朱欽士 （美國(guó)南加州大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

（上接2021年第1 期第20 頁(yè)）

13 控制壽命的信號(hào)通路給予的啟示

研究結(jié)果表明，酵母和動(dòng)物中存在4 條與壽命有關(guān)的信號(hào)通路。其中，胰島素／IGF-1 信號(hào)通路和mTOR 信號(hào)通路在食物充足時(shí)增加合成反應(yīng)，促使這些生物加快生長(zhǎng)繁殖，同時(shí)，降低這些生物的抵抗力，縮短壽命，以加快這些生物的更新?lián)Q代。這2 條通路相互聯(lián)系，相互促進(jìn)，共同完成生物對(duì)順境的反應(yīng)。

另2 條通路，即AMPK 信號(hào)通路和Sirtuin 信號(hào)通路，則感知食物不足等逆境，增加ATP 的合成和降低消耗，同時(shí)，增加這些生物抵抗逆境的能力，在保留生育能力的情況下延長(zhǎng)壽命，使這些生物有更大的機(jī)會(huì)“拖”過逆境。這2 條通路也相互聯(lián)系，相互促進(jìn)，共同完成動(dòng)物對(duì)逆境的反應(yīng)。

這二大類信號(hào)通路不僅作用相反，還相互抑制，以免在細(xì)胞內(nèi)造成混亂。例如，AMPK 能使胰島素／IGF-1 信號(hào)通路中的FOXO 蛋白活化，抵消胰島素和IGF-1 的作用。AMPK 也通過使mTORC1 中的Raptor 亞基磷酸化而抑制mTORC1的活性。反之，胰島素／IGF-1 通路中的AKT-1 能使AMPK 中α 亞基中第485 位和第491 位上的絲氨酸磷酸化，阻礙為AMPK 活化所需要的第172位的蘇氨酸的磷酸化，從而抑制AMPK 的活性。

動(dòng)物在順境時(shí)壽命縮短，在逆境時(shí)壽命延長(zhǎng)，似乎與人們直覺中的“常理”相反：“條件好”時(shí)動(dòng)物應(yīng)該活得更長(zhǎng)。但正如sir2基因的發(fā)現(xiàn)者Leonard Guarente（1952—）所說：“在資源缺乏時(shí)能延緩衰老和生殖，同時(shí)在食物重新出現(xiàn)時(shí)仍然能生殖的生物，就比那些不能這樣做的鄰居有更大的優(yōu)越性”。這是逆境導(dǎo)致壽命延長(zhǎng)的根本原因。順境時(shí)“抓緊時(shí)間”生長(zhǎng)繁殖，加快改朝換代（即縮短個(gè)體的壽命）以增加自然選擇的效率；逆境時(shí)“以拖待變”，反而對(duì)物種的生存更加有利。

動(dòng)物及酵母中調(diào)節(jié)壽命的信號(hào)通路的存在，不僅證明這些生物的衰老過程的確是可被基因調(diào)控的，也給人們?nèi)绾伪３纸】堤峁┝酥匾膯⑹尽?/p>

這些信號(hào)通路的工作方式告訴人們：只要程度不太嚴(yán)重，逆境可延長(zhǎng)壽命。逆境不僅指缺食，還包括缺氧、高溫、低溫、電離輻射、活性氧等。生物的發(fā)展從來是在逆境頻繁的環(huán)境中進(jìn)行的，因而早已發(fā)展出了在逆境中修復(fù)各種原因造成的損傷、維持自己的健康狀態(tài)和繁殖能力的機(jī)制。這些環(huán)境中的有害因素，如果不超過生物能承受的程度，能被生物感知并激活生物的維持和修復(fù)機(jī)制，反而使生物活得更健康。這種觀點(diǎn)和生物只能被動(dòng)地承受外界（例如電離輻射）和內(nèi)部（例如活性氧）有害因素造成損傷的說法相反，被稱為“小沖擊理論”（Hormesis）。例如，體育鍛煉會(huì)增加體內(nèi)活性氧的生成，還會(huì)在肌肉中造成缺氧，但是卻增進(jìn)人們的健康；低強(qiáng)度的電離輻射也對(duì)人的健康有好處。食物缺乏導(dǎo)致的抵抗力增強(qiáng)和壽命延長(zhǎng)，只是生物這種機(jī)制工作的又一個(gè)例子。

