趙燕菊，馬安翠

前列地爾活性成分是前列腺素E1(PGE1)，PGE1為內(nèi)源性生物活性物質(zhì)，具有眾多生理學和藥理學作用特點，包括抑制血小板聚集、減少血栓形成、改善微循環(huán)及保護細胞等[1]。前列地爾的適應(yīng)證較廣，臨床主要用于心肌梗死、血栓、冠心病、心絞痛及動脈硬化等心血管疾病[2]，臨床療效確切。同時隨著臨床的廣泛應(yīng)用，也使不合理用藥現(xiàn)象日漸突出。大理大學第一附屬醫(yī)院2019年12月前列地爾注射液專項點評合理率為43.33%，合理率較低，根據(jù)《云南省衛(wèi)計委關(guān)于進一步規(guī)范醫(yī)療機構(gòu)臨床合理用藥管理規(guī)定》《某院臨床合理用藥管理辦法(試行)》的要求，為促進臨床合理用藥和制定干預(yù)策略提供依據(jù)。本研究對前列地爾注射液臨床應(yīng)用專項點評3個月后的整改情況進行回顧性分析?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從大理大學第一附屬醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS系統(tǒng))調(diào)取2020年第1季度使用前列地爾注射液(西安力邦有限公司生產(chǎn)，國藥準字：H20103101，規(guī)格1 ml ∶5 μg)的出院病例137例。

1.2 方法 收集患者住院號、姓名、性別、年齡、科室、開囑醫(yī)師及臨床診斷，分析前列地爾注射液的使用情況，包括用法用量、溶媒及給藥頻次等。根據(jù)前列地爾注射液的說明書、相關(guān)指南、《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范(試行)》、文獻檢索及《馬丁代爾藥物大詞典(第37版)》[3]等對醫(yī)囑進行點評。

2 結(jié) 果

2.1 性別、年齡分布 137例患者中，男97例(70.80%)，女40例(29.20%)；年齡15～86歲，其中15～17歲3例(2.19%)，18～59歲70例(51.09%)，60～86歲64例(46.72%)。

2.2 科室使用情況 使用前列地爾注射液的137例患者涉及11個科室，其中血管外科29例、內(nèi)分泌科27例、燒傷整形科24例、眼科21例占比較高，分別為21.17%、19.71%、17.52%、15.33%。前列地爾用藥合理90例，合理率為65.69%；不合理47例，不合理率為34.31%，不合理情況主要分布在燒傷整形科16例、呼吸內(nèi)科15例、眼科13例，占比分別為34.04%、31.91%、27.66%。見表1。

表1 各科室不合理用藥情況分析 (例)

2.3 適應(yīng)證 前列地爾注射液在血管外科、內(nèi)分泌科、心內(nèi)科使用的適應(yīng)證較廣，主要包括下肢動脈栓塞29例，外周動脈疾病32例，肺栓塞或肺動脈血栓形成14例、用于慢性肝炎的輔助治療6例、心臟起搏器植入術(shù)后防止血栓形成3例，四肢皮膚潰瘍5例。

2.4 超說明書用藥 超說明書用藥12例(8.76%)，主要分布在泌尿二科1例、血管外科2例、燒傷整形科2例、心內(nèi)科4例、眼科3例。疾病分布見表2。

表2 超說明書用藥疾病分布情況

2.5 用法用量

2.5.1 給藥途徑、給藥劑量：靜脈注射121例(88.32%)，靜脈滴注16例(11.68%)。單次給藥劑量為10 μg 109例(79.56%)，5 μg 28例(20.44%)。

2.5.2 溶媒用量：使用前列地爾注射液的溶媒為生理鹽水(121例)或5%葡萄糖注射液(16例)。生理鹽水均為10 ml，采用靜脈注射。5%葡萄糖注射液均為100～250 ml，采用靜脈滴注，滴速40～65 滴/min。

2.5.3 給藥頻次：每天用藥1次105例(76.64%)，每天用藥2次32例(23.36%)，每天用藥2次分布于4個科室，分別為血管外科28例、創(chuàng)傷骨科2例、呼吸內(nèi)科1例、耳鼻喉科1例。

2.6 不良反應(yīng) 137例使用前列地爾注射液病例中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討 論

