及其對血管生成調(diào)控因子的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年8 月—2020 年8 月南華大學(xué)附屬長沙中心醫(yī)院收治的急性白血病患者68 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合急性白血病的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，并經(jīng)骨髓象等實驗室檢查確診；（2）患者對本研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并代謝性疾病、其他惡性腫瘤者；（2）肝腎功能不全者；（3）對本研究藥物過敏或過敏體質(zhì)者。根據(jù)整群隨機化分組法將所有患者分為對照組（n=34）和試驗組（n=34）。對照組中男19 例，女15 例；年齡25～69 歲，平均（52.3±3.7）歲；病程2～5 年，平均（3.0±0.5）年；疾病類型：急性淋巴細胞白血病（ALL）12 例，急性髓細胞白血病（AML）22 例。試驗組中男18 例，女16 例；年齡27～68 歲，平均（52.0±3.6）歲；病程2～4 年，平均（2.8±0.5）年；疾病類型：ALL 11 例，AML 23 例。2 組患者性別、年齡、病程、疾病類型比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)南華大學(xué)附屬長沙中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)實施

1.2 方法 對照組患者采用常規(guī)化療，其中ALL 患者以DVP 化療方案為主，即在第1～3 天予以注射用鹽酸柔紅霉素（海正輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H33020925）45 mg?（m2）-1?d-1，靜脈滴注；第1、8、15、22 天予以注射用硫酸長春新堿（廣東嶺南制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20065857）2 mg/d，靜脈滴注；第1～35天予以潑尼松注射液（江西國藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H36022366）60 mg?（m2）-1?d-1，靜脈滴注，在此期間，對于骨髓活檢結(jié)果顯示存在殘留者則在第14 天加用1 次柔紅霉素。AML 患者治療以DA 化療方案為主，即在第1～3 天予以柔紅霉素靜脈滴注35 mg?（m2）-1?d-1；第1～7 天予以阿糖胞苷注射液（澳大利亞Hospira Australia Pty Ltd 生產(chǎn)，注冊證號：H20160230）100 mg?（m2）-1?d-1，靜脈滴注。以持續(xù)治療7 d 為1 個化療周期，共治療5 個化療周期。試驗組患者在對照組基礎(chǔ)上加用沙利度胺片（常州制藥廠有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H32026129）100 mg/次，口服，1 次/d，連續(xù)治療4 個月。

1.3 觀察指標(biāo)（1）比較2 組患者的臨床療效，臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)［5］：以患者治療后白細胞浸潤、出血、貧血、感染等癥狀完全消失，骨髓象粒細胞Ⅰ/Ⅱ型升高幅度不超過5%，白細胞趨于正常，血小板計數(shù)（PLT）>100×109/L，血紅蛋白（Hb）>90 g/L 為完全緩解；患者治療后癥狀明顯改善，粒細胞升高幅度不足2%，白細胞和PLT 均有所好轉(zhuǎn)為部分緩解；患者未達到上述標(biāo)準(zhǔn)為未緩解?？傆行?完全緩解率+部分緩解率。（2）應(yīng)用邁瑞醫(yī)療BS-600 全自動生化分析儀檢測2 組患者治療前后血管生成調(diào)控因子，包括bFGF、VEGF、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR），均是采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測得。（3）觀察2 組患者治療期間毒副作用發(fā)生情況，包括肝功能損傷、出血或血栓形成、嚴重感染、惡心嘔吐等。（4）采用免疫組織化學(xué)染色檢測2 組患者治療前后骨髓微血管密度（MVD）。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 試驗組患者總有效率為94.12%（32/34），高于對照組的73.53%（25/34），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.314，P=0.021）。見表1。

表1 2 組患者臨床療效比較 ［例（%）］

2.2 血管生成調(diào)控因子 治療前2 組患者bFGF、VEGF、VEGFR 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；試驗組患者治療后bFGF、VEGF、VEGFR 低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 2 組患者治療前后血管生成調(diào)控因子比較（）

2.3 毒副作用發(fā)生情況 2 組患者治療期間毒副作用發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.085，P=0.770）。見表3。

表3 2 組患者治療期間毒副作用發(fā)生情況 ［例（%）］

2.4 骨髓MVD 治療前2 組患者骨髓MVD 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；試驗組患者治療后骨髓MVD 低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 2 組患者治療前后骨髓MVD 比較（，n/HP）

3 討論

急性白血病是造血干細胞克隆性惡性腫瘤，患者患病后會出現(xiàn)不同程度的肝脾腫大、感染、出血及貧血等癥狀。急性白血病患者最好的治療方式是造血干細胞移植，但由于合適的干細胞提供者缺乏，加之移植費用昂貴等因素存在一定限制，因此大部分急性白血病患者仍是以化療為主［6］，化療能夠有效改善患者病情，但仍有較多療效不佳的患者在治療后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。因此，積極尋找更為理想的治療方案尤為必要。

