鄭雯，李剛剛，劉清民，李政霄，李蕊聯(lián)，馬慧群

（西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院，陜西 西安 710004）

銀屑病是一種由遺傳和環(huán)境等多因素共同作用而引發(fā)的慢性炎癥性疾病，病程長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量。目前銀屑病的治療主要包括藥物治療、物理治療、生物治療及心理治療等[1-2]，但治療效果不佳且易復(fù)發(fā)。近年來(lái)，中醫(yī)藥在銀屑病治療中的應(yīng)用得到了越來(lái)越多的關(guān)注，中醫(yī)藥對(duì)銀屑病有較好的治療作用[3]。有臨床研究表明，復(fù)方青黛膠囊治療尋常型銀屑病有顯著的療效[4-12]，本研究將對(duì)復(fù)方青黛膠囊治療尋常型銀屑病的療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為進(jìn)一步的臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：均為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，不限是否采用盲法和分配隱藏，文獻(xiàn)語(yǔ)種不限；②研究對(duì)象：受試者為確診的尋常型銀屑病患者，年齡、性別不限；③干預(yù)措施：對(duì)照組不采用復(fù)方青黛膠囊治療，試驗(yàn)組單用復(fù)方青黛膠囊治療或在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方青黛膠囊聯(lián)合治療；④結(jié)局指標(biāo)：包括臨床治療有效率、銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）、血清炎性因子指標(biāo)[白細(xì)胞介素（IL）-17、IL-23]、不良反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)、皮膚干燥、皮膚瘙癢等）。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①回顧性分析、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、非隨機(jī)對(duì)照研究；②重復(fù)發(fā)表、個(gè)案報(bào)道、綜述、會(huì)議報(bào)道不完整的文獻(xiàn)；③研究對(duì)象為非尋常型銀屑病，樣本資料不完整；④結(jié)局指標(biāo)不符合且不能提取有效結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略 檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)及PubMed、Embase、Cochrane等數(shù)據(jù)庫(kù)，自建庫(kù)至2019年12月的相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索詞：Psoriasis；Psoriasis vulgaris；Compound Qingdai capsule；Clinical observation Randomized controlled trial；Controlled trial。中文檢索詞：銀屑??；尋常型銀屑?。粡?fù)方青黛膠囊；臨床觀察；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。由2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行電子檢索和手工檢索。

1.2.2 研究篩選及數(shù)據(jù)提取 由2名研究人員根據(jù)研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)分別對(duì)檢索所得文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，若出現(xiàn)分歧，可由第3位研究者加入討論決定。提取的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)信息包括：作者姓名、發(fā)表時(shí)間、納入研究對(duì)象的一般人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、樣本量、干預(yù)措施、治療周期、結(jié)局指標(biāo)、研究設(shè)計(jì)類型等。

1.2.3 研究質(zhì)量評(píng)估 由2名研究人員根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0[13]對(duì)所納入研究的隨機(jī)方法、分配隱藏、對(duì)評(píng)價(jià)者及受試者的盲法、研究結(jié)局的盲法評(píng)價(jià)、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚等7個(gè)條目進(jìn)行獨(dú)立的質(zhì)量評(píng)估。依據(jù)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)每個(gè)條目評(píng)作低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不清楚和高偏倚風(fēng)險(xiǎn)3級(jí)判斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，二分類變量資料采用OR及其95%CI，連續(xù)性變量資料采用MD及其95%CI進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析。各研究間的異質(zhì)性使用I2進(jìn)行評(píng)估，當(dāng)I2≤50%且P>0.01時(shí)，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；當(dāng)I2＞50%且P≤0.10時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，并進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程 根據(jù)檢索策略共檢索到335篇文獻(xiàn)，其中文文獻(xiàn)332篇，英文文獻(xiàn)3篇。采用EndNoteX9.2排除重復(fù)文獻(xiàn)232篇，通過(guò)仔細(xì)閱讀文題和摘要后去除綜述、動(dòng)物或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、非尋常型銀屑病、非隨機(jī)對(duì)照研究等共89篇，閱讀全文后根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)剔除干預(yù)措施不符合和結(jié)局指標(biāo)無(wú)法完整提取的論文5篇，最終納入9篇文獻(xiàn)[4-12]，均為中文文獻(xiàn)，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 最終有9個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共835例患者納入本次研究，研究對(duì)象均為尋常型銀屑病患者，納入研究的對(duì)照組均不采用復(fù)方青黛膠囊治療，試驗(yàn)組單用復(fù)方青黛膠囊治療或在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方青黛膠囊聯(lián)合治療，療程為6～8周，納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估 納入文獻(xiàn)中有3項(xiàng)研究[10-12]采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組，有5項(xiàng)研究[4，6-9]僅提及隨機(jī)但未說(shuō)明具體方法，1 項(xiàng)研究[5]所述隨機(jī)方法不詳盡；所有研究均未提及分配隱藏及盲法，見(jiàn)表 2、圖 2～3。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 治療有效率 對(duì)納入的9項(xiàng)研究進(jìn)行治療有效率分析，共涉及835例患者，其中試驗(yàn)組427例，對(duì)照組408例。各項(xiàng)研究的異質(zhì)性較小，I2=0%，P=0.62>0.10，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組間治療有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR=1.81，95%CI：1.36～2.41，P<0.000 1，復(fù)方青黛膠囊組優(yōu)于非復(fù)方青黛膠囊組，見(jiàn)圖4。漏斗圖分析顯示，納入的9項(xiàng)研究左右相對(duì)對(duì)稱，提示本研究發(fā)表偏倚影響較小，見(jiàn)圖5。

