劉倩，張愛梅

（1.棗莊市婦幼保健院新生兒科，山東 棗莊 277100；2.濰坊市人民醫(yī)院，山東 濰坊 261000）

新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓（persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN）是一種危重的新生兒疾病，是指胎兒分娩后，由各種因素造成的新生兒肺血管阻力持續(xù)性增高，肺動(dòng)脈壓超過體循環(huán)動(dòng)脈壓，導(dǎo)致卵圓孔內(nèi)及/或動(dòng)脈導(dǎo)管水平的血流持續(xù)從右向左分流，臨床上誘發(fā)酸中毒、呼吸衰竭等癥狀[1]，發(fā)病率在活產(chǎn)嬰兒中占0.2%，病死率高達(dá)10%～20%[2]。臨床上治療PPHN的主要目標(biāo)是降低肺血管床壓力，恢復(fù)正常體循環(huán)，使血液右向左分流逆轉(zhuǎn)，提高血氧含量，最終改善臨床缺氧[3]。我國(guó)目前的主要治療方法是機(jī)械通氣聯(lián)合相關(guān)藥物，機(jī)械通氣主要提倡高頻振蕩通氣。有研究顯示，采用高頻振蕩通氣聯(lián)合西地那非的治療方案，能夠更加迅速的降低肺動(dòng)脈壓力，改善氧合，并能夠減少呼吸機(jī)暴露時(shí)間，臨床療效較好。亦有研究表明，高頻振蕩通氣聯(lián)合米力農(nóng)也能有效緩解PPHN 的臨床癥狀，但將這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的研究報(bào)道較少，為進(jìn)一步探索提高PPHN 臨床療效的方法，本研究旨在明確高頻振蕩通氣同時(shí)聯(lián)合西地那非和米力農(nóng)治療PPHN 的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016 年1 月至2018 年12 月本院新生兒科收治的確診為PPHN 的患兒120 例。全部入選患兒家屬均對(duì)本研究知情，自愿參加并簽署知情書。隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，3組患兒臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《實(shí)用新生兒學(xué)》中的PPHN 診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②經(jīng)多普勒超聲確診；③經(jīng)面罩吸氧或持續(xù)氣道正壓吸氧10～20 min 后，仍不能明顯改善缺氧癥狀；④出生28 d內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并先天性心臟病；②患兒臨床表現(xiàn)不穩(wěn)定者；③圍生期出現(xiàn)重度窒息；④伴遺傳代謝性疾病。

1.2 方法 患兒入院后，全部接受常規(guī)治療，包括重癥監(jiān)護(hù)、特級(jí)護(hù)理、積極抗感染、控制原發(fā)病、維持水電酸堿平衡、靜脈營(yíng)養(yǎng)等。全部患兒均給予高頻振蕩通氣治療，呼吸機(jī)為德爾格高頻振蕩通氣模式，在用于治療PPHN 時(shí)，一般初設(shè)參數(shù)為振蕩頻率10～15 Hz，振幅可初調(diào)至平均氣道壓的2 倍，一般調(diào)整5%～10%，其調(diào)整范圍主要根據(jù)動(dòng)脈血二氧化碳分壓數(shù)值；平均氣道壓一般比應(yīng)用常頻機(jī)械通氣時(shí)平均壓高2～3 cmH2O。

A組采用高頻振蕩通氣+西地那非治療，B組采用高頻振蕩通氣+米力農(nóng)治療，C 組采用高頻振蕩通氣+西地那非+米力農(nóng)治療。西地那非（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020528，規(guī)格：100 mg/片）治療：口服（包括口飼和鼻飼）枸櫞酸西地那非1 mg/kg，每6 小時(shí)給藥1 次。米力農(nóng)（魯南貝特制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970051，規(guī)格：5 mL∶5 mg）治療，予米力農(nóng)注射液負(fù)荷劑量50 μg/kg，10 min內(nèi)靜脈注射，維持劑量0.75μg/（kg·min）。血?dú)夥治鰞x采用GEM Premier3000。

