熊日新 劉伶 袁軍 王孟杰 黃宗燕 楊子聰 曾濤 林英忠

530021 南寧，廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 廣西冠心病臨床研究中心 廣西冠心病研究所

高同型半胱氨酸(homocystein，HCY)血癥被認為是動脈粥樣硬化及冠脈疾病的獨立風險因子。研究發(fā)現(xiàn)，約40%的心腦血管疾病患者合并高HCY血癥，而僅15%健康成人有高HCY血癥[1]。近年來，急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)發(fā)病呈年輕化趨勢。部分研究表明，HCY可能參與了動脈粥樣硬化及血栓生成的過程，但高HCY血癥導(dǎo)致血管病變的機制目前仍不明確。本研究擬探討年齡≤45歲冠心病人群冠狀動脈病變與HCY的關(guān)系。

1 對象和方法

1.1 研究對象

回顧性隊列研究。納入2014年1月1日至2018年6月30日因“可疑心絞痛”在廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科住院完成冠狀動脈造影檢查、且年齡≤45周歲的患者。排除標準：既往有明確冠心病病史，行冠狀動脈支架植入術(shù)或旁路移植術(shù)者；心肌炎、心肌病、嚴重主動脈瓣疾病、外周動脈疾病及結(jié)締組織病、H型高血壓或服用葉酸治療患者。冠狀動脈造影結(jié)果[2]計算冠脈Gensini積分，根據(jù)Gensini積分的四分位數(shù)間距進行如下分組：G1組(Gensini積分≤14分)，G2組(14分64分)。冠狀動脈造影提示冠脈狹窄<20%則設(shè)為G0組。本研究符合醫(yī)學倫理學要求，經(jīng)本院倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 冠狀動脈造影 冠狀動脈造影檢查均在廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院第一介入導(dǎo)管室完成，常規(guī)體位完成左、右冠狀動脈造影。冠狀動脈病變支數(shù)及狹窄程度由兩名高年資介入手術(shù)醫(yī)生(袁軍、王孟杰)判定，取兩人判定結(jié)果的均值。

1.2.2 Gensini積分計算 根據(jù)造影所顯示冠狀動脈內(nèi)徑狹窄程度計分：冠狀動脈狹窄1%～25%計為1分，狹窄程度達26%～50%計為2分，51%～75%計為4分，76%～90%計為8分，91%～99%計為16分，100%(即完全閉塞)計為32分；根據(jù)病變部位及分支血管所對應(yīng)的系數(shù)計分：左主干5分，前降支近段 2.5分、中段1.5分、遠段1分，第1對角支1分、第2對角支0.5分，回旋支近段2.5分、遠段1分、鈍緣支1分，右冠狀動脈近段1分、中段1分、遠段1分，后降支1分，左室后支1分。Gensini積分=冠脈各段系數(shù)的計分×該段狹窄程度的計分。累加該患者所有病變段的積分即為總Gensini積分。

1.3 觀察指標

主要觀察指標包括血脂、血HCY、尿酸(urea acid，UA)和空腹血糖，均在醫(yī)院臨床檢驗中心完成檢測。統(tǒng)計分析需要，將如下變量轉(zhuǎn)換為分類變量，具體定義如下：總膽固醇(total cholesterol，TC)≥5.60 mmol/L稱為高TC、TC<5.60 mmol/L稱為低TC；低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)≥2.59 mmol/L稱為高LDL-C，LDL-C<2.59 mmol/L稱為低LDL-C；HCY≥15.0 μmol/L稱為高HCY，HCY<15.0 μmol/L稱為低HCY；三酰甘油(triglyceride，TG)≥1.70 mmol/L稱為高TG，TG<1.70 mmol/L稱為低TG；血UA≥420.0 μmol/L稱為高UA，UA<420.0 μmol/L稱為低UA，空腹血漿葡萄糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)≥6.20 mmol/L稱為高FBG，F(xiàn)BG<6.20 mmol/L稱為低FBG。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 患者的一般臨床特征比較

