楊華 孟利民 信栓力 常超 劉吉祥 趙秀峰 王霞 王雅男 張仁杰 申晨

056002 邯鄲市第一醫(yī)院心內(nèi)一科

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是臨床上最常見的心律失常之一，發(fā)病率呈上升趨勢，其致死率高、致殘率高和復(fù)發(fā)率高[1]，AF使患者卒中發(fā)生風(fēng)險升高5倍，心力衰竭風(fēng)險升高3倍。近年來，導(dǎo)管射頻消融術(shù)成為治療AF安全有效的方法，但術(shù)后高復(fù)發(fā)率限制了其廣泛應(yīng)用。目前尚無方法或藥物能完全預(yù)防射頻消融術(shù)后AF的復(fù)發(fā)，故識別AF復(fù)發(fā)的預(yù)測因子，降低復(fù)發(fā)率至關(guān)重要。研究表明，AF復(fù)發(fā)可能與炎癥和心房纖維化有關(guān)[2]，炎癥可進(jìn)一步加重心房肌細(xì)胞的損傷、壞死、凋亡和纖維化，導(dǎo)致心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)，促進(jìn)AF的發(fā)生和維持。趨化素(chemerin)與炎癥、脂肪生成、脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)及動脈粥樣硬化有關(guān)[3]，在很多炎性和代謝性疾病中都有所增高，但尚未研究其與AF射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系。可溶性ST2(soluble ST2，sST2)水平升高是促進(jìn)心肌纖維化的重要因素[4]。也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)AF患者sST2水平升高，但其對射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的影響尚不清楚[5]。因此，本研究通過對行導(dǎo)管射頻消融治療的AF患者進(jìn)行研究，探討趨化素及sST2對AF患者術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測價值，評估患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險，為進(jìn)行個體化治療提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選擇2015年11月至2018年11月于邯鄲市第一醫(yī)院心內(nèi)科首次接受三維電解剖標(biāo)測系統(tǒng)(3-dimensional electroanatomic mapping system，CARTO)指導(dǎo)下環(huán)肺靜脈電隔離射頻消融治療的非瓣膜性陣發(fā)性AF患者100例，男性49例，女性51例，平均年齡(56.1±10.5)歲。所有納入的患者均完成術(shù)后12個月的隨訪，陣發(fā)性AF射頻消融術(shù)后的復(fù)發(fā)率為27%(27/100)。根據(jù)AF復(fù)發(fā)情況將患者分為復(fù)發(fā)組(27例)和未復(fù)發(fā)組(73例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：入院時行標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)心電圖診斷為心房顫動。7 d內(nèi)自行或藥物或電復(fù)律轉(zhuǎn)為竇性心律的患者視為陣發(fā)性AF。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性或終末期肝病、嚴(yán)重慢性阻塞性肺病、急性冠狀動脈綜合征、惡性腫瘤、過去2周內(nèi)出現(xiàn)的活動性感染、血紅蛋白<8 g/dl、嚴(yán)重主動脈瓣和二尖瓣病變、左房(left atrial)，LA直徑>55 mm、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<45%，經(jīng)食道超聲心動圖發(fā)現(xiàn)云霧狀影(自發(fā)顯影現(xiàn)象)。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，研究方案經(jīng)邯鄲市第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理號：2015-23)，所有入選患者簽署知情同意書。

1.2 方法

入院后詳細(xì)記錄患者的各項臨床資料，包括年齡、性別、體重、身高、當(dāng)前吸煙狀況、心血管危險因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥)、心臟病家族史和藥物使用情況，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blocker，ACEI/ARB)、β受體阻滯劑、胺碘酮及口服抗凝藥物等，全面的體格檢查(血壓、心率、心肺查體情況等)。使用CHA2DS2-VASc評分評估卒中風(fēng)險，HAS-BLED評分評估出血風(fēng)險。

術(shù)前所有患者均行標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)心電圖、24 h動態(tài)心電圖、常規(guī)術(shù)前實驗室檢查(血常規(guī)、血脂、腎功能、甲狀腺功能等)、N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、胸部X線、經(jīng)胸和經(jīng)食道超聲心動圖檢查。術(shù)前停止口服抗凝劑，用依諾肝素橋接術(shù)前間期。術(shù)前均停用抗心律失常藥物5個半衰期以上。

