吳仁瑞，鐘瓊，許梅

腦轉移性腫瘤是目前臨床常見的一種成年人顱內腫瘤，其是機體其他部位腫瘤細胞轉移至腦部而形成的顱內腫瘤。有研究指出，腦轉移性腫瘤發(fā)病率約是原發(fā)腦腫瘤的10 倍，常見原發(fā)疾病包括腎腫瘤、膀胱腫瘤癌、肺部腫瘤等［1］。腦轉移性腫瘤可對機體中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成較大損傷，臨床常采用靶向藥物治療、免疫治療、放射治療等方式延緩疾病進展，但多數(shù)患者預后較差，患者生存質量多受年齡、病灶體積、體質等因素影響。為有效改善腦轉移性腫瘤患者預后，臨床傾向于采用放化療聯(lián)合抗腫瘤藥物進行治療。替莫唑胺可穿透血-腦脊液屏障，合理調節(jié)其腦部血藥濃度對于控制腦轉移性腫瘤疾病進展具有一定效果［2］?；诖?，本研究旨在探討全腦放療聯(lián)合替莫唑胺治療腦轉移性腫瘤的近期療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取贛州市人民醫(yī)院2017—2019 年收治的腦轉移性腫瘤患者60 例，根據(jù)治療方案分為放療組和聯(lián)合組，各30 例。放療組中男13 例，女17 例；年齡42～73歲，平均（58.7±7.0）歲；病灶數(shù)量1～4 個，平均（2.2±0.5）個；原發(fā)疾?。悍伟?4 例，乳腺癌5 例，肝癌4 例，腎癌4例，黑色素瘤3 例；卡氏評分（KPS）評分為72～81 分，平均（76.52±2.74）分［3］。聯(lián)合組中男16 例，女14 例；年齡41～74歲，平均（58.6±7.4）歲；病灶數(shù)量1～3個，平均（2.2±0.3）個；原發(fā)疾?。悍伟?3 例，肝癌6 例，腎癌6 例，乳腺癌3 例，黑色素瘤2 例；KPS 評分為72～80 分，平均（76.40±2.53）分。2 組患者性別、年齡、病灶數(shù)量、原發(fā)疾病、KPS 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。本研究經(jīng)過贛州市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過，患者及其家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）經(jīng)顱腦磁共振成像、斷層CT 掃描檢查證實存在腦膜轉移，且病灶最大直徑<4 cm，腦脊液中檢出腫瘤細胞；（2）KPS 評分≥70 分。排除標準：（1）預計生存期<3 個月者；（2）對替莫唑胺過敏者；（3）合并腦部腫瘤、腦動脈或靜脈畸形、其他精神疾病者；（4）參與本研究前30 d 內接受過其他相關的放療或藥物治療者；（5）腫瘤病灶已出現(xiàn)遠處轉移或全身轉移者；（6）曾因化療導致白細胞計數(shù)減少、骨髓功能異常者。

1.3 治療方法 放療組患者采用6MV-X 線進行全腦放療，2.0 Gy/次，5 次/周，持續(xù)治療4 周，照射總量為40 Gy。聯(lián)合組患者在放療組基礎上采用替莫唑胺（Orion Corporation Orion Pharma 生產(chǎn)，批準文號：H20130603，規(guī)格：100 mg）口服治療，即自放療第1～28 天服用75 mg?（m2）-1?d-1，以28 d 為1 個治療周期，在全腦放療結束后停藥4 周，4 周后將替莫唑胺劑量調整至150 mg?（m2）-1?d-1，持續(xù)治療5 d 后停藥23 d。而后根據(jù)患者的耐藥情況適當調整用藥劑量，可調整為200 mg?（m2）-1?d-1，持續(xù)治療5 d 后再停藥23 d?？傊委煏r間不超過6 個治療周期。

