冰島在全世界理解新冠大流行中做出了至關(guān)重要的科學(xué)貢獻(xiàn)

2020年3月的一個(gè)寒冷清晨，雷克雅未克的公路上疾風(fēng)勁勁。在沿公路行駛途中，凱里·斯特芬松（Kári Stefánsson）打開(kāi)了收音機(jī)。世界衛(wèi)生組織剛剛宣布，在感染了新冠病毒后，預(yù)計(jì)有3.4%的人可能會(huì)死亡——這一致死率高得令人發(fā)指，幾乎是季節(jié)性流感的30倍。

但是這一估計(jì)存在一個(gè)問(wèn)題，即這是基于已被報(bào)道的新冠病例而非全部病例，且后者包括了輕癥和無(wú)癥狀感染者。“我想不通他們是怎么在對(duì)病毒傳播一無(wú)所知的情況下計(jì)算出這一比例的?！弊溆诶卓搜盼纯说娜祟?lèi)基因組學(xué)公司deCODE基因的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官斯特芬松回憶道。他堅(jiān)信要了解新冠大流行病并保護(hù)冰島人民免受其苦，需要全方位的科學(xué)應(yīng)對(duì)。

斯特芬松到公司后致電deCODE隸屬的美國(guó)生物制藥巨頭安進(jìn)公司的相關(guān)負(fù)責(zé)人，詢(xún)問(wèn)是否能在冰島為追蹤新冠病毒傳播提供相關(guān)資源?！八麄兊幕貜?fù)是，看在上帝的份上快這樣做吧！”斯特芬松回憶道。

接下來(lái)的9個(gè)月，deCODE與冰島衛(wèi)生局（負(fù)責(zé)監(jiān)督保健服務(wù)的政府機(jī)構(gòu)）攜手合作，共享工作思路、數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)室空間和人力資源。這種強(qiáng)大的合作關(guān)系配上冰島的迷你體量，使他們對(duì)病毒的一舉一動(dòng)了如指掌，也使冰島成了眾人艷羨的對(duì)象。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)每一個(gè)檢測(cè)呈陽(yáng)性的個(gè)體進(jìn)行健康追蹤，對(duì)每一份病毒分離物的遺傳物質(zhì)進(jìn)行測(cè)序，并對(duì)島上36.8萬(wàn)人口中超過(guò)一半以上的居民感染情況進(jìn)行篩查。

基于對(duì)上述海量數(shù)據(jù)結(jié)果的分析，換來(lái)了針對(duì)“新冠病毒如何在人群中傳播”先人一步的洞察，比如，數(shù)據(jù)顯示接近一半的感染者是無(wú)癥狀感染，兒童與成年人相比更不易生病，而輕度新冠感染的最常見(jiàn)癥狀并不是發(fā)燒，而是肌肉疼痛、頭疼和咳嗽?！翱蒲泄ぷ髡颊w工作很大一部分，”冰島國(guó)立大學(xué)醫(yī)院蘭茲皮塔利內(nèi)科主任潤(rùn)諾富爾·帕爾松（Runolfur Palsson）表示，“deCODE和醫(yī)院研究人員都是通過(guò)夜以繼日地工作來(lái)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行收集和分析。”

合作取得的成績(jī)不僅僅體現(xiàn)在學(xué)術(shù)領(lǐng)域。據(jù)冰島媒體報(bào)道，平均每10萬(wàn)人只有不到7人死亡，與美國(guó)和英國(guó)的每10萬(wàn)人約80人死亡的數(shù)據(jù)比較相差甚遠(yuǎn)。從2020年6月至今，冰島還設(shè)法在保持國(guó)境開(kāi)放、接待來(lái)自45個(gè)國(guó)家游客的同時(shí)阻止了疫情大暴發(fā)。9月，當(dāng)全球第二波大規(guī)模感染威脅襲來(lái)，這種合作伙伴關(guān)系取得的成績(jī)?cè)僖淮伟l(fā)揮了巨大作用。

步步為營(yíng)

新冠病毒疫情并不是第一個(gè)登陸冰島的全球大流行?。?918年10月，兩艘載有西班牙大流感的船只?？吭诶卓搜盼纯耸兄行母劭凇Ｔ诓坏?周時(shí)間里，有三分之二的居民被感染了。

