唐 丹，袁 進(jìn)

(成都市龍泉驛區(qū)第一人民醫(yī)院腫瘤科，四川 成都 610100)

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，也是女性癌癥相關(guān)死亡的最主要原因[1]。在我國，乳腺癌為女性發(fā)病第1位、死亡第6位的惡性腫瘤[2-3]。因此，乳腺癌已對女性健康造成了嚴(yán)重危害。70.0%的人類乳腺腫瘤表達(dá)激素受體，包括雌激素受體(ER)和(或)孕激素受體(PR)，其是驅(qū)動激素受體陽性乳腺癌發(fā)生的主要轉(zhuǎn)錄因子[4]，且是抗雌激素治療反應(yīng)的靶點和預(yù)測因子[5]。內(nèi)分泌治療是激素受體陽性乳腺癌患者的主要且有效的治療方式[6]，目前，已貫穿在該類乳腺癌術(shù)前新輔助、術(shù)后輔助及復(fù)發(fā)挽救治療的全部臨床過程中。在激素受體陽性晚期乳腺癌患者中，內(nèi)分泌治療被推薦用于沒有內(nèi)臟危象患者的一線治療[7]，內(nèi)分泌治療耐藥后可選擇聯(lián)合靶向藥物二線治療[8]。目前，臨床常用第3代芳香化酶抑制劑(AIs)或他莫昔芬(TAM)一線治療，但實際上較多患者耐藥后沒有條件聯(lián)合靶向治療，針對這種情況，后續(xù)如何選擇有效可及的二線治療藥物成為關(guān)注的焦點。本研究回顧性分析了72例絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌患者一線使用TAM或非甾體類AIs(NSAIs)——阿那曲唑、來曲唑內(nèi)分泌治療失敗后使用ER下調(diào)劑——氟維司群或甾體類AIs——依西美坦二線解救治療的療效和安全性，旨在為激素受體陽性晚期乳腺癌患者二線內(nèi)分泌治療提供更多的臨床選擇。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取2016年1月至2018年12月本院腫瘤科收治的晚期激素受體陽性絕經(jīng)后女性乳腺癌患者72例作為研究對象，分為氟維司群組和依西美坦組，每組36例。2組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)不可手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性絕經(jīng)后乳腺癌；(2)ER和(或)PR≥1%；(3)人類表皮生長因子受體2陰性；(4)曾接受過不超過二線姑息化療方案的治療；(5)ECOG體能狀態(tài)評分小于或等于2分，且接受了TAM或NSAIs治療后進(jìn)展。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)既往曾接受氟維司群或依西美坦治療；(2)有內(nèi)臟危象或腦轉(zhuǎn)移。

1.2方法

1.2.1治療方法 氟維司群組患者用藥劑量為500 mg，每28天肌內(nèi)注射1次。依西美坦組患者用藥劑量為25 mg，每天口服，治療28 d為1個周期。用藥至少2個周期，每2周期進(jìn)行1次療效評價，至病情進(jìn)展、因不良反應(yīng)無法耐受停藥或死亡。

1.2.2數(shù)據(jù)收集 通過記錄醫(yī)學(xué)電子病歷系統(tǒng)、查閱影像學(xué)檢查結(jié)果及電話隨訪相結(jié)合的方式進(jìn)行數(shù)據(jù)收集。

1.2.3療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1評估療效。

1.2.4觀察指標(biāo)

1.2.4.1主要觀察指標(biāo) (1)無進(jìn)展生存時間(PFS)：從接受治療開始到觀察到第1次發(fā)生疾病進(jìn)展或因任何原因死亡的時間；(2)臨床獲益率(CBR)：CBR=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+穩(wěn)定持續(xù)時間大于或等于24周例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.2.4.2次要觀察指標(biāo) 不良事件(AE)，參照美國國家癌癥研究所AE通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(NCI CTCAE)5.0版相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評定AE。

1.2.5隨訪 2組患者均隨訪至2019年6月。

2 結(jié) 果

2.12組患者主要觀察指標(biāo)比較 氟維司群組患者中位PFS為5.4個月，依西美坦組為3.1個月。2組患者PFS比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。2組患者中均無達(dá)到完全緩解者，氟維司群組患者CBR明顯高于依西美坦組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

圖1 2組患者PFS比較

表2 2組患者CBR比較[n(%)]

2.22組患者AE發(fā)生情況比較 2組患者二線內(nèi)分泌治療耐受性均良好，常見AE為乏力、潮熱、頭痛、惡心、關(guān)節(jié)疼痛等，均為Ⅰ～Ⅱ級，無Ⅲ級以上AE發(fā)生，沒有因發(fā)生AE導(dǎo)致停藥、治療延遲或死亡者。氟維司群組患者注射部位反應(yīng)發(fā)生率明顯高于依西美坦組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組患者其他AE發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者AE發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