1.3 觀察指標(biāo) 采集全部患兒在治療前和治療72 h后Pa-CO2、PaO2、FiO2、SaO2和SPAP。PaCO2、PaO2、FiO2和SaO2通過動(dòng)脈血?dú)夥治霁@得，SPAP通過彩色多普勒超聲，對(duì)患兒最大反流速度及三尖瓣反流頻譜檢測(cè)獲得。觀察比較兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 治愈：患兒癥狀消失，肺動(dòng)脈收縮壓＜30 mmHg；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀體征緩解，肺動(dòng)脈收縮壓下降＞10 mmHg；無效：臨床癥狀無改善，肺動(dòng)脈收縮壓未下降?？傆行?治愈率+好轉(zhuǎn)率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用“±s”表示，予以t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，予以χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患兒臨床療效比較 治療后，C組治療效果顯著優(yōu)于A、B組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 3組患兒臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data of children in three groups

2.2 3 組患兒PaCO2、PaO2、FiO2和SaO2比較 治療前，3 組患兒PaCO2、PaO2、FiO2和SaO2比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，3組患兒PaCO2、FiO2與治療前比較均明顯降低，且C 組明顯低于A、B 組（P＜0.05）；治療后，3 組患兒PaO2與治療前比較明顯升高，且C組明顯高于A、B兩組（P＜0.05）；治療后，3組患兒SaO2與治療前比較明顯升高，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

2.3 3 組患兒SPAP 比較 治療前，3 組患兒SPAP 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，各組患兒的SPAP明顯降低，且C組患兒低于A、B組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表2 3組患兒臨床療效比較Table 2 Comparison of clinical efficacy of children in three groups

表3 3組患兒PaCO2、PaO2、FiO2和SaO2比較Table 3 Comparison of PaCO2,PaO2,FiO2 and SaO2 among children in three groups

表4 3組患兒SPAP比較Table 4 Comparison of SPAP among children in three groups

2.4 3組患兒治療期間不良反應(yīng)情況比較 治療期間，3組患兒均出現(xiàn)不良反應(yīng)。A組2例，發(fā)生率為5.0%，其中嘔吐1例，心律失常1例；B組3例，發(fā)生率為7.5%，其中嘔吐2例，心律失常1例；C組3例，發(fā)生率為7.5%，其中嘔吐1例，低血壓1例，心律失常1例。3組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

PPHN是新生兒常見的危重癥，常繼發(fā)于肺部疾病，會(huì)對(duì)新生兒造成嚴(yán)重的缺氧狀態(tài)，并引發(fā)多器官功能受損，甚至衰竭，治療效果不佳，其死亡率高[5]。PPHN 發(fā)病的機(jī)制主要是不同因素導(dǎo)致的肺小動(dòng)脈收縮、肺血管阻力增加等，引發(fā)的肺動(dòng)脈壓增高，從而使卵圓孔及動(dòng)脈導(dǎo)管右向左分流[6]?，F(xiàn)階段針對(duì)PPHN 的主要臨床治療手段有機(jī)械通氣、西地那非、一氧化氮吸入和體外膜肺等，但一氧化氮吸入和體外膜肺由于設(shè)備要求高，技術(shù)難度大，臨床效果不夠理想等原因，尚未在臨床普及[6-9]。

