范 威

(滁州城市職業(yè)學(xué)院 科研處，安徽 滁州 239000)

氮雜環(huán)化合物包括吡啶[1]、吲哚[2]、咪唑[3]、吖啶[4]、蝶啶[5]等不同的結(jié)構(gòu)，存在于Acuminatine[6]、Luotonin A[7]、Lynamicins D[8]等生物堿中(見(jiàn)圖1)，具有抗炎[9]、抗氧化[10]、抗增殖[11]等多樣活性，是一類重要的化合物.

圖1 含有氮雜環(huán)骨架的生物堿

在不同金屬催化下，雙環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建了異喹啉酮、吡咯并[3, 2-c]吡啶、吡咯并[3, 4-c]吡咯和雙吲哚等結(jié)構(gòu)多樣的氮雜環(huán)骨架.按照原料的個(gè)數(shù)，可將雙環(huán)化反應(yīng)分為單組分、兩組分和多組分3 種.本文論述了近5 年來(lái)過(guò)渡金屬催化下的雙環(huán)化反應(yīng)在合成氮雜環(huán)化合物中的應(yīng)用，以期為研究新的合成方法作出指引.

1 單組分雙環(huán)化反應(yīng)

Swamy 等[12]在微波輔助下，通過(guò)釕催化下酰胺炔的分子內(nèi)環(huán)化，實(shí)現(xiàn)了稠合三環(huán)異喹啉酮的快速合成(見(jiàn)圖2).該反應(yīng)通過(guò)C-H 和N-H 活化形成了C-C 鍵和C-N 鍵.該合成方法具有高官能團(tuán)耐受性和產(chǎn)率高的顯著優(yōu)點(diǎn)，其缺點(diǎn)是原料不易制得.

圖2 釕催化的單組分雙環(huán)化反應(yīng)

Song 等[13]報(bào)道了銠(III)催化下帶有鏈狀炔烴的苯甲酰胺的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了吲哚并稠合喹啉酮的合成(見(jiàn)圖3).呋喃、噻吩、吡咯、苯并呋喃等取代的底物均適用于該反應(yīng).該方法還提供了一種實(shí)用而有效的方法用于合成rosettacin和oxypalmatime.

圖3 銠催化的單組分雙環(huán)化反應(yīng)

2 兩組分雙環(huán)化反應(yīng)

Saini 等[14]用銅和鈀催化 2-溴-N-(2-溴芐基)苯甲酰胺和炔，通過(guò)銅(II)催化的 Sonogashira 偶聯(lián)、分子內(nèi)酰胺化和鈀催化的無(wú)配體Heck 反應(yīng)，合成了異吲哚并異喹啉酮(見(jiàn)圖 4).該反應(yīng)的缺點(diǎn)是需要2 步操作，不能1 步完成.

圖4 銅和鈀催化的兩組分雙環(huán)化反應(yīng)

Zheng 等[15]用溴化銅催化 N-(σ-碘代芳基)炔基亞胺與2-異氰基乙酸酯，通過(guò)[3+2]環(huán)加成和分子內(nèi)C-C 鍵偶聯(lián)過(guò)程，合成了三氟甲基取代的吡咯并[3, 2-c]吡啶(見(jiàn)圖 5).該反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是底物范圍廣.

圖5 一價(jià)銅催化的兩組分雙環(huán)化反應(yīng)

Abe 等[16]用10 mol%的氧化銅和5 當(dāng)量的三氯氧磷催化鄰氨基苯甲酸和丙烯腈，在室溫條件下合成了苯并[6, 7][1, 5]重氮[2, 1-b]喹唑啉二酮(見(jiàn)圖6).該合成策略的產(chǎn)率普遍不高，反應(yīng)大多需要72 h，其產(chǎn)率低和時(shí)間長(zhǎng)的缺點(diǎn)仍需改進(jìn).

圖6 二價(jià)銅催化的兩組分雙環(huán)化反應(yīng)

Yin 等[17]用鈀催化1, 4-二溴-1, 3-丁二烯和2,5-二取代的吡咯，通過(guò)吡咯的擴(kuò)環(huán)，合成了多取代的環(huán)戊[c]吡啶衍生物，實(shí)現(xiàn)了吡咯向吡啶的轉(zhuǎn)變(見(jiàn)圖 7).該反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是選用的催化劑廉價(jià)，但其缺點(diǎn)是溫度過(guò)高.

圖7 鈀催化的兩組分雙環(huán)化反應(yīng)

Xu 等[18]報(bào)道了5 mol%的銠催化下脒與二炔的 C-H 活化/[5+1]環(huán)化/5-exo 環(huán)化反應(yīng)，通過(guò) 1步構(gòu)建2 個(gè)氮雜環(huán)，合成了多取代的喹唑啉衍生物(見(jiàn)圖8).該反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是區(qū)域選擇性高，原子經(jīng)濟(jì)性好，但其缺點(diǎn)是需要3 種催化劑，過(guò)于復(fù)雜和昂貴.

圖8 銠催化的兩組分雙環(huán)化反應(yīng)

3 多組分雙環(huán)化反應(yīng)

Lin 等[19]發(fā)展了 α-氨基酸甲酯、2-硝基苯甲醛和馬來(lái)酰亞胺的3 組分反應(yīng).該反應(yīng)先是由α-氨基酸甲酯與2-硝基苯甲醛縮合生成酯穩(wěn)定的甲亞胺葉立德，然后再與馬來(lái)酰亞胺反應(yīng)，形成六氫吡咯并[3, 4-c]吡咯(見(jiàn)圖 9).該反應(yīng)的缺點(diǎn)是需要2 步操作，且第1 步反應(yīng)需要用到易致癌的甲苯溶液.

圖9 鋅催化的多組分雙環(huán)化反應(yīng)

Jia 等[20]以鄰氨基炔烴為原料，醋酸銅為催化劑，氧氣為氧化劑，在80 ℃的六氟異丙醇(HFIP)中反應(yīng)，合成了19 例雙吲哚衍生物，實(shí)現(xiàn)了吲哚2 位和 3 位的偶聯(lián)(見(jiàn)圖 10).該反應(yīng)的缺點(diǎn)是產(chǎn)率均在65%以下.

圖10 銅催化的多組分雙環(huán)化反應(yīng)

4 結(jié)論

氮雜環(huán)化合物有獨(dú)特的藥理活性，研究如何高效合成該類衍生物引起了科研工作者的極大興趣.在釕、鈀、銅等過(guò)渡金屬催化下，通過(guò)雙環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建了異喹啉酮(單組分雙環(huán)化)、環(huán)戊[c]吡啶(兩組分雙環(huán)化)、雙吲哚(多組分雙環(huán)化)等氮雜環(huán)骨架，極大地豐富了氮雜環(huán)化合物庫(kù).從以上方法中，可以找出構(gòu)建該骨架的新思路.