近年隨著臨床對白血病的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)血管生成調(diào)控因子與血液系統(tǒng)疾病存在密切關(guān)聯(lián)，白血病患者體內(nèi)細胞能夠生成并分泌bFGF、VEGF 等血管生成調(diào)控因子，而bFGF、VEGF 等可與特異性受體結(jié)合后會傳導(dǎo)信號，進而刺激內(nèi)皮細胞，使其迅速增長并生成新血管；同時血管生成調(diào)控因子又參與了白血病細胞浸潤、轉(zhuǎn)移過程，因此，抗血管生成治療已成為白血病治療的新方向［7］。

bFGF 是多功能細胞生長因子，能夠刺激上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞、纖維細胞等神經(jīng)外胚層和中胚層細胞的生長，具有廣泛的生物活性，可參與神經(jīng)再生，促進組織再生。bFGF是一種傳遞發(fā)育信號，具有較強的血管生成作用，可在體外刺激細胞遷移、增殖，誘導(dǎo)膠原酶活性和纖溶酶原激活物活性，是與肝素具有較高親和力的細胞促分裂原［8-9］。VEGF 是高度特異性的血管內(nèi)皮生長因子，又稱血管通透因子，屬于一種糖蛋白，具有增加血管通透性、促進血管內(nèi)皮細胞遷移和增殖、促進細胞外基質(zhì)變性、促進血管生成的作用。另外，VEGF 是血管內(nèi)皮細胞的特異性有絲分裂原，能夠選擇性作用于血管內(nèi)皮細胞膜表層的Flt-1 受體、KDR 受體，促進血管新生，而新生血管能夠輸送、代謝腫瘤的營養(yǎng)、氧氣等，因此新生血管為腫瘤生長提供了有利條件。此外，VEGF 能夠直接促進白血病細胞生成，因此控制VEGF 能夠在一定程度上達到延緩白血病病情發(fā)展的效果［10］。VEGFR 是與VEGF 具有高親和力并可與其特異性結(jié)合的血管內(nèi)皮生長因子受體，主要由fms 樣酪氨酸激酶Flt-1（VEGFR1），胎肝激酶（VEGFR2）和Flt-4（VEGFR3）三種亞型組成，在細胞外機構(gòu)域中，每個受體均具有7 個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域，VEGFR1 與VEGFR2可在血管內(nèi)皮細胞上表達，而VEGFR3 在淋巴管內(nèi)皮細胞上表達，VEGF 家族成員以特定模式與3 種受體蛋白結(jié)合，誘導(dǎo)形成同型和異型受體復(fù)合物。VEGF 和VEGFR 的結(jié)合會激活信號傳導(dǎo)途徑，導(dǎo)致急性白血病細胞的存活、增殖、遷移及通透性增加［11-12］。

本研究結(jié)果顯示，試驗組患者總有效率高于對照組，試驗組患者治療后bFGF、VEGF、VEGFR 及骨髓MVD 低于對照組，表明沙利度胺聯(lián)合化療治療急性白血病的臨床療效確切，可有效調(diào)控患者的血管生成調(diào)控因子及骨髓MVD，分析原因為：急性白血病細胞會合成并分泌VEGF，而VEGF 又會促進白血病細胞產(chǎn)生，進而導(dǎo)致骨髓微血管數(shù)目增多，而沙利度胺屬于谷氨酸衍生物，具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎等作用，同時能夠有效抑制血管新生，可抑制VEGF 及骨髓微血管生成，進而達到治療急性白血病的目的［13-14］。沙利度胺主要通過以下幾個途徑來發(fā)揮急性白血病的治療效果：（1）抑制血管生成因子VEGF、VEGFR 等表達，阻滯腫瘤血管新生；（2）增殖細胞毒T 淋巴細胞，提高機體干擾素γ（IFN-γ）和白介素（IL）-2 表達，降低機體CD4+、CD8+細胞分數(shù)，繼而直接殺死腫瘤細胞；（3）抑制腫瘤壞死因子α mRNA 的合成，并對其發(fā)揮降解作用，降低IL-6 生成，進而控制腫瘤細胞的增殖和生長［15-16］。本研究結(jié)果還顯示，2 組患者治療期間毒副作用發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示沙利度胺聯(lián)合化療治療急性白血病并未增加用藥毒副作用，安全性較高。

綜上所述，沙利度胺聯(lián)合化療治療急性白血病的臨床療效確切，能夠有效降低患者的血管生成調(diào)控因子及骨髓MVD，且安全性較高。