胡景，徐云峰，朱萍

乳腺癌是臨床較常見的病癥之一，該病屬于惡性腫瘤，具有發(fā)病率高、病情嚴(yán)重、進(jìn)展迅速等特點。該病多見于女性人群，可發(fā)于任何年齡段。統(tǒng)計資料顯示，乳腺癌位居女性癌癥的首位，在全球女性癌癥中發(fā)病率高達(dá)24.2%，約有52.9%發(fā)生于發(fā)展中國家。在我國，每年約有30 余萬女性被診斷為乳腺癌，從發(fā)病年齡來看，乳腺癌發(fā)病率從20 歲開始上升，于45～50 歲達(dá)到高峰［1］。臨床將乳腺癌分為非浸潤性癌、浸潤癌和其他三種類型，其中非浸潤性癌又稱為原位癌，指病變局限于原發(fā)部位，未發(fā)生轉(zhuǎn)移情況，預(yù)后較好；浸潤癌則指癌細(xì)胞發(fā)生浸潤，并侵犯周圍組織，易發(fā)生病灶轉(zhuǎn)移［2］。乳腺癌的病因較為復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚未得到明確。普遍認(rèn)為，絕經(jīng)年齡晚（>55 歲）、月經(jīng)初潮年齡早（<12 歲）、不孕和哺乳時間短等，均可增加機(jī)體內(nèi)雌激素，以誘發(fā)乳腺癌，此外，遺傳因素、放射線治療、肥胖、過度飲酒和高脂飲食等均與乳腺癌存在密切關(guān)系［3］。目前，臨床多采取手術(shù)方式對乳腺癌進(jìn)行治療。大量研究資料顯示，乳腺癌術(shù)后化療可增強(qiáng)臨床治療效果，進(jìn)而延長患者生存期。在乳腺癌化療治療中，可供選擇的藥物種類較多，包括塞替派、多西他賽和卡培他濱等，不同藥物療效不一，需慎重選擇［4］。本研究旨在比較多西他賽聯(lián)合卡培他濱與塞替派在乳腺癌術(shù)后化療中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年3 月—2020 年3 月于江西省鷹潭市余江區(qū)人民醫(yī)院及江西省婦幼保健院行乳房切除術(shù)及腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)的乳腺癌患者60 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理組織學(xué)或手術(shù)確診為乳腺癌；（2）臨床資料完整；（3）預(yù)計生存期>3 個月；（4）行乳腺癌根治術(shù)或改良根治術(shù)治療；（5）血常規(guī)、腎功能、肝功能及心電圖均正常；（6）具有可評價病灶；（7）女性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并精神疾病者；（2）中途退出者；（3）合并其他惡性腫瘤者；（4）處于妊娠期或哺乳期婦女；（5）存在手術(shù)禁忌證者；（6）存在藥物禁忌證者；（7）合并血液系統(tǒng)疾病者；（8）合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對照組與觀察組，各30 例。對照組年齡31～67 歲，平均（41.3±2.2）歲；疾病類型：浸潤性導(dǎo)管癌18 例，浸潤性小葉癌5 例，單純癌3 例，導(dǎo)管內(nèi)癌2 例，黏液性癌1 例，硬癌1 例；臨床分期：Ⅰ期2 例，Ⅱ期14 例，Ⅲ期11 例，Ⅳ期3 例；手術(shù)類型：乳腺癌根治術(shù)5 例，乳腺癌改良術(shù)25 例。觀察組年齡30～66 歲，平均（41.2±2.2）歲；疾病類型：浸潤性導(dǎo)管癌20 例，浸潤性小葉癌4 例，單純癌2 例，導(dǎo)管內(nèi)癌2 例，黏液性癌1 例，硬癌1 例；臨床分期：Ⅰ期3 例，Ⅱ期14 例，Ⅲ期11 例，Ⅳ期2 例；手術(shù)類型：乳腺癌根治術(shù)6 例，乳腺癌改良術(shù)24 例。2 組年齡、疾病類型、臨床分期、手術(shù)類型比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者行乳房切除術(shù)及腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)治療，術(shù)后免疫組化法測定結(jié)果均為雌激素受體與孕激素受體（ER/PR）陰性，顯示化療指征。對照組于術(shù)后第1 天給予塞替派注射液（生產(chǎn)單位：黑龍江福和制藥集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H23020232，規(guī)格：1 ml：10 mg），靜脈滴注給藥，劑量為60～65 mg/m2，1 次/周；術(shù)后第1、8 天給予多西他賽注射液（生產(chǎn)單位：四川美大康佳樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123223，規(guī)格：4 ml：80 mg），靜脈滴注給藥，劑量為35 mg/m2，1 次/周。觀察組于術(shù)后第1、8 天給予多西他賽注射液（生產(chǎn)單位：太極集團(tuán)四川太極制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103665，規(guī)格：0.5 ml：20 mg），靜脈滴注給藥，劑量為35 mg/m2，1 次/周；術(shù)后第1～14 天給予卡培他濱片（生產(chǎn)單位：成都苑東生物制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203570，規(guī)格：0.5 g），口服，劑量為1 000 mg/m2，2 次/d，以21 d 為1 個治療周期，至少治療2 個周期。所有患者于化療當(dāng)天使用拮抗劑，以預(yù)防胃腸道反應(yīng)，依據(jù)患者骨髓抑制程度，給予粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行治療，且化療前后，所有患者均行肝腎功能、血常規(guī)和心電圖檢查。