1.3 趨化素和sST2水平的檢測

所有患者射頻消融術(shù)前取靜脈血樣，于禁食8 h后，靜坐30 min后采集，混勻，立即離心，并在-80℃下儲存，待標(biāo)本全部收集完畢后1次測定。采用酶聯(lián)免疫吸附法的雙抗體夾心法測定血清趨化素(ng/mL，試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供)和血清sST2水平(測量范圍為3.1～200 ng/ml)(Presage ST2試劑盒，美國Critical diagnostics公司)。為減小AF對趨化素及sST2的影響，術(shù)前均于竇性心律下留取標(biāo)本。

1.4 超聲心動圖評估

采用飛利浦公司的超聲心動圖機(jī)，探頭頻率為2.5～3.5 MHz。方法：以聲學(xué)成像模式取心律穩(wěn)定的連續(xù)3個心動周期的胸骨旁長軸、心尖四腔和心尖二腔二維灰階動態(tài)圖像。測量LA舒張末期前后徑大小，心尖四腔切面測量LA舒張末期上下和左右徑大小，采用雙平面面積長度法計算LA容積，使用LA容積和患者體表面積計算LA容積指數(shù)；測量左室舒張末期橫徑、左室舒張末期內(nèi)徑(心電圖Q波開始)，采用改良Simpson’s雙平面法測量并計算LVEF；同時評價室壁運動異常、室壁厚度和心臟瓣膜等。

1.5 射頻消融方法

按照2007年ACC/AHA/ESC的AF指南中的環(huán)肺靜脈隔離導(dǎo)管消融原則及方法，在CARTO系統(tǒng)指引下，進(jìn)行左房三維結(jié)構(gòu)建殼和環(huán)肺靜脈電隔離。在整個手術(shù)過程中持續(xù)監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓、血氧飽和度和心電圖。消融終點為肺靜脈電位處于完全電隔離狀態(tài)。AF消融時，若有典型右房三尖瓣峽部依賴的房撲的依據(jù)，則在連接三尖瓣環(huán)和下腔靜脈口之間的峽部進(jìn)行連續(xù)線性消融，以達(dá)到三尖瓣峽部雙向阻滯。

1.6 術(shù)后管理及隨訪

術(shù)后6 h開始口服抗凝劑，新型抗凝藥物或華法林(使國際標(biāo)準(zhǔn)化比值維持在2～3)，術(shù)后至少持續(xù)3個月；根據(jù)CHA2DS2-VASC評分，3個月后評估是否繼續(xù)口服抗凝劑；抗凝藥物未起效前給予低分子量肝素皮下注射。抗心律失常藥物治療持續(xù)3個月。術(shù)后1個月內(nèi)口服質(zhì)子泵抑制劑。術(shù)后3個月內(nèi)飲食避免堅硬、帶刺、刺激性及難消化的食物。

囑患者于術(shù)后第3、6和12個月門診隨訪，行12導(dǎo)聯(lián)心電圖和24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測，評估AF復(fù)發(fā)情況，若12個月內(nèi)患者出現(xiàn)心悸胸悶癥狀的患者，即刻就診并行心電圖記錄是否復(fù)發(fā)，盡早行動態(tài)心電圖檢查。AF復(fù)發(fā)定義為消融術(shù)3個月后，經(jīng)心電圖或24 h動態(tài)心電圖證實快速房性心律失常的發(fā)作持續(xù)時間≥30 s。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般臨床資料比較

復(fù)發(fā)組的年齡、體重、吸煙、糖尿病史、高血壓病史、ACEI、ARB藥物使用情況、CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評分均顯著高于未復(fù)發(fā)組(均為P<0.05)，而兩組患者的其它臨床資料相似(均為P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者的一般臨床資料比較

2.2 兩組患者的實驗室檢查指標(biāo)比較

與未復(fù)發(fā)組患者相比，復(fù)發(fā)組的血清趨化素[(162.7±24.2) ng/ml比(132.7±22.7)ng/ml，P<0.01]和sST2水平顯著升高[(35.7±8.3)ng/ml比(15.2±6.9) ng/ml，均為P<0.01]；而其他實驗室檢查結(jié)果則無明顯差異(均為P>0.05)。

2.3 兩組患者的超聲心動圖參數(shù)的比較

與未復(fù)發(fā)組患者相比，復(fù)發(fā)組患者LA舒張末期直徑[(39.8±5.1)mm比(34.8±6.2)mm]、LA容積[(62.1±10.4)ml比(46.3±12.7)ml]和LA容積指數(shù)[(34.5±6.4)ml/m2比(25.1±7.3)ml/m2]均顯著增高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.01)。