相反，過度“完美”的環(huán)境反而會(huì)縮短壽命。在物質(zhì)匱乏的年代，“饑寒交迫”是對(duì)苦日子的形容，而“豐衣足食”則是人們對(duì)好生活的向往。但是到了經(jīng)濟(jì)狀況大幅改善、物質(zhì)供應(yīng)極為豐富、品嘗“美食”已成為日常生活一部分的年代，營(yíng)養(yǎng)過剩卻成為激活胰島素／IGF-1 信號(hào)通路和mTOR 信號(hào)通路，抑制MAPK 信號(hào)通路和Sirtuin 信號(hào)通路的罪魁禍?zhǔn)?，使人們的抵抗力下降，糖尿病、心血管病、癌癥等疾病的發(fā)生率增加。之所以近年來許多國(guó)家人的壽命在不斷增加而不是在縮短，主要是因?yàn)樾l(wèi)生條件的改善、抗生素的發(fā)現(xiàn)和使用、免疫接種、新的藥物，以及更好的診斷和治療手段，而不是因?yàn)槌缘帽冗^去多。是人類對(duì)自身環(huán)境的這些改善部分掩蓋了營(yíng)養(yǎng)過剩所帶來的負(fù)面效果，使一些人誤以為只要不撐壞肚子，多吃幾口沒有壞處，甚至覺得豐富的營(yíng)養(yǎng)對(duì)健康有好處。如果在大量的美食面前，能控制自己的口欲，與年齡有關(guān)的疾病還會(huì)更少，人們的壽命還會(huì)更長(zhǎng)。

在美食面前少吃一口已屬不易，要人們通過餓肚子的辦法延長(zhǎng)壽命更難辦到。一種替代辦法就是使用能干預(yù)這些信號(hào)通路的化合物，例如，雷帕霉素（Rapamycin，抑制mTORC1 信號(hào)通路）、白藜蘆醇（Resveratrol，活化Sirtuin 信號(hào)通路）和二甲雙胍（Metformin，活化AMPK 信號(hào)通路）等，它們可在不限食的情況下模擬限食的作用，增強(qiáng)動(dòng)物的抵抗能力，延長(zhǎng)動(dòng)物的壽命。但雷帕霉素能引起腹瀉、惡心、胃痛、關(guān)節(jié)痛等副作用；二甲雙胍也可引起腹瀉、惡心等副作用，所以，都不宜作為日常的食品補(bǔ)充劑。白藜蘆醇在量大時(shí)也有腹瀉和惡心等副作用，在每天服用1 g 的劑量時(shí)，還可能出現(xiàn)皮疹，而要達(dá)到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的劑量，人需要每天服用2 g 左右的白藜蘆醇，相當(dāng)于1 t 紅酒中白藜蘆醇的量。如果能開發(fā)出這些化合物的類似物，作用更強(qiáng)而副作用更少，也許能提供一種用藥物促進(jìn)健康，延長(zhǎng)壽命的方法。

14 壽命的近程控制和遠(yuǎn)程控制

影響動(dòng)物壽命基因的發(fā)現(xiàn)，也使人們對(duì)壽命延長(zhǎng)的前景更加樂觀：既然敲除線蟲的daf-2基因或daf-23基因就可使線蟲的壽命加倍，如果同樣的效果發(fā)生在人身上，就相當(dāng)于將人的壽命提高至150～160 歲。在FOXO、AMPK、SIRT1 等“長(zhǎng)壽蛋白”的基因被發(fā)現(xiàn)后，就有人預(yù)言人類不久就可活到500 歲，甚至完全避免衰老，真正做到“長(zhǎng)生不老”。