1.3 觀察指標(biāo)（1）比較2 組近期療效。依據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RICIST 標(biāo)準(zhǔn)）評定近期療效，其具體判定標(biāo)準(zhǔn)如下：完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶完全消失，且持續(xù)時間≥4周；部分緩解（PR）：基線病灶最大徑之和減少≥30%，且維持時間≥4 周；疾病穩(wěn)定（SD）：基線病灶最大徑之和減少但未達(dá)PR，或基線病灶最大徑之和增加但未達(dá)疾病進(jìn)展（PD）；PD：基線病灶最大徑之和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶［4-5］。總有效（RR）率=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。疾病控制（DCR）率=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)+SD 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）比較2 組治療前后腫瘤標(biāo)志物〔包括癌胚抗原（CEA）、卵巢癌相關(guān)抗原（CA125）、癌相關(guān)糖蛋白抗原（CA15-3）〕水平。治療前、治療后14 d，于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取患者肘靜脈血5 ml，離心處理后取上清液待檢，采用放射免疫法測定CEA 水平，采用化學(xué)發(fā)光法測定CA125、CA15-3 水平。（3）比較2 組生存質(zhì)量評分。以美國Hopecity 醫(yī)學(xué)研究中心研制的乳腺癌患者生存質(zhì)量評定量表進(jìn)行評價，該量表包括軀體、社會、心理和精神4 個維度，共計46 個條目，為便于計算，各維度總分均為50 分，且評分越高表示生存質(zhì)量越好［6］。（4）比較2 組生存率、復(fù)發(fā)率。對所有患者進(jìn)行隨訪，隨訪時間為1 年，記錄患者生存情況與復(fù)發(fā)情況。（5）比較2 組毒副作用發(fā)生情況。隨訪1 年，觀察患者毒副作用發(fā)生情況，主要包括白細(xì)胞計數(shù)減少、惡心嘔吐、血小板計數(shù)減少、手足綜合征及神經(jīng)毒性等［7］。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 2 組RR 率、DCR 率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.111、0.937，P>0.05）。見表1。

表1 2 組治療效果比較 ［例（%）］

2.2 腫瘤標(biāo)志物表達(dá)情況 治療前2 組CEA、CA125 及CA15-3 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后觀察組CEA、CA125 及CA15-3 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 2 組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較（）

2.3 生存質(zhì)量評分 觀察組軀體、社會、心理及精神評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 2 組生存質(zhì)量評分比較（，分）

2.4 生存及復(fù)發(fā)情況 觀察組生存率高于對照組，復(fù)發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 2 組生存率、復(fù)發(fā)率比較 ［例（%）］

2.5 毒副作用 觀察組毒副作用發(fā)生率為30.00%（9/30），低于對照組的56.67%（17/30），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.343，P=0.037）。見表5。