一個(gè)世紀(jì)以后，冰島政府面對(duì)全球大流行病準(zhǔn)備得更加充分：2020年1月初，冰島政府就頒布了國(guó)家大流行病防備計(jì)劃。“我們從一開(kāi)始就決定采用隔離、檢疫和接觸追蹤等措施?！靶l(wèi)生局首席流行病學(xué)家索爾歐爾弗爾·古納森（Tórólfur Guenason）說(shuō)。作為該計(jì)劃的一部分，冰島國(guó)立大學(xué)醫(yī)院微生物實(shí)驗(yàn)室于2020年2月初開(kāi)始對(duì)公民進(jìn)行檢測(cè)。

冰島首批接受deCODE新冠檢測(cè)的家庭之一

2020年2月28日，一名從意大利東北部度完滑雪假回來(lái)的男子在新冠病毒核酸檢測(cè)中呈陽(yáng)性。短短一周，冰島確診病例從1例攀升至47例，這奏響了接下來(lái)疫情浪潮的序曲。每天醫(yī)務(wù)工作者要完成上千次核酸檢測(cè)，醫(yī)院里提取純化RNA的儀器因過(guò)度使用甚至還報(bào)廢了一臺(tái)?！懊鎸?duì)這樣源源不斷送來(lái)的樣本，我們不具備相應(yīng)的處理能力?！北鶏u國(guó)立大學(xué)醫(yī)院微生物學(xué)主任卡爾·克里斯廷松（Karl Kristinsson）回憶道。

3月13日，deCODE開(kāi)始篩查普通民眾的樣本，并能快速承接醫(yī)院大部分檢測(cè)工作，同時(shí)把一個(gè)在過(guò)去20多年中一直用于研究冰島人類(lèi)遺傳學(xué)表型的大型研究中心改造成檢測(cè)中心。斯特芬松稱(chēng)：“為了抗擊新冠，我們傾盡全力?！?/p>

斯特芬松說(shuō)，deCODE公司員工規(guī)模與擁有的設(shè)備足以完成每周測(cè)序4 000個(gè)全人類(lèi)基因組，而這僅僅是常規(guī)研究工作的一部分。2020年整個(gè)春季，deCODE將這部分工作暫時(shí)擱置，并將其用以分析和測(cè)序的人力、物力投入到應(yīng)對(duì)新冠疫情的工作中去。

deCODE的主要工作是進(jìn)行新冠篩查，包括向普通民眾開(kāi)放檢測(cè)申請(qǐng)。如今，任何一個(gè)冰島居民，哪怕僅僅有最輕微的癥狀，都可以申請(qǐng)檢測(cè)。冰島居民使用deCODE程序員構(gòu)建的專(zhuān)用新冠軟件進(jìn)行線上注冊(cè)，然后在檢測(cè)中心憑手機(jī)上的條形碼去自助打印拭子樣本標(biāo)簽。樣本被采集后會(huì)被送到deCODE總部的一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，該實(shí)驗(yàn)室目前由冰島國(guó)立大學(xué)醫(yī)院和deCODE共同運(yùn)行，工作時(shí)間為早晨6點(diǎn)到晚上10點(diǎn)。檢測(cè)結(jié)果一般24小時(shí)內(nèi)就能獲取到，通常在4至6小時(shí)后就能供人查詢(xún)?！叭缃?，我們擁有每天檢測(cè)約5 000份樣本的能力?！笨死锼雇⑺山榻B道。截至當(dāng)下，合作研究者已經(jīng)篩查了全冰島人口的55%。

如果檢測(cè)結(jié)果為陰性，受試者會(huì)收到“警報(bào)解除”信息，如果檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，就會(huì)觸發(fā)兩條行動(dòng)鏈：醫(yī)院行動(dòng)鏈與實(shí)驗(yàn)室行動(dòng)鏈。