高頻振蕩通氣是近年來越來越受到重視的一種特殊通氣方式，并且在治療PPHN中，發(fā)揮重要的輔助作用。其特點(diǎn)是通氣頻率高，可以接近肺共振頻率，通氣過程中氣道壓力低，至終末氣道的壓力可以衰減為初始?jí)毫Φ?/10～1/15，潮氣量小，小于生理死腔量，能夠在短時(shí)間產(chǎn)生高速氣流。由于振蕩導(dǎo)致雙向壓力的變化，使患兒的吸氣和呼氣更加主動(dòng)，氣體彌散對(duì)流更加充分，從而更好的排出CO2，提升血氧飽和度[10]。盡管高頻振蕩通氣取得較好的臨床效果，但是其作為一種氣管插管的治療手段，仍然對(duì)患兒造成一定的不良反應(yīng)。有研究顯示，高頻振蕩通氣可使肺組織過度擴(kuò)張和胸腔壓力增高，能夠?qū)е履X靜脈的回流障礙，局部血壓增高導(dǎo)致腦出血，引發(fā)早產(chǎn)兒腦室出血和腦室周圍白質(zhì)軟化癥。本研究未發(fā)現(xiàn)此種不良反應(yīng)，可能與聯(lián)合藥物治療后，患兒進(jìn)行高頻振蕩通氣治療的時(shí)間縮短有關(guān)系，具體情況尚需進(jìn)一步研究。本研究的不良反應(yīng)可能與氣管插管本身的操作對(duì)患兒的刺激有關(guān)，且全部不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間短，程度較輕，經(jīng)過簡(jiǎn)單處理后恢復(fù)良好，不良反應(yīng)逐漸消失。

西地那非是磷酸二酯酶抑制劑，通過增加細(xì)胞內(nèi)cGMP的濃度，使血管擴(kuò)張。西地那非能夠選擇性的擴(kuò)張肺血管，對(duì)體循環(huán)的影響較小，從而較好的避免非選擇性血管擴(kuò)張劑使體循環(huán)壓力降低而導(dǎo)致的灌注不足的現(xiàn)象，減少大腦及重要臟器低灌注而引發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[11]。多種臨床研究表明，西地那非能夠良好的緩解PPHN 的癥狀，有效降低SPAP，改善心功能，顯著提高患兒的血氧含量指標(biāo)，降低病死率[12-14]。西地那非的給藥途徑、劑量和患兒的一般情況決定其藥效的最大效能及持續(xù)時(shí)間。既往研究顯示，每6 小時(shí)給予西地那非0.3～1.0 mg/kg，持續(xù)3 d，能夠顯著改善患兒的動(dòng)脈血?dú)獾闹笜?biāo)及SPAP[15]。隨著西地那非的劑量從0.6～2.0 mg/kg增大，其對(duì)降低肺動(dòng)脈壓的有效率也呈顯著上升趨勢(shì)[16]。

米力農(nóng)為新型正性肌力收縮藥物，能夠控制心肌內(nèi)膜的鈣離子通道，延緩環(huán)磷腺苷的水解，促進(jìn)鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，同時(shí)，還能夠促進(jìn)肌質(zhì)網(wǎng)釋放鈣離子，從而起到正性肌力作用。通過增加平滑肌細(xì)胞內(nèi)米力農(nóng)的含量，肺動(dòng)脈得到擴(kuò)張，促進(jìn)肺動(dòng)脈壓降低，有助于緩解肺水腫和心臟負(fù)荷，改善血氧含量[17-19]。此外，對(duì)于部分患兒因缺氧導(dǎo)致的心肌損害，米力農(nóng)還具有一定的保護(hù)心肌的效果，并能夠在一定程度上發(fā)揮穩(wěn)定心律的作用[20]。

本研究結(jié)果顯示，高頻振蕩通氣單獨(dú)聯(lián)合西地那非或米力農(nóng)，均能有效的改善PPHN患兒的臨床癥狀，改善血氧相關(guān)指標(biāo)，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。但當(dāng)高頻振蕩通氣同時(shí)聯(lián)合西地那非和米力農(nóng)時(shí)，PaCO2、PaO2、FiO2、SaO2和SPAP 等指標(biāo)改善程度明顯提高，且不良反應(yīng)無明顯增加。

綜上所述，高頻振蕩通氣聯(lián)合西地那非和米力農(nóng)，能夠取得更好的臨床效果，糾正患兒的缺氧癥狀和肺動(dòng)脈壓力，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。