鄭小格，任延明

(青海大學(xué)，西寧 810001)

1 糖尿病性心肌病的病理改變

糖尿病性心肌病(DCM)是指糖尿病患者在無(wú)其他心臟病變的因素下存在結(jié)構(gòu)和臨床功能障礙的心肌病[1]，病理表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大變厚、心肌膠原沉積纖維化、心肌肌壁變硬。心肌異常重構(gòu)首先影響心室舒張功能，而后引起心室收縮乏力和心力衰竭。DCM發(fā)病早期以心臟細(xì)微結(jié)構(gòu)異常為特征，包括心肌細(xì)胞肥厚、心肌異常纖維化和心肌細(xì)胞分子信號(hào)表達(dá)異常，臨床無(wú)癥狀或癥狀不明顯，晚期出現(xiàn)心力衰竭[1]。DCM發(fā)病后期，因心室功能衰竭、收縮無(wú)力、心臟泵出的血液供應(yīng)不足，導(dǎo)致全身組織器官供血下降、組織器官代謝障礙[2]。心肌成纖維細(xì)胞不僅可以分泌ECM分子，其中以I型膠原(ColⅠ)和Ⅲ型膠原(ColⅢ)為主，還可以分泌生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子等[3]。DCM初期，即有心肌細(xì)胞糖代謝紊亂，如高血糖和胰島素抵抗，但無(wú)心肌功能收縮和實(shí)質(zhì)性結(jié)構(gòu)改變，后期，心肌細(xì)胞分子水平的許多異常信號(hào)表達(dá)增加了心臟纖維化，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)的病理重構(gòu)。高糖、全身性組織細(xì)胞的胰島素抵抗和心臟胰島素代謝信號(hào)受損是糖尿病的異常表現(xiàn)，這些都與糖尿病性心肌病的發(fā)病有關(guān)[1]。

2 TGF-β簡(jiǎn)介

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)屬于生長(zhǎng)和分化因子家族的一種，在哺乳動(dòng)物中有33個(gè)基因編碼，由同源和異源二聚體組成[4-5]。在TGF-β蛋白家族中，TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3是目前臨床中研究最多的三種TGF-β亞型。TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3這三種亞型均通過(guò)相同的受體和Smad2/3途徑發(fā)揮其生理作用[6]。TGF-β目前被認(rèn)為是最主要的促纖維化因子，但它的活性與表達(dá)受多種細(xì)胞因子調(diào)控。

3 TGF-β/Smad蛋白信號(hào)通路與心肌纖維化

3.1 TGF-β與心肌纖維化

心臟纖維化是DCM心功能衰竭的首要原因，膠原在心肌間的交聯(lián)沉積，破壞正常心肌細(xì)胞功能，最終導(dǎo)致心力衰竭和心臟性猝死。TGF-β在心肌纖維化中被其他信號(hào)因子上調(diào)和激活，從而改變了正常成纖維細(xì)胞的表型和功能，增加基質(zhì)合成的同時(shí)使心肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步增加纖維化[3-4,6]。高糖狀態(tài)可促進(jìn)TGF-β基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，導(dǎo)致TGF-β水平升高和一系列下游信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，活化的TGF-β通過(guò)smad依賴(lài)和獨(dú)立途徑導(dǎo)致心肌纖維化[7]。外源性瘦素可以誘導(dǎo)機(jī)體間皮細(xì)胞釋放TGF-β，葡萄糖通過(guò)上調(diào)瘦素受體的表達(dá)，促進(jìn)瘦素合成TGF-β[8]。白細(xì)胞介素6(IL-6)基因被敲除可減輕糖尿病小鼠心臟TGF-β的上調(diào)，說(shuō)明IL-6可以通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β系統(tǒng)來(lái)增加心肌纖維化，IL-6是影響TGF-β系統(tǒng)的因子之一。通過(guò)高糖或IL-6處理的心臟可增加心肌成纖維細(xì)胞的形成，促進(jìn)TGF-β的活化[9]。NOX2可通過(guò)參與PI3K/AKT和PKC/Rho信號(hào)通路，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β依賴(lài)的方式，促進(jìn)Ⅰ、Ⅲ型膠原的合成[10]。