在醫(yī)院行動(dòng)鏈中，中央數(shù)據(jù)庫(kù)會(huì)登記該個(gè)體的信息，并在為期14天的隔離期向個(gè)體提供新冠門(mén)診部遠(yuǎn)程健康檢測(cè)服務(wù)。這些感染者會(huì)頻繁地接到來(lái)自護(hù)士或醫(yī)生的電話，護(hù)士和醫(yī)生會(huì)記錄感染者的用藥史和社交軌跡，并依循新冠19項(xiàng)癥狀的標(biāo)準(zhǔn)檢查表進(jìn)行癥狀確認(rèn)，所有數(shù)據(jù)將在冰島全國(guó)電子化醫(yī)藥記錄系統(tǒng)中進(jìn)行登記。這一信息收集系統(tǒng)是帶著科學(xué)研究目的于3月中旬創(chuàng)建的，其創(chuàng)建者是冰島國(guó)立大學(xué)醫(yī)院一支由臨床醫(yī)師和科學(xué)家聯(lián)合組成的團(tuán)隊(duì)?！拔覀儧Q定按照一種結(jié)構(gòu)化的方式來(lái)對(duì)臨床發(fā)現(xiàn)進(jìn)行記錄歸檔，以便未來(lái)研究所用。”帕爾松解釋道。

而實(shí)驗(yàn)室行動(dòng)鏈則會(huì)對(duì)每一樣本所含有的病毒數(shù)量進(jìn)行檢測(cè)，這一數(shù)據(jù)會(huì)作為傳染性和病情輕重的指標(biāo)，并對(duì)病毒全RNA基因組則進(jìn)行測(cè)序，從而判斷病毒株系以追溯其源頭。

同樣的方法也能在像美國(guó)等擁有相應(yīng)資源的國(guó)家運(yùn)用。目前deCODE采用的技術(shù)手段在美國(guó)早就被研發(fā)出來(lái)了。其實(shí)，在新冠大流行初期，美國(guó)許多實(shí)驗(yàn)室都轉(zhuǎn)向提供新冠病毒檢測(cè)，但卻受到行政及監(jiān)管的阻礙，這一點(diǎn)被批評(píng)人士歸咎于聯(lián)邦政府缺乏領(lǐng)導(dǎo)。“這是一個(gè)美國(guó)學(xué)術(shù)界展示其價(jià)值的絕佳機(jī)會(huì)，可美國(guó)并沒(méi)能把握好，“斯特芬松說(shuō)，“我很驚訝?！?/p>

病毒指紋

deCODE、冰島國(guó)立大學(xué)醫(yī)院以及衛(wèi)生局研究人員開(kāi)始分析2020年3月初積累下來(lái)的大量數(shù)據(jù)，并很快發(fā)表了許多早期成果。帕爾松表示：“一旦我們開(kāi)始得到分析數(shù)據(jù)，我們就情不自禁地想要試圖從其中提煉一些什么出來(lái)。”

帕爾松指出，冰島新冠病毒疫情研究成果有限，因?yàn)榕c其他國(guó)家相比，病例發(fā)生在體量小、基因同質(zhì)的群體之中。但在有的病例中，小樣本量也是一種優(yōu)勢(shì)，因?yàn)檫@樣得到的數(shù)據(jù)更詳細(xì)、更能覆蓋到整個(gè)群體。

2020年早春，全世界絕大多數(shù)相關(guān)研究都集中在中度或重癥患者。通過(guò)對(duì)冰島普通民眾進(jìn)行檢測(cè)，deCODE能夠追蹤輕癥以及無(wú)癥狀感染者的病毒攜帶情況。3月13日到4月4日間招募來(lái)進(jìn)行篩查的9 199位測(cè)試者中，有13.3%的檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性。在該感染群體內(nèi)的43%報(bào)告稱(chēng)在接受檢測(cè)時(shí)無(wú)任何癥狀?！斑@項(xiàng)研究首次提供了高質(zhì)量的證據(jù)，證明新冠病毒感染經(jīng)常是無(wú)癥狀的，”加州大學(xué)伯克利分校的流行病學(xué)家杰德·本杰明-鐘（Jade Benjamin-Chung）評(píng)價(jià)道，“這也是當(dāng)時(shí)據(jù)我們所知的唯一一項(xiàng)在大型樣本中開(kāi)展的基于群體水平的檢測(cè)。”

