經者，趙成軍

復治涂陽肺結核作為目前極為難治的一種結核疾病，不僅具有較強的傳染性，而且還具有較高的耐多藥率［1］。由異煙肼（H）+利福平（R）+吡嗪酰胺（Z）+乙胺丁醇（E）組成的3HRZE/6HRE〔H+R+Z+E（強化期3 個月）、H+R+E（鞏固期6 個月）〕化療方案是目前治療復治涂陽肺結核的主要治療方案［2］，其中異煙肼可抑制巨噬細胞內外的結核分枝桿菌合成，誘導細菌死亡；利福平可抑制核糖核酸（RNA）聚合酶活性，阻止細菌合成RNA：吡嗪酰胺可使菌體內酰胺酸轉化為吡嗪酸，干擾細菌正常代謝；乙胺丁醇能深入結核桿菌內干擾RNA 合成。但利福平可導致嚴重的藥物性肝損傷，且抗菌活性相對較弱，致疾病復發(fā)率較高［3］。利福噴丁是與利福平抗菌譜相似的長效類利福霉素類抗生素，但抗菌活性高于利福平，左氧氟沙星（L）是高代喹諾酮類藥物，能增加利福噴丁（Rt）對結核分枝桿菌吸附能力，將由異煙肼、利福噴丁、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星組成的3HRdZEL/6HRdL 化療方案用于復治涂陽肺結核初治患者中值得研究，故本研究將對此展開探討，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：（1）符合《中國結核病病理學診斷專家共識》［4］中關于肺結核的診斷標準，且為初治失敗、疾病轉陰后又復陽者；（2）X線檢查顯示肺部病變情況無變化或者無進展者；（3）經痰涂片檢查呈陽性者；（4）心肝腎功能正常者。排除標準：（1）合并其他肺部疾病者；（2）人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體陽性者；（3）合并惡性腫瘤者；（4）對本研究藥物過敏者。

1.2 一般資料 選取南京市六合區(qū)人民醫(yī)院2017 年3 月—2019 年12 月收治的復治涂陽肺結核患者共68 例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組（n=34）和觀察組（n=34）。對照組中男20 例，女14 例；年齡23～65 歲，平均（52.2±10.5）歲；病程4～9 年，平均（7.29±1.23）年；疾病類型：浸潤性肺結核24 例，結核性胸膜炎10 例；初治失敗20 例，復發(fā)10 例，其他4 例。觀察組中男22 例，女12 例；年齡23～67 歲，平均（54.0±10.4）歲；病程5～10 年，平均（7.41±1.24）年；疾病類型：浸潤性肺結核26 例，結核性胸膜炎8 例；初治失敗16 例，復發(fā)12 例，其他6 例。2 組性別、年齡、病程、疾病類型、復治原因比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。本研究經南京市六合區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.3 方法 2組患者入院后進行血、尿常規(guī)、痰菌、X線檢查等。對照組予以3HRZE/6HRE 化療方案：口服異煙肼片（沈陽紅旗制藥有限公司生產，國藥準字H21022350，規(guī)格：0.1 g/片，用法用量：0.3 g/次，1 次/d）+利福平片（沈陽抗生素廠生產，國藥準字H21020837，規(guī)格：0.3 g/片，用法用量：0.45～0.60 g/次，1 次/d）+吡嗪酰胺片（成都錦華藥業(yè)有限責任公司生產，國藥準字H51020876，規(guī)格：0.25 g/片，用法用量：1.5 g/次，3 次/d）+乙胺丁醇片（杭州民生藥業(yè)有限公司生產，國藥準字H33021602，規(guī)格：0.25 g/片，用法用量：0.75 g/次，1 次/d）強化治療。3 個月后，采用異煙肼片（用法用量：0.3 g/次，1 次/d）+利福平片（用法用量：0.45～0.60 g/次，1次/d）+乙胺丁醇片（用法用量：0.75 g/次，1 次/d）鞏固治療6 個月，療程共9 個月。觀察組予以3HRtZEL/6HRTL 化療方案：口服異煙肼片（沈陽紅旗制藥有限公司生產，國藥準字H21022350，規(guī)格：0.1 g/片，用法用量：0.3 g/次，1 次/d）+利福噴丁膠囊（沈陽紅旗制藥有限公司生產，國藥準字H20093872，規(guī)格：0.15 g/片，用法用量：0.6 g/次，2 次/周）+乙胺丁醇片（杭州民生藥業(yè)有限公司生產，國藥準字H33021602，規(guī)格：0.25 g/片，用法用量：0.75 g/次，1 次/d）+吡嗪酰胺片（成都錦華藥業(yè)有限責任公司生產，國藥準字H51020876，規(guī)格：0.25 g/片，用法用量：1.5 g/次，3 次/d）+左氧氟沙星片（第一三共制藥有限公司生產，國藥準字H20000655，規(guī)格：0.1 g/片，用法用量：0.6 g/次，1 次/d）強化治療，3 個月后，口服異煙肼片（用法用量：0.3 g/次，1次/d）+利福噴丁膠囊（用法用量：0.6 g/次，2 次/周）+左氧氟沙星片（用法用量：0.6 g/次，1 次/d），鞏固治療6 個月。療程共9 個月。治療期間每月隨訪1 次，觀察至治療結束，期間無一例失訪。