3.2 Smad蛋白信號(hào)通路與心肌纖維化

Smad蛋白家族是TGF-β信號(hào)發(fā)揮致纖維化作用的主要細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)因子。Smad3和Smad4蛋白是TGF-β信號(hào)發(fā)揮促纖維化作用的主要因子，形成TGF-β/Smad信號(hào)通路而起作用。Smad7同Smad2作為保護(hù)性因素，Smad7通過(guò)負(fù)向調(diào)節(jié)Smad3誘導(dǎo)的纖維化而抑制Smad3的作用。Smad2和Smad3蛋白分子在形態(tài)結(jié)構(gòu)上相似，但功能卻相反，它們之間相互抑制，共同介導(dǎo)TGF-β信號(hào)的表達(dá)和功能[11]，提示Smad7可能是一種潛在的治療心肌纖維化的有效藥物。

4 中藥對(duì)TGF-β/Smad信號(hào)通路的影響

銀杏葉提取物(EGB)能影響TGF-β/Smad信號(hào)通路的傳導(dǎo)，通過(guò)下調(diào)TGF-β的表達(dá)，減輕TGF-β通過(guò)Smad途徑致纖維化的作用，臨床可望用來(lái)對(duì)抗糖尿病性心肌纖維化[12]?？估w益心方是抑制糖尿病性心肌病纖維化的方劑，包括黨參、白術(shù)、川芎、赤芍、茯苓、黃芪、丹參、澤蘭、紅花、益母草等中藥，多味中藥按君臣佐使配伍共同起到抗心肌纖維化、抗心肌細(xì)胞炎癥的作用。研究表明，抗纖益心方的抗心肌纖維化作用主要通過(guò)影響TGF-β/Smad信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)，該方能抑制TGF-β/Smad信號(hào)通路的表達(dá)與激活以及TGF-β導(dǎo)致的纖維化[13]?；偌t用于治療心肌纖維化，通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β/Smad信號(hào)通路，抑制其下游級(jí)聯(lián)反應(yīng)，阻斷心肌纖維化的進(jìn)一步發(fā)展，減輕心肌纖維化對(duì)心肌的損傷，緩解患者的臨床癥狀并阻止疾病惡化[14]。紅芪多糖由多種單糖組成，可配合胰島素用于DCM患者。紅芪多糖能抑制 TGF-β1 信號(hào)分子的過(guò)表達(dá)，減低 CollagenI 在心臟的過(guò)量蓄積，改善心臟纖維化、心臟僵硬的發(fā)展，阻止 DCM心肌進(jìn)一步纖維化發(fā)展[15]。復(fù)方丹參滴丸發(fā)揮抗纖維化作用可能是通過(guò)降低血脂來(lái)上調(diào)miR-200b分子信號(hào)的表達(dá)，并下調(diào)VEGF、TGF-β1、CollagenⅠ分子信號(hào)的表達(dá)，抑制其介導(dǎo)的一系列致心肌纖維化作用，保護(hù)糖尿病性心肌病患者的心臟[16]。四逆湯能改善由異丙腎上腺素導(dǎo)致的心肌纖維化，其藥理作用亦是通過(guò)下調(diào)TGF-β/Smad信號(hào)通路的傳導(dǎo)，并上調(diào)抗纖維化分子Smad7的表達(dá)，兩方面抗心肌纖維化，保護(hù)糖尿病性心肌病患者的心臟[17]。調(diào)和營(yíng)衛(wèi)最常用的桂枝湯也可以很好地改善心肌纖維化，其藥理作用是通過(guò)抑制TGF-β/Smads信號(hào)通路來(lái)減輕纖維化和炎癥反應(yīng)，用桂枝湯抗心肌纖維化，桂枝、芍藥的比例為 1∶1 時(shí)，對(duì)抗心肌纖維化、減輕炎癥反應(yīng)的效果最好[18]。

5 展望

DCM是一種糖尿病慢性并發(fā)癥，不受冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓等心臟危險(xiǎn)因素的影響。隨著糖尿病患者的劇增，DCM患者的數(shù)量也越來(lái)越多。DCM相關(guān)的心臟纖維化可引起心力衰竭和增加心律失常事件的發(fā)生，對(duì)糖尿病患者造成嚴(yán)重的生命威脅。Smad2和Smad7可以抑制心肌纖維化，其中Smad7是TGF-β信號(hào)通路的有效抑制劑，提示Smad7可成為一種潛在的治療心肌纖維化的有效藥物。Smad3與Smad4均能促進(jìn)心肌纖維化，敲除Smad4基因影響Smad3介導(dǎo)TGF-β的纖維化作用，因TGF-β/Smad3信號(hào)通路發(fā)揮纖維化受到多種因子的相互調(diào)節(jié)[19]，提示研究TGF-β/Smad3信號(hào)通路的抑制因子及藥物，未來(lái)更適用于糖尿病引起的心肌纖維化患者。