幾個(gè)月后，一個(gè)在意大利北部名為Vo的小鎮(zhèn)上進(jìn)行的樣本量更小的群體研究，在無(wú)癥狀感染方面，得到了類(lèi)似結(jié)果。當(dāng)意大利首例新冠病例死亡（該鎮(zhèn)一名78歲的男子），該地區(qū)州長(zhǎng)封鎖了小鎮(zhèn)，并下令該鎮(zhèn)的3 300名居民進(jìn)行全員檢測(cè)。在政府首輪檢測(cè)結(jié)束后，意大利帕多瓦大學(xué)微生物學(xué)學(xué)科帶頭人安德里亞·克里桑蒂（Andrea Crisanti）向當(dāng)?shù)卣岢鲇伤难芯繄F(tuán)隊(duì)進(jìn)行第二輪檢測(cè)的申請(qǐng)?！斑@樣接下來(lái)我們就能評(píng)估封鎮(zhèn)的影響和接觸者追蹤的效率?！叭温氂谟?guó)帝國(guó)理工學(xué)院、目前正在休假的克里桑蒂解釋道。當(dāng)?shù)卣饬诉@一請(qǐng)求。在這兩輪測(cè)試結(jié)果的基礎(chǔ)之上，研究人員發(fā)現(xiàn)封鎮(zhèn)和隔離讓病毒傳播減少了98%，并且與冰島研究結(jié)果一致的是，兩輪測(cè)試中43%的感染者是無(wú)癥狀的。

除了追蹤到無(wú)癥狀感染者，冰島研究人員還得出結(jié)論，即10歲以下的兒童檢測(cè)出陽(yáng)性結(jié)果的可能性是10歲及以上被測(cè)試者的一半——這一發(fā)現(xiàn)在克里桑蒂基于Vo鎮(zhèn)的研究以及英美國(guó)家的研究中得到了證實(shí)。此外，deCODE的研究團(tuán)隊(duì)分析了每個(gè)陽(yáng)性病例攜帶的病毒遺傳物質(zhì)，并利用病毒指紋來(lái)對(duì)不同毒株進(jìn)行溯源以及追蹤其如何傳播。研究人員發(fā)現(xiàn)，首批病例的病毒絕大多數(shù)都是從熱門(mén)滑雪勝地帶回來(lái)的，然后接下來(lái)的傳播主要發(fā)生在冰島本地與家族內(nèi)部之中。

新西蘭根據(jù)上述這種被稱(chēng)為“分子流行病學(xué)”的遺傳追蹤法如法炮制后同樣取得了良好效果。2020年3月，新西蘭政府在全國(guó)范圍內(nèi)采取嚴(yán)格的封鎖措施?！盎旧希挛魈m居民或多或少都在家里隔離了7周。之后，我們漸漸擺脫了新冠病毒的困擾。”位于新西蘭奧塔哥大學(xué)的公共衛(wèi)生研究員邁克爾·貝克（Michael Baker）回憶道。對(duì)于一個(gè)面積超過(guò)冰島面積13倍以上、擁有500萬(wàn)人口的國(guó)家而言，這無(wú)疑是一個(gè)壯舉。

對(duì)新西蘭第一波疫情（2020年3月至5月）進(jìn)行的遺傳學(xué)分析顯示，嚴(yán)格的封鎖行動(dòng)立竿見(jiàn)影。在封鎖第一周內(nèi)，最大集群中的傳播率（即每名病毒攜帶者所傳染的人數(shù)）從7驟降到了0.2。測(cè)序數(shù)據(jù)也顯示，奧克蘭8月暴發(fā)的一波疫情（源頭至今未知）與第一波疫情的病毒同屬一株，這讓公共衛(wèi)生當(dāng)局確定過(guò)去只有一條漏網(wǎng)之魚(yú)?！盎蚪M學(xué)在新西蘭追蹤新冠疫情再現(xiàn)中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用?！安ɡ雉斖攮h(huán)境科學(xué)與研究所的喬珀·德里赫特（Joep de Ligt）與共同主持該課題的奧塔戈微生物學(xué)家杰瑪·吉根（Jemma Geoghegan）如是評(píng)價(jià)。