表5 2 組毒副作用發(fā)生率比較 ［例（%）］

3 討論

隨著生活水平的不斷提高，人們生活方式和飲食習(xí)慣等均發(fā)生了重大改變，乳腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年上升趨勢，且發(fā)病人群趨向年輕化。乳腺癌是女性最常見的一種惡性腫瘤，由于腫瘤分子、分型差異，可導(dǎo)致不同生物學(xué)行為、預(yù)后及治療效果［8］。實際上，腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是一個復(fù)雜且緩慢的過程中，臨床多項研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤發(fā)展是一個多因素、多基因及多步驟的過程，且癌變過程可描述為啟動、促進(jìn)和演進(jìn)階段，且腫瘤是受到多種環(huán)境因素影響，導(dǎo)致原癌基因被激活，或抑癌基因被滅活，以促使靶細(xì)胞轉(zhuǎn)化［9］。乳腺癌若無法得到及時治療，可發(fā)生局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等，進(jìn)而提高病死率。目前，臨床治療乳腺癌的原則就是控制疾病進(jìn)展，以改善患者預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量。臨床上治療乳腺癌的主要方式仍然是手術(shù)治療。大量研究證實，術(shù)后采取有效、安全的治療方案，可延長患者生存時間［10］?；熓侨橄侔┬g(shù)后治療的有效方法，已被廣泛接受，主要通過殺滅腫瘤細(xì)胞來縮小腫瘤體積。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌手術(shù)治療聯(lián)合化療的臨床療效優(yōu)于單藥化療效果［11］。

多西他賽屬于一種抗腫瘤藥物，可對微管解聚產(chǎn)生抑制作用，同時具有增強(qiáng)微管蛋白作用，可對腫瘤細(xì)胞的有絲分裂過程產(chǎn)生破壞，主要作用于腫瘤細(xì)胞周期中的M 期。大量研究證實，在蒽環(huán)類耐藥乳腺癌中，多西他賽是治療有效率較高的藥物［12］。塞替派屬于一種抗腫瘤藥物，可對DNA 合成產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而對DNA 結(jié)果及功能進(jìn)行改變，從而抑制腫瘤細(xì)胞的分裂過程［13］?？ㄅ嗨麨I可抑制細(xì)胞分裂，對RNA 合成及蛋白質(zhì)合成等產(chǎn)生干擾，以發(fā)揮抗腫瘤作用，改善患者預(yù)后［14］。報道顯示，多西他賽聯(lián)合塞替派或多西他賽聯(lián)合卡培他濱，均可發(fā)揮協(xié)同作用，以提高臨床治療乳腺癌的療效。本研究結(jié)果顯示，2 組RR 率、DCR 率比較無統(tǒng)計學(xué)差異，但與對照組比較，觀察組毒副作用發(fā)生率更低，軀體、社會、心理及精神評分均更高，生存率更高、復(fù)發(fā)率更低，且治療后CEA、CA125 及CA15-3 水平更低，提示多西他賽聯(lián)合卡培他濱或塞替派的療效相當(dāng)，但相較于多西他賽聯(lián)合塞替派治療，多西他賽聯(lián)合卡培他濱對提高生存率、降低復(fù)發(fā)率的作用更為明顯，且可有效降低毒副作用發(fā)生率，提高患者生存質(zhì)量，降低腫瘤標(biāo)志物水平。究其原因，塞替派聯(lián)合多西他賽治療，雖然可取得良好的臨床療效，但塞替派極易產(chǎn)生骨髓抑制反應(yīng)，進(jìn)而引起多種胃腸道反應(yīng)，如嘔吐、惡心等，使得該藥物臨床應(yīng)用具有一定局限性［15］。多西他賽聯(lián)合卡培他濱進(jìn)行化療，具有放射增敏作用，可提高對遠(yuǎn)處病灶的殺滅作用，以達(dá)到控制局部腫瘤的目的，同時，聯(lián)合治療可對細(xì)胞有絲分裂產(chǎn)生干擾作用，進(jìn)而發(fā)揮出抗腫瘤作用。卡培他濱采用口服給藥方式，可通過小腸完全吸收，且具有細(xì)胞靶向性，經(jīng)由腸道吸收后，在胸腺嘧啶酸化酶作用下，可在腫瘤細(xì)胞中轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶。此外，卡培他濱的毒副作用相對較少，適用于乳腺癌的長期防治［13］。

綜上所述，多西他賽分別聯(lián)合卡培他濱與塞替派在乳腺癌術(shù)后化療中應(yīng)用效果相當(dāng)，但多西他賽聯(lián)合卡培他濱可有效提高生存率，降低腫瘤標(biāo)志物水平及復(fù)發(fā)率，減少毒副作用。