但如果放寬視野，不限于個(gè)別動(dòng)物，而是從整個(gè)動(dòng)物界的壽命分析，這些信號(hào)通路就只能“微調(diào)”動(dòng)物的壽命，在一般情況下達(dá)不到使壽命加倍的效果。即這些信號(hào)通路只能圍繞各種動(dòng)物的“固有壽命” 進(jìn)行調(diào)節(jié)，在順境時(shí)小幅縮短動(dòng)物的壽命，在逆境時(shí)小幅延長(zhǎng)動(dòng)物的壽命，但不能大幅度地、根本地改變動(dòng)物的壽命。即使將線蟲的壽命延長(zhǎng)10 倍（約200 d），也不能將線蟲的壽命延長(zhǎng)到小鼠的壽命（2～3年），也無法將小鼠的壽命延長(zhǎng)到人的壽命（80 歲左右）。

如前所述，動(dòng)物的壽命是在整個(gè)生態(tài)系統(tǒng)的演化過程中彼此制約、共同形成的，是保持生態(tài)系統(tǒng)穩(wěn)定，從而使動(dòng)物物種能生存的“最佳壽命”。根據(jù)環(huán)境狀況對(duì)壽命進(jìn)行的調(diào)整也不能大幅度地偏離這個(gè)最佳值，否則就有可能導(dǎo)致生態(tài)系統(tǒng)的崩潰。如果將小鼠的壽命調(diào)到與人一樣長(zhǎng)，性成熟期也相應(yīng)地推遲到14～15 歲，以這樣的速度繁殖的小鼠在野外恐怕在能繁殖之前，就已被捕獵殆盡。因此，本文談及的4 條與壽命有關(guān)的信號(hào)通路，也只能對(duì)壽命進(jìn)行“微調(diào)”，即只具有“近程控制” 的能力，想利用這些通路將人的壽命延長(zhǎng)至500 歲，甚至長(zhǎng)生不老，是不可能的。

胰島素／IGF-1、mTOR、MAPK 和Sirtuin 4 條信號(hào)通路在所有動(dòng)物中，甚至在酵母中都存在，工作原理也高度一致，卻不能解釋為何不同動(dòng)物的壽命可相差1 萬倍。同樣，衰老的過程和表現(xiàn)在不同動(dòng)物中也高度相似，都是生理結(jié)構(gòu)逐漸老化，生理功能逐漸降低，疾病發(fā)生率增加，而且引起這些變化的原因也高度相似，例如，活性氧的破壞作用、端粒的縮短、DNA 損傷的積累、分子之間的交聯(lián)等，這4 條通路也不能解釋為什么不同動(dòng)物衰老期的長(zhǎng)度會(huì)如此不同。

因此，除了談及的這幾條信號(hào)通路，動(dòng)物一定還有控制自己特有壽命的機(jī)制，即“遠(yuǎn)程控制”的機(jī)制。人們目前研究的，包括上文談及的4 條信息通路，其實(shí)都是近程控制的機(jī)制，而對(duì)長(zhǎng)程控制機(jī)制的研究還很少。例如，沒有人研究為什么線蟲3～4 d 就可產(chǎn)生精子，衰老期只有2 周；而人需要13～14年才能產(chǎn)生精子，衰老期50年或更長(zhǎng)。如果人們真的想活到500 歲，甚至做到長(zhǎng)生不老，就必須了解動(dòng)物的長(zhǎng)程控制機(jī)制。

