雷正武，龍佳豐，徐 鈺，郭 丹

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)研究生院，重慶 400010；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院乳腺甲狀腺外科，重慶 400010)

乳腺癌居全世界女性癌癥發(fā)病率之首，是女性健康的主要威脅之一[1]。乳腺癌是一種異型性較大的實(shí)體瘤，需根據(jù)不同分型制定精確的治療方案。運(yùn)用免疫組織化學(xué)(免疫組化)對(duì)乳腺癌進(jìn)行分子分型，并對(duì)其Ki67抗原、P53的表達(dá)及臨床病理特征進(jìn)行分析比較，有助于總結(jié)規(guī)律，預(yù)測(cè)患者預(yù)后，對(duì)不同分子分型患者給予個(gè)性化治療，對(duì)提高患者預(yù)后及生存率具有重要意義。本研究回顧性分析了重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治的502例乳腺癌患者的臨床資料，探討了分子分型與Ki67、P53的表達(dá)及臨床病理特點(diǎn)的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取2016年1月至2019年12月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治的給予手術(shù)治療的乳腺癌患者502例作為研究對(duì)象，均為女性患者；年齡27～97歲，中位年齡53歲，平均(53.7±11.9)歲；病理分型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌397例，導(dǎo)管內(nèi)癌42例，浸潤(rùn)性小葉癌23例，其他40例；病理學(xué)分級(jí)：Ⅰ級(jí)61例，Ⅱ級(jí)213例，Ⅲ級(jí)113例，未明確115例；腫瘤直徑：≤2 cm 383例，>2～5 cm 102例，>5 cm 17例；腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移239例，不伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移263例，轉(zhuǎn)移率為47.61%。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院給予手術(shù)治療且病理檢查確診為乳腺癌；(2)術(shù)前全身檢查未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶；(3)臨床資料齊全。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)男性乳腺癌患者；(2)分子分型不明確者；(3)于外院給予手術(shù)治療者；(4)術(shù)前行放、化療，靶向治療及內(nèi)分泌治療者；(5)合并其他惡性腫瘤者。

1.2方法

1.2.1檢測(cè)方法 運(yùn)用免疫組化方法檢測(cè)乳腺癌病理標(biāo)本雌激素受體、孕激素受體、Her-2、Ki67、P53的表達(dá)狀況。

1.2.2結(jié)果判定 根據(jù)2018 年《美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)/美國(guó)病理學(xué)家協(xié)會(huì)乳腺癌激素受體免疫組織化學(xué)檢測(cè)指南》將標(biāo)本中雌激素受體/孕激素受體表達(dá)量大于1%定義為陽(yáng)性。在Her-2檢測(cè)中大于10%的癌細(xì)胞染色強(qiáng)度+++者判定為陽(yáng)性，-/+者判定為陰性，++者需進(jìn)行熒光原位雜交檢測(cè)進(jìn)一步明確[2]。在Ki67檢測(cè)中以14%為分界值，<14%為低表達(dá)，≥14%為高表達(dá)[3]。P53陽(yáng)性染色基因位于細(xì)胞核中，根據(jù)免疫組化值將-判定為陰性，+/++/+++均判定為陽(yáng)性。

1.2.3分子分型 分為L(zhǎng)uminal A型、Luminal B型、Her-2過(guò)表達(dá)型、Basal-like型4種類(lèi)型。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1分子分型情況 502例患者中Luminal A型136例，占27.09%；Luminal B型218例，占43.43%；Her-2過(guò)表達(dá)型65例，占12.95%；Basal-like型83例，占16.53%。

2.2不同分子分型患者年齡分布，Ki67、P53的表達(dá)及臨床病理特征比較 不同分子分型患者年齡分布、乳腺癌Ki67表達(dá)量、腫瘤直徑、病理分級(jí)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。總體上好發(fā)于大于40～70歲，腫瘤直徑大多數(shù)為小于或等于2 cm；Luminal B型乳腺癌Ki67高表達(dá)比例最高，Her-2過(guò)表達(dá)型、Basal-like型患者病理分級(jí)Ⅲ級(jí)比例明顯高于Luminal A型、Luminal B型；Basal-like型、Her-2過(guò)表達(dá)型患者出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率較大，且大多數(shù)患者轉(zhuǎn)移數(shù)大于3枚。不同分子分型乳腺癌P53表達(dá)量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同分子分型患者年齡分布，Ki67、P53的表達(dá)及臨床病理特征比較[n(%)]

3 討 論

乳腺癌是一種復(fù)雜性的異質(zhì)性疾病，具有不同的組織學(xué)類(lèi)型和不同的生物學(xué)臨床特征[4]。傳統(tǒng)分類(lèi)通過(guò)組織學(xué)和臨床分期來(lái)指導(dǎo)患者的治療，目前，廣泛推廣應(yīng)用的免疫組化分型在乳腺癌患者的個(gè)性化診療中扮演著極其重要的角色[5]。