表1 納入研究基本特征

表2 納入研究的方法及質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)占比圖

圖3 納入研究各項(xiàng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)情況圖

2.4.2 PASI評(píng)分 納入的9項(xiàng)研究中共有4項(xiàng)研究[7，9，11-12]對(duì) PASI評(píng)分進(jìn)行了分析，納入研究中試驗(yàn)組198例，對(duì)照組198例。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=94%，P<0.000 01，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，試驗(yàn)組與對(duì)照組間PASI評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義MD=-2.39，95%CI：-3.89～-0.89，P=0.002，復(fù)方青黛膠囊對(duì)尋常型銀屑病患者PASI評(píng)分的改善效果優(yōu)于其他非復(fù)方青黛膠囊的治療方法，見(jiàn)圖6。

圖4 復(fù)方青黛膠囊治療尋常型銀屑病有效率的Meta分析

圖5 復(fù)方青黛膠囊治療尋常型銀屑病有效率的漏斗圖

2.4.3 血清炎性因子 納入的9項(xiàng)研究中有5項(xiàng)研究[4，8-9，11-12]對(duì)尋常型銀屑病患者血清炎性因子進(jìn)行了分析，包括腫瘤壞死因子（TNF）-α、干擾素（IFN）-γ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-17、IL-22、IL-23，其中關(guān)于IL-17和IL-23的研究[8，11-12]數(shù)目在2項(xiàng)以上，因此對(duì)IL-17和IL-23進(jìn)行合并分析。IL-17的各項(xiàng)研究間存在一定的異質(zhì)性，I2=68%，P=0.04<0.10，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，試驗(yàn)組與對(duì)照組間IL-17水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MD=-18.50，95%CI：-26.52 ～-10.48，P<0.000 01；IL-23的各項(xiàng)研究間存在中度異質(zhì)性，I2=48%，P=0.15>0.1，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，試驗(yàn)組與對(duì)照組間IL-23水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MD=-11.79，95%CI：-14.94～-8.65，P<0.000 01。說(shuō)明，尋常型銀屑病患者采用復(fù)方青黛膠囊治療后，血清炎性因子IL-17和IL-23水平較非復(fù)方青黛膠囊治療方法低，見(jiàn)圖7。

2.5 不良反應(yīng) 納入的9項(xiàng)研究中共有7項(xiàng)[4-8，10，12]報(bào)道了不良反應(yīng)指標(biāo)，包括胃腸道反應(yīng)、皮膚干燥、皮膚瘙癢、口干、唇炎、輕度頭暈、頭痛等。其中，報(bào)道胃腸道反應(yīng)[5，7-8，10]、皮膚干燥[6，11]、皮膚瘙癢[6，11]具體指標(biāo)的研究數(shù)在2項(xiàng)及以上，因此對(duì)納入研究總的不良反應(yīng)發(fā)生率和以上指標(biāo)進(jìn)行合并分析。各項(xiàng)研究總得不良反應(yīng)發(fā)生率間存在一定的異質(zhì)性，I2=74%，P=0.000 9<0.10，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，試驗(yàn)組與對(duì)照組間總的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR=0.81，95%CI：0.32～2.06，P>0.05，見(jiàn)圖8。主要不良反應(yīng)指標(biāo)的分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組各主要不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見(jiàn)圖 9、表 3。