目前，乳腺癌已成為全球重要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和威脅女性生命健康的主要疾病之一。激素受體陽性乳腺癌是乳腺癌中最常見的類型，阻斷ER途徑是其主要治療手段[9]。有研究表明，一線內(nèi)分泌治療患者的生活質(zhì)量及PFS優(yōu)于化療，而總生存期相似[10]。

激素受體陽性晚期乳腺癌一線內(nèi)分泌治療采用氟維司群的療效優(yōu)于AIs、TAM[10-11]。內(nèi)分泌耐藥可能導(dǎo)致治療失敗，ER 1基因突變是產(chǎn)生耐藥的一個重要因素[12]。JOHNSTON等[13]研究表明，在ER 1突變亞組中氟維司群的療效優(yōu)于依西美坦?，F(xiàn)有的研究還揭示了內(nèi)分泌耐藥的其他機(jī)制，包括ER表觀沉默、相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常激活、分子突變等，并隨之誕生了許多新的靶向藥物，如細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑——Palbociclib、ribociclib，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑——依維莫司等，內(nèi)分泌藥物和靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用可克服耐藥，提高療效[14]。但聯(lián)合治療在帶來明顯生存獲益的同時也給患者及家屬帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。MISTRY等[15]通過藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析顯示，在美國，當(dāng)意愿支付閾值為198 000美元/質(zhì)量調(diào)整生命年時ribociclib聯(lián)合來曲唑較單藥來曲唑更具有成本效用，但這明顯超過了中國人均GDP(10 121.3美元)3倍的支付意愿[16]。因此，在中國，大部分患者一線仍選用經(jīng)濟(jì)實惠的TAM或AIs治療，而非采用更有效但價格昂貴的氟維司群或聯(lián)合用藥。一線內(nèi)分泌治療后進(jìn)展如何選擇可及、有效、安全的二線治療藥物是目前中國國情下需要探索的問題。

既往有研究表明，一類AIs進(jìn)展后換用另一類AIs可取得3～4個月的PFS額外獲益[10，17]；而二線治療使用氟維司群500 mg的患者PFS可達(dá)4.6～5.6個月[17]；且可能克服內(nèi)分泌治療原發(fā)性耐藥的問題[18]。但目前尚無比較氟維司群與依西美坦二線內(nèi)分泌治療效果的大型臨床研究結(jié)果，臨床決策仍存在爭議。

本研究由于本地區(qū)醫(yī)保規(guī)定氟維司群、依西美坦用于晚期激素受體陽性乳腺癌二線及以后的內(nèi)分泌治療，患者常拒絕在一線時自費使用，因此，大部分患者一線內(nèi)分泌治療仍要求使用TAM或NSAIs，且在TAM或NSAIs耐藥后要求繼續(xù)使用醫(yī)保范圍內(nèi)的藥物治療。所以，本研究觀察了此類絕經(jīng)后患者在一線TAM或NSAIs耐藥后分別使用氟維司群與依西美坦的療效和安全性。本研究結(jié)果顯示，氟維司群單藥在二線治療中仍可取得5.4個月的PFS，療效與既往研究相似[15]，且高于依西美坦組(3.1個月)。同時，氟維司群組患者CBR達(dá)到了41.7%，明顯高于依西美坦組(25.0%)。2組患者均出現(xiàn)乏力、潮熱、頭痛、惡心、關(guān)節(jié)疼痛等AE，發(fā)生率無明顯差異，同時，氟維司群組患者出現(xiàn)注射部位反應(yīng)發(fā)生率較高(27.8%)，但2組患者AE均為Ⅰ～Ⅱ級，持續(xù)時間較短，對生活質(zhì)量影響較小，未發(fā)生Ⅲ級以上AE，也未發(fā)生因AE無法耐受而停藥或治療相關(guān)性死亡。因此，在激素受體陽性晚期絕經(jīng)后乳腺癌二線內(nèi)分泌治療中采用氟維司群的療效優(yōu)于依西美坦，不良反應(yīng)可耐受。

本研究尚具有以下缺陷：(1)本研究為回顧性研究，在數(shù)據(jù)收集時可能出現(xiàn)選擇性偏倚，故需開展前瞻性隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗證本研究結(jié)果；(2)本研究樣本量較小，且開展于單一醫(yī)學(xué)中心，需開展更大樣本量、多中心研究。

綜上所述，絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌患者使用TAM或NSAIs治療進(jìn)展后在選擇有限的情況下相對于依西美坦，氟維司群可作為后續(xù)內(nèi)分泌治療的優(yōu)先選擇，更符合中國國情；同時，也為其他發(fā)展中國家的治療決策提供了依據(jù)。但尚需開展前瞻性隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實本研究結(jié)論。