1.4 觀察指標（1）比較2 組患者的近期療效，近期療效評定標準參照世界衛(wèi)生組織所制定的腦轉移實體瘤療效評價標準［4］細分為完全緩解（CR）：治療后患者MRI 檢查顯示病灶完全消失，保持4 周無新病灶生成；局部緩解（PR）：治療后患者目標病灶體積縮小50%以上，保持4 周無新病灶生成；穩(wěn)定（SD）：治療后患者目標病灶體積縮小25%～50%，保持4 周無新病灶生成；進展（PD）：治療后患者目標病灶增大體積>25%或有新病灶生成?？偩徑饴剩∣RR）=（CR例數(shù)+PR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）隨訪1 年，比較2 組患者的總生存時間（OS）、無進展生存時間（PFS）。（3）分別于患者治療前、治療6 個周期后抽取晨起空腹外周靜脈血5 ml，分離血清并置入抗凝管內，應用全自動生化分析儀以化學發(fā)光免疫法檢測患者血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）水平。（4）參照美國國立癌癥研究所（NCI）制定的毒性評估標準［5］來評估2 組患者骨髓抑制、急性腦損傷、血小板計數(shù)減少、肝酶異常、心律失常等毒副作用發(fā)生情況。

2 結果

2.1 近期療效 聯(lián)合組患者ORR 為83.33%（25/30），高于放療組的60.00%（18/30），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.02，P<0.05）。見表1。

表1 2 組患者近期療效比較 ［例（%）］

2.2 生存時間 聯(lián)合組患者OS、PFS 長于放療組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 2 組患者OS、PFS 比較（，月）

2.3 血清腫瘤標志物水平 治療前2 組患者血清NSE、CEA、CA125 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療6 個周期后，聯(lián)合組患者血清NSE、CEA、CA125 水平低于放療組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。2 組患者治療6 個周期后血清NSE、CEA、CA125 水平分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 2 組患者治療前后血清NSE、CEA、CA125 水平比較（，μg/L）

2.4 毒副作用發(fā)生情況 放療組患者出現(xiàn)血小板計數(shù)減少3例、骨髓抑制2 例、急性腦損傷1 例、心律失常1 例；聯(lián)合組患者出現(xiàn)急性腦損傷2 例、血小板計數(shù)減少2 例、骨髓抑制1 例、心律失常1 例。放療組總毒副作用發(fā)生率為23.33%（7/30），與聯(lián)合組的20.00%（6/30）比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.10，P>0.05）。

3 討論

腦轉移性腫瘤是臨床較常見的一種顱內惡性腫瘤，患者早期臨床表現(xiàn)無特異性，多數(shù)在確診時疾病已發(fā)展至晚期，其血-腦脊液屏障功能下降，全身多處系統(tǒng)受到嚴重損傷。張倩等［5］研究表明，25%的腫瘤患者死于腦轉移性腫瘤，而腦轉移性腫瘤患者的中位生存期為2～3 個月，預后較差。為有效延長腦轉移性腫瘤患者的生存周期，延緩病灶轉移，臨床多采用手術切除治療、化療、全腦放療等，但晚期腫瘤患者對手術耐受度較低，因此臨床開始深入研究綜合性治療方法。

王賀芳等［6］研究表明，替莫唑胺具有較高的生物利用度，可通過人體血-腦脊液屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可有效治療腦轉移瘤、白血病、淋巴瘤等疾病。全腦放療雖可能會對人體血-腦脊液屏障功能產(chǎn)生不利影響，但其有利于藥物成分的滲透。本研究結果表明，聯(lián)合組患者ORR 高于放療組，OS、PFS 長于放療組，提示全腦放療聯(lián)合替莫唑胺治療腦轉移性腫瘤的近期療效確切，可有效延長患者生存時間。王曉宏［7］研究表明，全腦放療或立體定向放療等方式雖可在一定程度上改善單發(fā)、多發(fā)腦膜轉移患者的臨床療效，但此類療法在改善晚期腦轉移性腫瘤患者生存率方面有一定局限性。由于晚期腫瘤患者的血-腦脊液屏障對藥物成分有較強的阻礙作用，多數(shù)藥物進入血-腦脊液屏障后難以達到有效的血藥濃度，繼而對臨床治療效果產(chǎn)生不利影響。此外，腫瘤細胞對藥物的靈敏度較低，其中部分腫瘤組織對某些藥物存在先天性耐藥，局部腫瘤病灶雖能夠經(jīng)放化療緩解，但難以根除腫瘤敏感株，繼而導致轉移、復發(fā)等情況［8］。為加強病灶控制效果，需增加患者血-腦脊液屏障通透性，同時加速藥效滲透過程。