共納入253例患者，平均年齡(41.7±3.5)歲。如表1所示，5組間的男性比例、吸煙率、FBG、TC、LDL-C和HCY水平等均有顯著差異(均為P<0.05)，其他基線資料均相似(均為P>0.05)。

表1 不同Gensini積分組的臨床特征比較

2.2 HCY與Gensini積分的關(guān)系

Spearman和Pearson相關(guān)性分析并未發(fā)現(xiàn)HCY與Gensini積分明顯線性相關(guān)，變量轉(zhuǎn)換后進行單因素分析，發(fā)現(xiàn)HCY≥15.0 μmol/L時，Gensini積分明顯升高，平均Gensini積分為43分，分析提示與Gensini積分有關(guān)的因素包括男性、吸煙、TC≥5.60 mmol/L、LDL-C≥2.59 mmol/L和FBG≥6.20 mmol/L(均為P<0.05)。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，HCY<15.0 μmol/L時出現(xiàn)Gensini高積分(G4組)的概率明顯小于HCY≥15.0 μmol/L(OR=-1.437，95%CI：-2.355～-0.518，P=0.002)，F(xiàn)BG<6.20 mmol/L的Gensini高積分的概率也低于FBG≥6.20 mmol/L(OR=-1.178，95%CI：-2.084～-0.271，P=0.011)，不吸煙的Gensini高積分概率也低于吸煙(OR=-0.865，95%CI：-1.685～-0.045，P=0.039)。

2.3 HCY對AMI發(fā)生風險的影響

單因素分析結(jié)果提示影響AMI發(fā)生率的因素包括性別、吸煙、LDL-C、HCY、UA、FBG，HCY≥15.0 μmol/L的AMI發(fā)生率較HCY<15.0 μmol/L顯著升高(52.0%比24.3%)，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。Logistic分析結(jié)果提示HCY≥15 μmol/L時，AMI的發(fā)生率是HCY<15 μmol/L的3.907倍(OR=3.907，95%CI：1.794～8.507，P=0.001)，其他影響AMI的因素包括吸煙(OR=5.535，95%CI：2.630～11.651，P<0.001)、LDL-C≥2.59 mmol/L(OR=2.318，95%CI：1.014～5.299，P=0.046)和FBG≥6.20 mmol/L(OR=5.295，95%CI：2.195～12.777，P<0.001)。

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，不同年齡的動脈粥樣硬化心血管疾病的發(fā)病機制和致病通路有差異。高齡冠心病患者的動脈粥樣硬化多有血管重塑、鈣化、伴多重疾病，如高血壓、糖尿病、腦卒中、腎功能損害等[3]。薈萃研究結(jié)果表明，HCY每升高5 μmol/L，腦卒中風險增加59%(OR=1.59，95%CI：1.30～1.95)，缺血性心臟病風險升高約33%(OR=1.33，95%CI：1.19～1.45)；而HCY水平降低3 μmol/L可降低腦卒中風險約24%(95%CI：15%～33%)，降低缺血性心臟病風險約16%(95%CI：11%～20%)[4]。

近年來研究提示，高HCY血癥是動脈粥樣硬化性疾病的獨立風險因子。HCY與血管斑塊的穩(wěn)定性相關(guān)，高HCY增加急性冠狀動脈綜合征的發(fā)生率。張秀洲等[5]發(fā)現(xiàn)，在老年冠心病患者中，HCY與冠狀動脈病變嚴重程度呈明顯正相關(guān)(P=0.038)。然而，青年冠心病患者中，血HCY水平與冠狀動脈病變的嚴重程度是否相關(guān)，數(shù)據(jù)尚較少。有專家學者認為高HCY水平與早發(fā)型冠心病明顯相關(guān)[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，影響Gensini積分的因素有男性、吸煙、HCY≥15.0 μmol/L、TC≥5.60 mmol/L、LDL-C≥2.59 mmol/L和FBG≥6.20 mmol/L；其中，HCY≥15.0 μmol/L的青年患者冠脈Gensini積分顯著高于HCY<15.0 μmol/L的青年患者，前者與AMI風險顯著相關(guān)(OR=3.907)。本研究提示與AMI相關(guān)的危險因素還包括吸煙、LDL-C≥2.59 mmol/L和FBG≥6.20 mmol/L。