1.4 觀察指標（1）觀察2 組臨床療效，根據(jù)胸部X 線檢查觀察病灶吸收情況，分為顯效（病灶吸收超過1/2）、有效（病灶吸收1/4～1/2）、無效（病灶吸收情況和治療前無變化，甚至增大或出現(xiàn)新病變）［5］?？傆行?顯效率+有效率。（2）比較2 組治療第1、2 個月及療程結束痰菌轉陰情況。采用集菌法檢查痰菌轉陰情況。（3）比較2 組治療前后白介素18（IL-18）、干擾素γ（IFN-γ）、CD4+T 淋巴細胞分數(shù)、CD8+T 淋巴細胞分數(shù)。治療前后抽取清晨空腹肘靜脈血5 ml采用全自動生化儀（型號：邁瑞2800）以酶聯(lián)免疫法檢測IL-18、IFN-γ 水平，采用流式細胞法檢驗法檢測CD4+T 淋巴細胞分數(shù)、CD8+T 淋巴細胞分數(shù)。（4）觀察2 組神經功能受損、肝功能受損、關節(jié)疼痛、胃腸道等毒副作用發(fā)生情況。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率為97.06%（33/34），高于對照組的76.47%（26/34），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.610，P<0.05）。見表1。

表1 2 組臨床療效比較 ［例（%）］

2.2 痰菌轉陰情況 治療第1 個月、第2 個月及治療結束，觀察組痰菌轉陰率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 2 組痰菌轉陰率比較 ［例（%）］

2.3 IL-18、IFN-γ、CD4+T 淋巴細胞分數(shù)、CD8+T 淋巴細胞分數(shù) 治療前2 組IL-18、IFN-γ、CD4+T 淋巴細胞分數(shù)、CD8+T 淋巴細胞分數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后觀察組IL-18、IFN-γ 低于對照組，CD4+T 淋巴細胞分數(shù)、CD8+T淋巴細胞分數(shù)高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 2 組治療前后IL-18、IFN-γ、CD4+T 淋巴細胞分數(shù)、CD8+T 淋巴細胞分數(shù)比較（）

2.4 毒副作用 觀察組出現(xiàn)關節(jié)疼痛1 例，胃腸道反應2 例，毒副作用發(fā)生率為8.82%（3/34）。對照組出現(xiàn)神經功能受損、肝功能受損各2 例，關節(jié)疼痛、胃腸道反應各3 例，毒副作用發(fā)生率為29.41%（10/34）。觀察組毒副作用發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.660，P=0.031）。

3 討論

復治涂陽肺結核患者因長期低熱、排菌、呈慢性消耗狀態(tài)，機體抵抗力降低，容易繼發(fā)其他類型的肺部感染，且在復治涂陽肺結核患者化療中，重復使用一線抗結核藥物可增加患者轉為耐藥的機會［6］。3HRZE/6HRE 的9 個月化療方案是臨床以往治療該疾病的主要方法，但部分患者仍因利福平引起的毒副作用而出現(xiàn)用藥依從性差、服藥不規(guī)律等，導致治療失敗或形成耐多藥等情況發(fā)生，不利于完全清除體內結核菌和非敏感菌，進而導致病灶吸收不完全［7-9］。利福噴丁是利福平環(huán)式基衍生物，可通過作用于細菌RNA 多聚酶，影響磷酸酯鏈的形成，抗結核桿菌作用為利福平的2～10 倍，左氧氟沙星為氧氟沙星L 型光學異構體，能提高利福噴丁對結核分枝桿菌敏感性，且既往研究顯示，該藥物與其他抗結核藥物聯(lián)合使用可減少結核菌對藥物的耐藥性［10］。故本研究將傳統(tǒng)3HRZE/6HRE 方案中利福平替換為利福噴丁和左氧氟沙星組成3HRtZEL/6HRtL 的化療方案，并用于復治涂陽肺結核初治患者中，以期可取得良好效果。