動(dòng)物的性成熟期與整個(gè)壽命呈正相關(guān)，即性成熟期越晚，生長(zhǎng)發(fā)育的時(shí)間越長(zhǎng)，動(dòng)物的壽命也越長(zhǎng)。例如，線蟲的性成熟期是大約3.5 d，壽命大約19 d；小鼠的性成熟期3～6 周，壽命2～3年；狗的性成熟期是1年左右，壽命是10～15年，人的性成熟期是12～13年，壽命大約是80 歲，即動(dòng)物的壽命大約是性成熟期的5～10 倍。既然動(dòng)物的有性生殖都是通過精子和卵子進(jìn)行的，所涉及的生理過程高度相似，決定線蟲性成熟的3.5 d 到人的12～13年的，一定是儲(chǔ)存在DNA 中的程序，即動(dòng)物的生長(zhǎng)發(fā)育期是程序控制的，這一點(diǎn)幾乎所有的人都認(rèn)同。

但在衰老期長(zhǎng)度的控制上，即從性成熟到死亡階段的控制上，人們的意見就不一致了。例如，本文開始部分所提及的，許多人將衰老看作是隨機(jī)損傷不斷積累的結(jié)果，否認(rèn)衰老過程也是由程序控制的，理由是自然選擇不能使個(gè)體發(fā)展出對(duì)自己不利的特性。但單細(xì)胞生物為群體的利益自殺的機(jī)制證明自然選擇對(duì)群體也起作用，衰老是部分個(gè)體為群體的生存而犧牲自己所采取的方法。不同動(dòng)物衰老期的巨大差異和同種動(dòng)物衰老期的高度一致說明衰老過程也是程序控制的。

既然動(dòng)物衰老的機(jī)制都彼此相似，都是通過活性氧、電離輻射、組織交聯(lián)、端?？s短等因素造成的組織損傷，決定衰老期長(zhǎng)度的方式就是對(duì)維持和修復(fù)能力的調(diào)控。如果將各種因素造成動(dòng)物損傷的作用比作沖垮生命的“洪水”，減少這些損傷和修復(fù)已造成的損傷的能力就是動(dòng)物控制洪水的“閘門”?！伴l門”開得大，即降低維護(hù)和修復(fù)機(jī)制的效率，“洪水”就會(huì)“泛濫”，破壞因素就能更快地發(fā)揮作用，動(dòng)物的壽命就短；“閘門”關(guān)得緊，大部分的損傷能被修復(fù)，“洪水”就變?yōu)椤颁镐讣?xì)流”，破壞因素的作用就慢，動(dòng)物的壽命就長(zhǎng)。破壞因素只是衰老過程的執(zhí)行者，而不是原因。原因是根據(jù)需要決定的壽命，而這個(gè)壽命又決定“閘門”開啟的程度。

這個(gè)開啟“閘門”的時(shí)間看來非常早。例如，線蟲對(duì)變性蛋白的應(yīng)付能力和對(duì)抗熱休克的能力在性成熟后（即在生命的第3 天左右）就開始下降，而且下降發(fā)生得非常快，在不到4 h 的時(shí)間內(nèi)就完成了，即完成了“開閘”的過程。這時(shí)離線蟲生命的終點(diǎn)還有15～16 d，也遠(yuǎn)早于運(yùn)動(dòng)緩慢等衰老癥狀出現(xiàn)之前。即線蟲的壽命在生命的早期就被決定了，是早期的“放水”使衰老過程得以按需要進(jìn)行。如此快速的“開閘”過程一定是由程序控制的。

“閘門” 開啟程度對(duì)壽命的影響也可從不同壽命的動(dòng)物體內(nèi)的細(xì)胞反映出。在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家觀察了從8 種脊椎動(dòng)物提取的皮膚成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞對(duì)過氧化氫、百草枯（paraquat，能在動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生自由基）、砷化合物、氫氧化鈉等物質(zhì)的抵抗能力，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞的抵抗能力與其原來所屬動(dòng)物的壽命呈正相關(guān)，即壽命越長(zhǎng)的動(dòng)物，細(xì)胞的抵抗力越強(qiáng)，即在這些細(xì)胞中“閘門”開得越小。