2.6 敏感性分析 將本研究納入的主要結(jié)局指標(biāo)治療有效率、PASI評(píng)分和總不良反應(yīng)發(fā)生率中納入的各項(xiàng)研究進(jìn)行逐個(gè)剔除后，所得結(jié)果與未剔除前變化不明顯，結(jié)論未發(fā)生改變；更換Meta分析的合并效應(yīng)模型，即原本采用隨機(jī)效應(yīng)模型的分析改為固定效應(yīng)模型，原本采用固定效應(yīng)模型的分析改為隨機(jī)效應(yīng)模型），結(jié)果改變不明顯，結(jié)論未發(fā)生改變。說(shuō)明復(fù)方青黛膠囊治療尋常型銀屑病的Meta分析結(jié)果敏感性較低，結(jié)果較為穩(wěn)定、可信。

3 討論

圖6 復(fù)方青黛膠囊治療尋常型銀屑病PASI評(píng)分的Meta分析

圖7 復(fù)方青黛膠囊治療尋常型銀屑病血清炎性因子（IL-17和IL-23）的Meta分析

圖8 復(fù)方青黛膠囊治療尋常型銀屑病總不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

圖9 復(fù)方青黛膠囊治療尋常型銀屑病主要不良反應(yīng)指標(biāo)的Meta分析

銀屑病是皮膚科的常見(jiàn)病，是一種由多種免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子和趨化因子介導(dǎo)參與的慢性炎癥性疾病，IL-17、IL-23等細(xì)胞因子在銀屑病皮損的形成中有重要作用[14-15]。中醫(yī)認(rèn)為，銀屑病以血熱風(fēng)燥為主要特征[3]。中醫(yī)針對(duì)銀屑病常采用清熱涼血、涼血潤(rùn)燥、解毒活血、祛風(fēng)止癢的消斑化瘀的治療方法。復(fù)方青黛膠囊由青黛、烏梅、蒲公英、紫草、白芷、丹參、白鮮皮、建曲、貫眾、土茯苓、馬齒筧、萆薢、山楂和五味子14味中藥組成，有清熱解毒、化瘀消斑、祛風(fēng)止癢之功，對(duì)治療銀屑病血熱挾瘀、血瘀風(fēng)燥和熱毒熾盛證甚為適宜。

表3 主要不良反應(yīng)指標(biāo)的Meta分析結(jié)果 例

本次關(guān)于復(fù)方青黛膠囊治療尋常型銀屑病療效及安全性的Meta分析最終納入9個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共835例患者，其中試驗(yàn)組427例，對(duì)照組408例。分析結(jié)果顯示，采用復(fù)方青黛膠囊治療能夠提高尋常型銀屑病的臨床治療有效率，改善患者的PASI評(píng)分，降低血清炎性因子IL-17及IL-23，與非復(fù)方青黛膠囊治療組相比更具優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；不良反應(yīng)情況分析結(jié)果顯示，總的不良反應(yīng)發(fā)生率及胃腸道反應(yīng)、皮膚干燥、皮膚瘙癢等主要不良反應(yīng)指標(biāo)，2組患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。結(jié)果說(shuō)明復(fù)方青黛膠囊治療尋常型銀屑病有良好的療效，可以顯著改善患者PASI評(píng)分，降低患者血清炎性因子，且有較好的安全性。

本研究首次應(yīng)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方式對(duì)復(fù)方青黛膠囊治療尋常型銀屑病的療效和安全性進(jìn)行了綜合評(píng)價(jià)，所納入研究有較好的一致性，且結(jié)果的敏感性較低，分析結(jié)果較穩(wěn)定。但本研究也存在著一定的局限性：①所納入的研究均為單中心小樣本研究，缺乏多中心大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究數(shù)據(jù)；②所納入的研究存在所述隨機(jī)方法不詳盡的問(wèn)題，同時(shí)所有研究均未提及分配隱藏及盲法，因此，研究的總體質(zhì)量欠佳，可能會(huì)影響到結(jié)果的說(shuō)服力；③本研究評(píng)價(jià)中所納入的RCT只發(fā)表在數(shù)據(jù)庫(kù)中，而并沒(méi)有涉及相關(guān)的灰色文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚；④由于所納入的RCT均在中國(guó)，故目前尚不清楚本研究結(jié)論對(duì)于其他人種是否也同樣適用。

綜上，本研究通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，與未采用復(fù)方青黛膠囊治療的對(duì)照組相比，治療組應(yīng)用復(fù)方青黛膠囊可顯著提高尋常型銀屑病的治療有效率，并可降低患者PASI評(píng)分及血清中的相關(guān)炎性因子；而且復(fù)方青黛膠囊有較高的安全性。但是，由于所納入RCT的治療欠佳、樣本量不大、存在一定的發(fā)表偏倚和地區(qū)限制，本研究也存在有一定的局限性，分析結(jié)論仍需要積累更多大規(guī)模、多中心、高質(zhì)量的RCT來(lái)予以進(jìn)一步的證實(shí)。