3.1 關(guān)于各年齡階段的用藥合理性 本次結(jié)果中前列地爾注射液主要用于18～86歲患者，未成年人使用3例[15歲(75 kg)、16歲(臥床)、17歲(臥床)]，單次給藥5 μg 2例，用于右手中指瘢痕縮曲畸形、右小腿皮膚脫套傷，為無適應(yīng)證用藥。單次給藥10 μg 1例，每天給藥2次，用于右腘動脈栓塞。說明書指出成人每天1次，老年用藥：無特殊提示，請遵醫(yī)囑；兒童用藥：小兒先天性心臟病患者，推薦靜脈輸注速度為5 ng·kg-1·min-1。有文獻指出前列地爾脂微球(凱時)治療小兒先天性心臟病合并肺動脈高壓及心力衰竭：每天劑量為5 ng·kg-1·min-1，持續(xù)輸注2 h，每隔8～12 h重復(fù)1次，連續(xù)治療2周后療效顯著[4]，目前未找到關(guān)于前列地爾注射液治療未成年人用法用量的相關(guān)文獻。為了安全考慮，應(yīng)規(guī)范藥品說明書，為患者安全、合理用藥提供依據(jù)。

3.2 適應(yīng)證的合理性

3.2.1 適應(yīng)證適宜：前列地爾注射液說明書適應(yīng)證包括治療外周動脈閉塞癥引起的四肢潰瘍、微小血管循環(huán)障礙引起的四肢靜息疼痛、臟器移植術(shù)后抗栓治療、小兒先天性心臟病、慢性肝炎的輔助治療。臨床上對下肢動脈栓塞、外周血管疾病、肺栓塞、乙型、丙型肝炎的治療是合理的。該院臨床上符合適應(yīng)證用藥106例，合理率為77.37%，相對2018年12月前列地爾注射液專項點評(合理率56%)明顯改善。

3.2.2 適應(yīng)證不適宜：本次點評結(jié)果中適應(yīng)證不適宜31例，主要分布在燒傷整形科、耳鼻喉科、眼科。燒傷整形科占比最大，針對上次燒傷整形科適應(yīng)證不適宜(用于術(shù)后皮瓣轉(zhuǎn)移修復(fù))的情況通過溝通整改，此次點評結(jié)果顯示，該科室在用藥適應(yīng)證不適宜方面還是存在問題，適應(yīng)證不適宜主要包括下肢皮膚撕裂傷、胸前壁皮內(nèi)痔、右小腿皮膚脫套傷等疾病。希望該科室合理使用前列地爾注射液，嚴格按照說明書適應(yīng)證用藥。耳鼻喉科治療神經(jīng)性耳鳴2例，有文獻指出，前列地爾為臨床治療突發(fā)性耳聾常用的改善微循環(huán)藥物，具有清除自由基、改善內(nèi)耳血液循環(huán)及保護內(nèi)耳神經(jīng)功能的特點[5]。依據(jù)文獻[6],突發(fā)性耳聾(SSHL)即72 h內(nèi)突然發(fā)生的、原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失，至少在相鄰的兩個頻率聽力下降≥20 dBHL，臨床表現(xiàn)為耳鳴(90%)。根據(jù)文獻得突發(fā)性耳聾有指征可使用前列地爾注射液，神經(jīng)性耳鳴只是突發(fā)性耳聾的一個臨床表現(xiàn)，不能確定為突發(fā)性耳聾，屬適應(yīng)證不適宜用藥。

3.2.3 超說明書用藥：根據(jù)相關(guān)指南、文獻檢索及《馬丁代爾藥物大詞典(第37版)》[3]，該藥可用于肝臟衰竭、急性胰腺炎、外周動脈疾病、糖尿病神經(jīng)病變/下肢血管病變、慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓、急性肺損傷、勃起功能障礙，但上述疾病均為超說明書用藥。此次點評結(jié)果顯示該院超說明書用藥12例，主要診斷包括勃起功能障礙、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、冠心病、心肌梗死。文獻[7]報道前列地爾可有效改善微循環(huán)，從而改善糖尿病微血管病變，擴張冠狀動脈血管，改善心肌血供。相關(guān)指南[8]和文獻[9]指出前列地爾對男性勃起功能障礙有很好的療效。文獻[10-11]指出前列地爾可針對性治療視網(wǎng)膜血管阻塞，有效緩解阻塞癥狀。文獻[12]得出前列地爾對ST段抬高型心肌梗死患者具有良好的心肌穩(wěn)定作用，改善患者術(shù)后心律失常，預(yù)后良好。但該藥對以上新發(fā)現(xiàn)的治療效果缺少大量臨床試驗驗證，其用藥安全存在很多未知的風險，且有效性也不能得到有力的保證[13]。因此，為了保證患者的用藥有效性和安全性，應(yīng)避免超說明書用藥。廣東省藥學會發(fā)布了《超說明書用藥目錄(2019版)》[14],該目錄收錄了208個藥品，均可超說明書用藥，但不包括前列地爾。我國目前未建立超說明書使用的相關(guān)法律法規(guī)，故說明書是目前醫(yī)療糾紛的法定依據(jù)之一[15]。多數(shù)超說明書用藥并無充分循證醫(yī)學證據(jù)支持，避免由于超說明書用藥引起的不良反應(yīng)和不必要的醫(yī)患糾紛,建議臨床使用該藥時嚴格按照藥品說明書要求或確需超說明書用藥時嚴格按照《某院超說明書用藥管理辦法》流程使用該藥品，同時保障患者的知情權(quán)，并讓患者簽署《某院特殊用藥同意書》，提高臨床醫(yī)囑用藥的合理性。從法律角度來說，一旦發(fā)生醫(yī)療事故，醫(yī)務(wù)人員需要為此承擔相應(yīng)的法律責任。