替莫唑胺是一種新型的口服烷化藥物，能夠穿透機體血-腦脊液屏障，直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，提高局部血藥濃度。在機體血-腦脊液屏障通透性得到改善的基礎上，結合全腦放療可加速局部腫瘤細胞凋亡，有效抑制患者腫瘤病灶擴散。動物實驗結果表明，替莫唑胺在靜脈給藥結束后，血藥濃度及腦脊液中藥物濃度分別于用藥后30 min 及2.5 h 達到峰值，表明替莫唑胺可抑制腫瘤細胞增殖，改善模型大鼠腫瘤病理形態(tài)［9］。替莫唑胺進入患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)后經(jīng)非酶催化可轉化為甲基三氮洗咪唑酰胺并發(fā)揮細胞毒作用，阻斷腫瘤細胞DNA復制，從而達到抑制病灶惡化、延長患者生存周期的效果。

本研究結果顯示，治療6 個周期后聯(lián)合組患者血清NSE、CEA、CA125 水平低于放療組，表明全腦放療聯(lián)合替莫唑胺可有效降低腦轉移性腫瘤患者的血清腫瘤標志物因子水平。目前臨床針對腦轉移性腫瘤的發(fā)病原因尚不明確，但能夠確定其與機體血清腫瘤標志物因子水平異常有關。其中NSE 作為神經(jīng)母細胞瘤的特異性標志物之一，與黑色素瘤、轉移性精原細胞瘤等的相關程度較高；CEA 屬于一種廣譜性腫瘤標志物，對腫瘤的診斷具有一定價值；CA125 是存在于正常組織細胞表面的抗原類蛋白，在卵巢癌患者中呈陽性表達［10］。以上腫瘤標志物因子均極易穿透機體血-腦脊液屏障，若未及時抑制其表達，則可能造成顱內腫瘤細胞轉移、擴散。全腦放療本身對腫瘤細胞有一定的殺滅作用，局部控制率較好。在放療基礎上，聯(lián)合替莫唑胺口服用藥可使藥物成分直接滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使其有效加強局部腫瘤組織控制效果。

采用全腦放療治療腦轉移性腫瘤雖能夠達到50%的有效率，但此療法的劑量受限較大，難以根除腫瘤細胞，反而可能會增加患者毛細血管細胞膜的通透性，繼而加劇其血管屏障功能受損程度，進而降低放療療效［11-12］。常見的化療藥物的分子結構較大，且神經(jīng)毒性較高，部分患者用藥后易產(chǎn)生心律失常等毒副作用，但經(jīng)對癥治療或調整用量后均可改善。相關研究證實，采用替莫唑胺聯(lián)合放療治療的患者主要毒副作用為Ⅰ～Ⅱ度胃腸道反應、Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，但經(jīng)治療后均有所改善［13］。本研究結果顯示，2 組患者毒副作用發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，與既往研究結果［14-15］一致，表明采用全腦放療聯(lián)合替莫唑胺治療腦轉移性腫瘤并不會誘發(fā)更多的毒副作用。

綜上所述，全腦放療聯(lián)合替莫唑胺治療腦轉移性腫瘤的近期療效確切，可有效延長患者的生存時間，降低其血清腫瘤因子水平，且安全性較高。