這種“開閘”的行動(dòng)只發(fā)生于體細(xì)胞中，在生殖細(xì)胞中永不發(fā)生。即衰老過程只在體細(xì)胞中被激活，目的是讓自然的破壞因素發(fā)揮作用，按照最佳壽命決定的時(shí)間表讓完成生育任務(wù)的個(gè)體死亡。而生殖細(xì)胞擔(dān)負(fù)著繁殖后代的使命，不容許任何損傷傳遞給下一代，因此，“閘門”完全不會(huì)打開。

既然動(dòng)物的生長(zhǎng)發(fā)育過程和衰老過程都是由程序長(zhǎng)程控制的，這種程序是什么？在目前，由于研究結(jié)果有限，筆者只能作一些猜測(cè)。

控制動(dòng)物基本生命活動(dòng)的基因都是相同或相似的，4 條與壽命有關(guān)的信息傳遞鏈在不同動(dòng)物中高度保持就是例子。既然基因相同或相似，決定動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育期和衰老期長(zhǎng)短的，可能就是通過2 個(gè)層次的控制得以實(shí)現(xiàn)的。

第1 個(gè)層次是DNA 序列的差異，特別是基因啟動(dòng)子上序列的差異。動(dòng)物的各種生理功能主要是由蛋白質(zhì)分子執(zhí)行的，包括控制生長(zhǎng)發(fā)育過程和控制“閘門”開啟程度的蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)在不同動(dòng)物中可能彼此相似，不同的是這些蛋白表達(dá)的時(shí)間、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。而控制蛋白表達(dá)時(shí)間、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間的，就是基因的啟動(dòng)子（promoter）。轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合在啟動(dòng)子上，“招募”RNA 聚合酶開始基因的轉(zhuǎn)錄。結(jié)合哪些轉(zhuǎn)錄因子及結(jié)合的強(qiáng)度，就決定了轉(zhuǎn)錄過程的時(shí)間和強(qiáng)度。在結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子的序列上有一個(gè)堿基的差別就有可能顯著影響轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合。在動(dòng)物壽命形成的過程中，啟動(dòng)子的序列會(huì)逐漸調(diào)整，最后形成控制動(dòng)物壽命長(zhǎng)短所需的DNA 序列。

第2 個(gè)層次是基因的“外遺傳修飾”（epigenetic modification，也譯為“表觀遺傳”）。在動(dòng)物細(xì)胞中，DNA 不是“裸露”的，而是結(jié)合有各種蛋白質(zhì)的，特別是組蛋白（histones）。這些蛋白質(zhì)使DNA 鏈被“包裹”到更緊密的結(jié)構(gòu)中，影響轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合在啟動(dòng)子上，也可影響基因的表達(dá)。

這些外遺傳修飾可發(fā)生在DNA 分子自身上，例如，DNA 的甲基化，在字母C（胞嘧啶）上加一個(gè)甲基。這個(gè)甲基就像給字母C 帶上一頂“帽子”，使轉(zhuǎn)錄因子不“認(rèn)識(shí)”原來的結(jié)合序列而不能與DNA 結(jié)合，從而影響基因表達(dá)。外遺傳修飾也可發(fā)生在組蛋白上，例如，組蛋白的乙酰化。在組蛋白中賴氨酸殘基上加上乙?；鶗?huì)掩蓋賴氨酸側(cè)鏈的正電荷，使組蛋白與DNA 的結(jié)合力更弱，轉(zhuǎn)錄因子得以與DNA 結(jié)合，基因更容易表達(dá)；而除去乙酰基會(huì)增加組蛋白的正電荷，DNA 被“包裹”得更緊密，也使轉(zhuǎn)錄因子不能與DNA 結(jié)合，從而影響基因表達(dá)。這些修飾不改變DNA 分子中核苷酸的序列，卻影響基因表達(dá)的程度和時(shí)間，由此決定動(dòng)物壽命的“鐘表”走動(dòng)的快慢，也決定“閘門”開啟的大小，最終影響動(dòng)物的壽命。