3.3 用法用量的合理性 該院藥劑科曾于2018年11月30日在辦公自動化(OA)公布《關(guān)于規(guī)范使用前列地爾注射液的通知》及2019年12月對前列地爾注射液進行專項點評，雖較前有明顯改善，但部分醫(yī)囑仍存在用法用量不適宜。

3.3.1 給藥途徑：給藥途徑不同，靜脈炎發(fā)生率不同。從安全角度(致靜脈炎)進行評價，靜脈注射(說明書)vs.常規(guī)靜脈滴注(臨床)，7個RCTs(靜脈炎發(fā)生率：17.17% vs. 24.36%，說明書途徑更安全)。入壺靜脈滴注(說明書) vs. 常規(guī)靜脈滴注(臨床)，4個RCTs(靜脈炎發(fā)生率：14.00% vs. 17.70%，說明書途徑更安全)[16]。該院16例醫(yī)囑將前列地爾注射液5 μg或10 μg以5%葡萄糖注射液100～250 ml作為溶媒，采用常規(guī)靜脈滴注的給藥方法。為了提高患者的用藥依從性，減輕患者不適，臨床醫(yī)師應(yīng)優(yōu)先選擇最佳給藥途徑，嚴格按照說明書給藥途徑給藥。

3.3.2 溶媒用量：前列地爾是以脂微球為藥物載體，由于脂微球的包裹，PGE1不易失活，且具有靶向特性、持續(xù)性、高效性及高度的用藥安全性[17]。如果用250 ml溶媒稀釋，會因過度稀釋容易造成脂微球破乳，不僅影響該藥的靶向作用，也會降低藥物的療效。此外，降低療效的同時也增加PGE1對血管刺激性[18]。盡管有文獻[19]指出降低前列地爾的藥物濃度可明顯減少患者的輸液反應(yīng)，但PGE1是一種致炎因子，可刺激血管，血管內(nèi)液體滲出，從而產(chǎn)生刺痛、顏面部潮紅等癥狀，引起外周靜炎[20-21]。

3.3.3 給藥頻次：本次點評中每天給藥2次32例占比為23.36%，多數(shù)醫(yī)囑給藥頻次符合說明書要求。目前仍無中外文獻證實增加本品的每天給藥頻次可提高臨床療效。從經(jīng)濟學角度分析，給藥次數(shù)增加只會造成藥物資源的浪費，同時也加重患者的藥品費用負擔。

3.4 不良反應(yīng) 前列地爾注射液不良反應(yīng)廣，癥狀輕。臨床常見休克、血管疼痛、血管炎，主要涉及人體多個系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣化，主要包括肺水腫、加重心力衰竭、腹痛、嘔吐、便秘、頭暈、頭痛、疲勞、麻木感、白細胞減少、嗜酸粒細胞增多。該院使用前列地爾注射液未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，但臨床醫(yī)師和護士應(yīng)密切關(guān)注患者情況，做好應(yīng)急措施，發(fā)生藥品不良反應(yīng)時及時處理。

4 持續(xù)整改措施

針對用藥不適宜情況，臨床藥師通過書面的合理用藥督導(dǎo)反饋表與臨床醫(yī)師進行溝通，臨床醫(yī)師再闡述用藥理由，如理由充足，臨床確需使用，需提供相關(guān)指南及文獻等依據(jù)，再按該院的相關(guān)程序進行備案。如果多次溝通仍未改進的科室，通過采取誡勉談話、OA通報批評及經(jīng)濟處罰等方式促進合理用藥。

5 建 議

根據(jù)對前列地爾注射液臨床應(yīng)用專項點評持續(xù)整改情況進行回顧性分析，在進行多次干預(yù)的基礎(chǔ)上，該院前列地爾注射液臨床用藥合理性明顯改善，但仍存在適應(yīng)證不適宜、用法用量不當、超說明書用藥等不合理用藥情況。為了更安全、合理、有效地應(yīng)用前列地爾注射液，臨床藥師仍需加大監(jiān)管力度，臨床醫(yī)師需加強對藥品說明書和《中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南》相關(guān)診療規(guī)范等的學習，掌握適應(yīng)證、用法用量及用藥禁忌證等說明書要求，提高臨床醫(yī)囑用藥的合理性。