全貌浮現(xiàn)

2020年夏天，帕爾松的研究團(tuán)隊(duì)在冰島國(guó)立大學(xué)醫(yī)院利用臨床數(shù)據(jù)對(duì)由新冠病毒引起的全譜系疾病進(jìn)行了調(diào)查。在1月31日至4月30日檢測(cè)呈陽(yáng)性的1 797人中，最常見(jiàn)的癥狀是肌肉疼痛、頭痛和干咳，而不是發(fā)燒。后者是美國(guó)疾病控制中心和世界衛(wèi)生組織雙方對(duì)新冠病毒疫情病例定義中被列出的癥狀。帕爾松說(shuō)，當(dāng)這些官方定義被用于指導(dǎo)核酸檢測(cè)時(shí)，就可能會(huì)漏掉一些出現(xiàn)其他癥狀的人。他表示：“希望其他研究團(tuán)隊(duì)能得出類(lèi)似的結(jié)論，并推動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂?！?/p>

帕爾松團(tuán)隊(duì)的研究成果在冰島直接對(duì)醫(yī)療工作產(chǎn)生了干預(yù)效果：現(xiàn)在冰島鼓勵(lì)出現(xiàn)任任何常見(jiàn)感冒或疼痛跡象的個(gè)人都接受檢測(cè)，而醫(yī)院根據(jù)新患者的癥狀將其劃定為三個(gè)階段的其中之一，這將決定他們接受的護(hù)理水平。

“長(zhǎng)期以來(lái)，我們致力于將所學(xué)到的、所掌握的有關(guān)人類(lèi)疾病的所有信息都公之于眾?！彼固胤宜烧f(shuō)，“我們沒(méi)有理由不將這次機(jī)會(huì)利用起來(lái)?！?/p>

冰島最近的研究聚焦于新冠病毒疫情另一主要問(wèn)題：機(jī)體對(duì)SARS-CoV-2產(chǎn)生的免疫能持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間。deCODE研究小組發(fā)現(xiàn)，在確診后4個(gè)月內(nèi)，91%感染者血液中的抗SARS-CoV-2抗體仍然很高，這與先前的結(jié)果，即“人在感染后體內(nèi)抗體迅速下降”這一結(jié)論背道而馳。這兩種沖突的結(jié)果可能代表的是人體產(chǎn)生的兩種抗體。在與該研究論文同期發(fā)表的一篇社論中，馬薩諸塞州波士頓哈佛醫(yī)學(xué)院的加利特·奧爾特（Galit Alter）和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院疫苗研究中心的羅伯特·塞德（Robert Seder）指出，第一批抗體是由生命周期較短的漿細(xì)胞在對(duì)急性感染反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生的，然后生命周期更長(zhǎng)的免疫細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生第二批抗體，讓機(jī)體獲得持久的免疫力。

最后，斯特芬松終于能確定那個(gè)在最開(kāi)始引起他注意的、難以解釋的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)——感染死亡比，或者叫作感染者死于該疾病的比例。自新冠大流行開(kāi)始以來(lái)，因研究群體的年齡和樣本量的不同，感染死亡比的估計(jì)范圍從不到0.1%到25%不等?，F(xiàn)在，越來(lái)越多的研究得出的感染死亡比集中在0.5%到1%之間。而在冰島——人口年齡平均為37歲（與其他發(fā)達(dá)國(guó)家相比之下更為年輕）且患者能夠獲得良好的醫(yī)療資源——的群體研究中，斯特芬松研究組得到的感染死亡比為0.3%。

一波又起

2020年6月15日，冰島向來(lái)自31個(gè)歐洲國(guó)家的非必要游客開(kāi)放了國(guó)境。一個(gè)月后，冰島還取消了來(lái)自加拿大、新西蘭和韓國(guó)等12個(gè)國(guó)家的游客限制。冰島旅游局表示，盡管游客人數(shù)仍然很少（2020年夏季游客人數(shù)比2019年減少了約75%～80%），但這一開(kāi)放舉措仍為疫情期間苦苦掙扎的旅游業(yè)助力不少。