本研究納入502例患者中Lumina A型占27.09%，Lumina B型占43.43%，Her-2過(guò)表達(dá)型占12.95%，Basal-like型占16.53%，Luminal A型、Luminal B型在乳腺癌的分子分型中占大多數(shù)，與既往研究中分子分型的分布情況相似[6]。本研究中小于40歲患者54例，其中Luminal A型、Luminal B型占81.48%(44/54)，與年齡較大的女性比較，年輕女性激素受體陽(yáng)性率較高。以往有研究表明，年齡與乳腺癌患者病死率無(wú)關(guān)[7]。目前，有研究將年齡作為獨(dú)立的預(yù)后因素，可被視為一個(gè)生存的預(yù)后因素[8]。在治療乳腺癌時(shí)需將年輕患者視為高?；颊卟⑹蛊涞玫礁浞钟行У闹委?。

本研究結(jié)果顯示，不同分子分型患者腫瘤直徑比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。腫瘤直徑大小能在一定程度上象征腫瘤負(fù)荷大小，而腫瘤負(fù)荷大小又可預(yù)測(cè)患者的預(yù)后[9]。張杰等[10]研究表明，原發(fā)性乳腺癌腫瘤直徑大小可作為腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究502例患者中出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移239例，未出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移263例；Basal-like型、Her-2過(guò)表達(dá)型患者出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率較大，與陳波等[11]研究結(jié)果一致。

Basal-like型乳腺癌可作為預(yù)測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，一項(xiàng)隨訪(fǎng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)8.1～11.2年的研究結(jié)果顯示，Basal-like型、Her-2過(guò)表達(dá)型患者預(yù)后較Luminal A型、Luminal B型更差[12]。而腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)是影響乳腺癌患者預(yù)后的重要因素，與其預(yù)后相對(duì)較差可能具有一定相關(guān)性[13]。根據(jù)免疫組化進(jìn)行分子分型的標(biāo)準(zhǔn)，本研究結(jié)果顯示，Luminal A型患者Ki67均低表達(dá)，Luminal B型患者Ki67高表達(dá)比例最高。Ki67表達(dá)陽(yáng)性患者總生存期及無(wú)病生存期更短[14]?？赡芘c其較高的轉(zhuǎn)移力、侵襲性、增殖力相關(guān)，提示Ki67的表達(dá)對(duì)判斷患者預(yù)后和治療方案的選擇具有一定的指導(dǎo)意義。本研究中Luminal B型乳腺癌Ki67高表達(dá)比例(89.91%)高于Basal-like型(75.90%)，這并不代表Luminal B型患者預(yù)后差于Basal-like型，尚有待于進(jìn)一步研究。

本研究進(jìn)行病理分級(jí)比較結(jié)果顯示，Basal-like型患者Ⅲ級(jí)的比例為40.96%，Her-2過(guò)表達(dá)型患者Ⅲ級(jí)的比例為44.62%，明顯高于Luminal A型、Luminal B型(分別為5.88%、19.27%)，與以往認(rèn)知的Basal-like型、Her-2過(guò)表達(dá)型風(fēng)險(xiǎn)更高、轉(zhuǎn)移及侵襲性更強(qiáng)相符[15]。臨床醫(yī)生應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注此類(lèi)患者，制訂更加合理的診療方案。

本研究結(jié)果顯示，不同分子分型乳腺癌P53表達(dá)量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Basal-like型、Her-2過(guò)表達(dá)型患者P53表達(dá)陽(yáng)性率高于Luminal A型、Luminal B型。有研究表明，P53表達(dá)陽(yáng)性與乳腺癌惡性程度、患者生存率、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等相關(guān)，對(duì)預(yù)測(cè)患者預(yù)后具有一定的臨床意義[16]。但以上不同分子分型乳腺癌的臨床特征仍需更大量的臨床數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)明。乳腺癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是治療的主要障礙，也是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[17]。傳統(tǒng)治療方法是根據(jù)患者病理分級(jí)及臨床分期綜合性運(yùn)用放、化療，內(nèi)分泌治療，靶向治療等，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)推動(dòng)的潮流下從基因?qū)用嫔细?xì)致地分類(lèi)，篩選出高、低風(fēng)險(xiǎn)患者，從而避免過(guò)度治療和治療不充分不徹底的情況發(fā)生。

綜上所述，乳腺癌是全球女性最高發(fā)的癌癥之一，本研究對(duì)502例患者的臨床資料進(jìn)行了分析，不同分子分型患者年齡分布、乳腺癌Ki67表達(dá)量、腫瘤直徑、病理分級(jí)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)具有明顯的差異，通過(guò)這些臨床病理特點(diǎn)，判斷其預(yù)后并制定更加合適的治療方案具有一定的臨床意義。隨著基因研究的更加深入，乳腺癌分型將會(huì)不斷得到補(bǔ)充和發(fā)展，為臨床治療提供了更多的依據(jù)。本研究大部分患者腫瘤直徑較小，側(cè)面反映了目前女性的患病風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)進(jìn)一步提高，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療在持續(xù)得到重視，但仍需加大健康宣傳力度，讓更多的女性重視自我查體，定期進(jìn)行健康體檢。