表觀遺傳修飾的過程也是由DNA 的序列控制的，是DNA 的序列決定了負(fù)責(zé)這些修飾的蛋白的表達(dá)狀況。因此，不同動(dòng)物DNA 序列的差別，特別是啟動(dòng)子部分DNA 序列的差別，是長(zhǎng)程控制動(dòng)物壽命的機(jī)制。動(dòng)物壽命的差異，歸根到底還是由于它們之間DNA 序列的差異。

長(zhǎng)程控制可能是由少數(shù)基因“主控”的，主控基因本身的表達(dá)狀況在不同動(dòng)物中不同，但是下層基因的工作方式在不同動(dòng)物之間彼此相似，這就像不同樂隊(duì)的構(gòu)成和演奏方式都差不多，是指揮決定了音樂節(jié)奏的快慢。如果是這樣，只需改變主控基因的工作方式即可大幅度地改變動(dòng)物的壽命。另一種可能性是并沒有什么主控基因，而是調(diào)控鏈的每一層都有一些差別，逐層積累也可導(dǎo)致壽命的巨大差異。如果是這樣，要大幅改變動(dòng)物的壽命，就需要改變每一層基因的工作方式。在2 種情況下，都需要改變DNA 的序列，只是在有主控基因的情況下，需要改變DNA 序列的基因數(shù)要少得多。

隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，也許有一天能通過DNA 序列的改變大幅調(diào)節(jié)人類的壽命。問題是，人們是否需要這樣做？

15 人們能活500年？需要活500年？

人類已脫離了動(dòng)物的生存環(huán)境，創(chuàng)造了自己的生存環(huán)境，所承受的演化壓力也與祖先不同。現(xiàn)在人類的壽命已明顯高于其他靈長(zhǎng)類動(dòng)物，也許就是人類演化，特別是智力的發(fā)展帶來的自身生活條件變化的結(jié)果。

特別是到了現(xiàn)代，人類創(chuàng)造的物質(zhì)條件更是其他動(dòng)物無法比擬的。多數(shù)人已生活在自己創(chuàng)造的環(huán)境（例如大城市）中，與祖先曾經(jīng)生活過的環(huán)境有極大的差異。在這種情況下，人類擺脫過去在自然界中演化的壓力，根據(jù)需要調(diào)節(jié)自己的壽命，在理論上已有可能。

但人類仍然生活在地球上，仍然受到地球資源的限制。城市也不能獨(dú)立存在，城市外廣大的地區(qū)仍然為大自然。在這樣的情況下，什么是人類新的最佳壽命？

是一些人希望的500 歲？如果是那樣，人類就需要將生育年齡延后至250 歲左右。如果人類仍然在20 歲時(shí)就開始生殖，生下來的人又都活500歲，就會(huì)不可避免地造成人口數(shù)量的不斷增長(zhǎng)，最后超出地球能供給的極限。想象一下在幾百年中每天都看見同樣的面孔，在250 歲之前都不能戀愛結(jié)婚的日子，真是人們想要的？

至少在目前，通過改變DNA 的序列而大幅度改變?nèi)说膲勖€是一個(gè)可望而不可及的目標(biāo)。這樣做相當(dāng)于是在DNA 的水平上對(duì)人類的壽命重新進(jìn)行“編程”，風(fēng)險(xiǎn)極大。更為現(xiàn)實(shí)的是，利用人類已掌握的對(duì)動(dòng)物，包括人類的壽命進(jìn)行微調(diào)的信息傳遞鏈的知識(shí)，在不影響生理功能的條件下，增強(qiáng)AMPK 和Sirtuin 信號(hào)通路的活性，下調(diào)胰島素／IGF-1 和mTOR 信號(hào)通路的活性，增強(qiáng)身體對(duì)逆境的抵抗能力，降低各種老年病的發(fā)病率。病痛不斷、行動(dòng)不便的壽命不是理想的壽命，延長(zhǎng)能在健康狀況下生活的壽命，將因病痛而死變?yōu)椤皦劢K正寢”，對(duì)人們而言也許更重要。

（全文終）