Wu等[7]研究發(fā)現(xiàn)，冠心病組HCY水平明顯高于對照組，矯正了其他冠心病風險因素后，高HCY仍與早發(fā)冠心病相關(guān)(OR=2.03)，因此高HCY血癥是早發(fā)冠心病重要獨立危險因素。Sun等[8]進一步研究發(fā)現(xiàn)當HCY>15 μmol/L時，冠心病出現(xiàn)概率是HCY<15 μmol/L患者的2.212倍，且冠狀動脈出現(xiàn)鈣化斑塊的概率增加1.668倍。Kumakaro等[9]在451例受試者的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，冠心病的發(fā)生與血漿HCY水平顯著相關(guān)(HR=1.084)。意大利學者也同樣發(fā)現(xiàn)血漿HCY水平與冠心病發(fā)病風險及高危冠心病顯著相關(guān)(OR=1.087)[10-11]。Balogh等[12]發(fā)現(xiàn)HCY>15 μmol/L或脂蛋白a>300 mg/L可導(dǎo)致女性罹患冠心病風險增加2.27倍，AMI風險增加2.52倍。一項納入2 939例受試者的前瞻性隊列研究結(jié)果表明，血清HCY水平與心腦血管事件(缺血性腦卒中、AMI、血管性死亡)的風險顯著相關(guān)，HCY>15 μmol/L是缺血性腦卒中的獨立危險因子[13]。因此，高HCY可顯著增加發(fā)生AMI等心腦血管疾病風險。

HCY引起動脈粥樣硬化的機制未明。目前較公認的機制有：(1)高HCY可通過直接損傷血管內(nèi)皮，使血管內(nèi)皮合成一氧化氮的能力下降，引起血管舒張功能障礙；HCY氧化過程可產(chǎn)生超氧化自由基，增加氧自由基的釋放，進一步加重血管內(nèi)皮損傷[14]；HCY還具有促氧化作用，氧化應(yīng)激狀態(tài)導(dǎo)致斑塊的穩(wěn)定性下降，進一步增加急性冠狀動脈綜合征的發(fā)生風險；(2)HCY通過干擾脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致血脂代謝異常，增加動脈粥樣硬化的高危因素，加快動脈粥樣硬化的進程，最終導(dǎo)致冠狀動脈病變進一步加重。HCY氧化過程中產(chǎn)生的自由基能升高氧化修飾型LDL小體，促進泡沫細胞的形成；高HCY氧化產(chǎn)物產(chǎn)生的硫能與LDL-C及ApoB的游離氨基結(jié)合形成一種致密的蛋白質(zhì)，易被巨噬細胞吞噬、降解，參與血管內(nèi)斑塊的形成[15]；(3)基礎(chǔ)研究亦表明，HCY可通過上調(diào)金屬蛋白酶的表達促進血管平滑肌的增殖，血管內(nèi)皮的過度增殖和脂質(zhì)沉積的共同作用使血管內(nèi)膜增厚及血管重構(gòu)，最終導(dǎo)致血流動力學的改變[16]。HCY可誘導(dǎo)血管平滑肌細胞新的mRNA形成，促進血管內(nèi)皮的增殖，造成內(nèi)皮mRNA的失真。有學者也認為HCY在損傷血管內(nèi)皮的同時，影響組織型纖溶酶原激活物和纖溶酶原激活抑制物的正常分泌和釋放，影響凝血功能及纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致血栓形成，最終促進急性冠狀動脈綜合征的發(fā)生和發(fā)展。

本研究的樣本量較小、且為單中心回顧性分析，客觀原因是青年冠心病患病率較老年患者低、且行侵入性冠狀動脈檢查的多為急性冠狀動脈綜合征患者。本研究發(fā)現(xiàn)，Gensini積分并未與HCY呈線性相關(guān)，當HCY升高到一定程度(HCY≥15.0 μmol/L)時，冠狀動脈Gensini積分>64分的概率顯著增加，AMI發(fā)病風險也顯著增加，但需進一步證實。

利益沖突：無