2.4 影響AF消融術(shù)后復(fù)發(fā)因素的logistic回歸分析

對患者的年齡、體重、吸煙史、糖尿病史、高血壓病史、ACEI/ARB藥物應(yīng)用、血清趨化素及sST2水平、LA舒張末期直徑和LA容積指數(shù)等變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示趨化素(OR=1.055，95%CI：1.030～1.081，P<0.001)和sST2(OR=1.552，95%CI：1.235～1.951，P<0.001)是陣發(fā)性AF射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素。

3 討論

本研究的主要發(fā)現(xiàn)是趨化素及sST2對AF射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)有一定的預(yù)測價值。 以肺靜脈隔離為主要方式的導(dǎo)管射頻消融術(shù)已成為癥狀性和藥物難治性AF患者的一種有效和安全的治療策略。既往研究表明，AF射頻消融術(shù)的平均年成功率為60%～70%[6]。復(fù)發(fā)率較高，如何預(yù)測AF患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險尤為重要。

趨化素是最近被發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，與脂肪細(xì)胞分化、成熟及代謝、體重指數(shù)、胰島素抵抗等代謝性疾病及心血管疾病相關(guān)，可促進(jìn)免疫反應(yīng)及炎癥的級聯(lián)反應(yīng)[7]。sST2與炎癥、纖維化和心臟功能相關(guān)[8]。但是趨化素及sST2是否能預(yù)測AF復(fù)發(fā)仍未見報道。

本研究中表明趨化素和sST2水平高的AF患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)率更高，提示這些患者從射頻消融中獲益較少，趨化素和sST2水平可能有助于導(dǎo)管消融術(shù)后AF復(fù)發(fā)的預(yù)測。研究表明，炎癥、氧化應(yīng)激、纖維化參與AF的發(fā)生和維持，但AF的發(fā)生是否直接啟動炎癥和氧化應(yīng)激途徑，或是否存在已有的系統(tǒng)性炎癥或促氧化條件導(dǎo)致了AF的發(fā)生仍不明確[9]。但是，AF發(fā)生后會出現(xiàn)惡性循環(huán)，炎癥和氧化應(yīng)激途徑的激活會導(dǎo)致鈣通道的增加和鈉通道的減少，即電重構(gòu)，進(jìn)而導(dǎo)致LA纖維化，即結(jié)構(gòu)重構(gòu)，包括成纖維細(xì)胞增殖、炎癥和凋亡[10]。另外，炎癥反應(yīng)可以通過調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞活性和影響基質(zhì)金屬蛋白酶/基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的系統(tǒng)平衡，促進(jìn)AF基質(zhì)的形成，增加AF易感性[11]。研究證實，趨化素由成纖維細(xì)胞釋放，通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞向脂肪組織遷移來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[12]，并且可通過減少蛋白激酶B磷酸化，增加半胱氨酸蛋白酶裂解誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡[13]，趨化素通過激活絲裂原活化蛋白激酶信號通路刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，可能導(dǎo)致血管炎癥和重構(gòu)[14]。因此，我們推測趨化素可能通過促炎、促凋亡及促纖維化的作用來發(fā)揮其促AF的效應(yīng)。

本研究提示高水平的趨化素及sST2是AF射頻術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素，可能成為AF治療的潛在靶點，二者有可能成為檢測LA嚴(yán)重纖維化、LA重構(gòu)的指標(biāo)，因此，射頻消融術(shù)前測定趨化素和sST2水平可評估術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險，從而識別高危人群，采取相關(guān)預(yù)防措施，提高手術(shù)成功率。

我們的研究不包括非陣發(fā)性AF、睡眠呼吸暫停、慢性阻塞性肺病或心力衰竭患者，且入選患者的平均LA直徑相對較低，且動態(tài)心電圖監(jiān)測只進(jìn)行了24 h，因此，這些因素對AF復(fù)發(fā)的預(yù)測價值無法評估。此外，AF在1年后復(fù)發(fā)率較高，因此隨訪2～3年可能更合適。我們的研究為單中心研究且樣本量相對較小，趨化素及sST2水平升高是否可作為LA結(jié)構(gòu)重構(gòu)的標(biāo)志，以及鑒別AF復(fù)發(fā)是由于肺靜脈電位的重新連接還是存在非肺靜脈觸發(fā)灶，仍需更多研究去進(jìn)一步證實。

利益沖突：無