本研究結果顯示，治療后觀察組總有效率、痰菌轉陰率高于對照組，提示3HRtZEL/6HRtL 方案可提高復治涂陽肺結核患者痰菌轉陰率，提高治療效果。利福噴丁為半合成光譜殺菌劑且為利福平環(huán)式基衍生物，化學結構變化可提高該藥物親脂性［11］，更容易透過細胞的脂膜進入巨噬細胞及結核菌體內，高度聚集在巨噬細胞中，發(fā)揮利福霉素基因的強效殺菌作用，且該藥物最低殺菌、抑菌濃度均較利福平低，能作用于結核分枝桿菌細胞RNA 多聚酶，對原核結核分枝桿菌細胞多聚酶有高度選擇性，增強結核分枝桿菌對此藥敏感性，發(fā)揮抗結核菌作用；左氧氟沙星可直接作用于結核分枝DNA旋轉酶A 亞單位，抑制其活性，干擾結核菌DNA 復制、合成等過程，進而誘導細菌死亡，達到抗菌作用，同時能增加利福噴丁對細菌的親和能力和對細菌細胞膜的穿透破壞能力，提高該藥物對結核分枝桿菌的敏感性，提高利福噴丁殺滅處于半休眠狀態(tài)的結核分枝桿菌的能力，協(xié)同提高抗菌效應，提高痰菌轉陰率。與異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺聯(lián)合可入侵結核分枝桿菌內，干擾結核分枝桿菌RNA 合成、細菌正常代謝，進一步提高治療效果。另外，觀察組毒副作用發(fā)生率低于對照組，提示3HRtZEL/6HRtL 方案治療復治涂陽肺結核初治患者毒副作用少，與馬燕等［12］的研究相符。

正常情況下，機體免疫功能處于動態(tài)平衡狀態(tài)，而肺結核的發(fā)生和發(fā)展與機體免疫系統(tǒng)失調密切相關，尤其對復治涂陽肺結核患者而言，免疫功能處于較弱水平，結核分枝桿菌侵襲，致使Th1/Th2 系統(tǒng)處于失衡狀態(tài)，肺部組織受損，而此時機體為清除結核分枝桿菌可激活Th1 免疫細胞，分泌IL-18、IFN-γ 等因子，影響機體免疫功能，不利于預后［13-15］。本研究結果顯示，觀察組治療后IL-18、IFN-γ 水平較對照組低、CD4+T 淋巴細胞分數(shù)、CD8+T 淋巴細胞分數(shù)較對照組高，提示3HRtZEL/6HRtL 方案可改善復治涂陽肺結核患者免疫功能。利福噴丁可結合依賴DNA 的RNA 多聚酶的亞單位，以環(huán)戊基取代利福平側鏈上的甲基合成的亞胺甲壁哌嗪環(huán)戊基，使藥物具有更高的脂溶性，增加藥物細胞膜的穿透性，更易進入巨噬細胞及結核分枝菌體內，阻斷細菌DNA 復制，殺滅結核分枝桿菌，促使Th1/Th2 系統(tǒng)恢復動態(tài)平衡狀態(tài)，改善機體免疫功能。同時左氧氟沙星能抑制細菌DNA 旋轉酶活性和RNA、蛋白質合成過程，可增加利福噴丁對細菌的親和能力，直接抑制多重耐藥病菌，進一步改善機體免疫功能。

綜上所述，左氧氟沙星聯(lián)合利福噴丁為主的化療方案治療復治涂陽肺結核的臨床療效確切，可提高痰菌轉陰率，改善復治涂陽肺結核患者免疫功能，且安全性較高。