8月10日，雷克雅未克機(jī)場(chǎng)一對(duì)游客被檢測(cè)出SARS-CoV-2陽(yáng)性，但他們?nèi)耘f無(wú)視規(guī)定進(jìn)入城市。這一流入造成了8月集中在兩家夜店和一個(gè)健身房確診病例的小增長(zhǎng)。9月中旬，感染病例激增，一周之內(nèi)由1例增加到了55例。古納森評(píng)論道：“一份病毒的拷貝就能夠八方傳播，特別是在雷克雅未克的潛伏性感染。突然之間這樣的激增就顯露出來(lái)了?！?/p>

截至10月，新冠病毒在社區(qū)中的普遍程度比第一波更為廣泛，在2周內(nèi)感染率就達(dá)到了每10萬(wàn)人有291例的峰值。10月17日，活動(dòng)性感染人數(shù)終于開(kāi)始下降，一方面歸功于廣泛的檢測(cè)、追蹤和檢疫程序，另一方面也歸功于政府新頒布的限制令以及對(duì)佩戴口罩的重視?！暗肝覀兡軌蚝芸扉_(kāi)始放寬限制?！?古納森說(shuō)。

盡管疫情暴發(fā)，冰島仍繼續(xù)對(duì)一些國(guó)家的游客開(kāi)放國(guó)境，不過(guò)入境要求現(xiàn)在變得更加嚴(yán)格。旅行者必須在抵達(dá)后14天內(nèi)自行隔離，或參加兩次篩查檢測(cè)：一次是在抵達(dá)時(shí)，另一次是在隔離5天后。古納森指出，通過(guò)兩次篩查的方法發(fā)現(xiàn)，20%第二次檢測(cè)呈陽(yáng)性的人在第一輪測(cè)試中結(jié)果是呈陰性的。這一比例很高，但似乎與其他分析結(jié)果是一致的。新規(guī)定也許能檢測(cè)出許多可能會(huì)進(jìn)入冰島的其他新冠病毒株。

與關(guān)閉國(guó)境的新西蘭不同，出于對(duì)失去旅游業(yè)可能會(huì)造成國(guó)家破產(chǎn)的憂(yōu)慮，冰島從不支持關(guān)閉國(guó)境，所以極有可能還會(huì)有新的病例持續(xù)出現(xiàn)，古納森提到。此外，當(dāng)前疫情暴發(fā)也許很大程度要?dú)w咎于大流行病倦怠期，也就是人們?cè)诮?jīng)歷了幾個(gè)月的小心謹(jǐn)慎后對(duì)健康防護(hù)措施的松懈?！拔蚁?，直到疫苗被研制出來(lái)前，我們都將持續(xù)應(yīng)對(duì)新冠病毒，竭盡一切可能地抑制其傳播。”古納森估計(jì)說(shuō)。

研究從未間斷過(guò)。帕爾松研究組正計(jì)劃分析病毒載量對(duì)病毒傳播的影響，并利用追蹤接觸數(shù)據(jù)來(lái)巧妙地獲取到超級(jí)傳播事件的風(fēng)險(xiǎn)因素?！拔覀冋莆樟巳?guī)缀跛腥硕急粋魅镜牟±?，也有在患者工作過(guò)的地方無(wú)人被感染的病例，”帕爾松介紹道，“這讓人非常難以理解?！?/p>

在deCODE，斯特芬松和同事正在研究細(xì)胞免疫反應(yīng)以及新冠患者是否產(chǎn)生自身組織的抗體。deCODE和冰島國(guó)立大學(xué)醫(yī)院團(tuán)隊(duì)正在合作研究新冠的長(zhǎng)期影響，以及遺傳學(xué)如何影響機(jī)體對(duì)新冠的易感性和反應(yīng)。

“長(zhǎng)期以來(lái)，我們一直致力于將所學(xué)到的、所掌握的有關(guān)人類(lèi)疾病的所有信息都公之于眾。”斯特芬松說(shuō)，“我們沒(méi)有理由不將這次機(jī)會(huì)利用起來(lái)?！?/p>

資料來(lái)源 Nature