吳 敏，胡曉楚，項 楠，岳 順△

南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院：1.腫瘤內科；2.放療科，江蘇淮安 223000；3.江蘇省常熟市第一人民醫(yī)院腫瘤放療科,江蘇常熟 215500

小細胞肺癌是肺癌的一種特殊病理類型，占肺癌總數(shù)的15%～20%，惡性程度較高，其生物學行為主要表現(xiàn)為倍增時間短，侵襲力極強，早期即可出現(xiàn)淋巴、血行轉移，約60%的患者初診時已存在遠處轉移[1]。小細胞肺癌臨床分期包括局限期和廣泛期，30%～40%的患者確診時為局限期[2]。針對局限期小細胞肺癌(LS-SCLC)，目前放化療聯(lián)合治療已成為了其標準治療方案。有報道顯示，放化療聯(lián)合治療LS-SCLC的中位生存時間為23.2個月，1、2、3年總生存率分別為66.4%、31.0%、15.0%[3]。另有研究發(fā)現(xiàn)，放化療聯(lián)合治療LS-SCLC的中位生存時間為23.4個月，1、2、3年總生存率分別為66.5%、31.2%、15.3%[4]。可見，放化療聯(lián)合治療能有效延長LS-SCLC患者的生存期，改善患者預后。目前，雖有研究證實放化療聯(lián)合治療LS-SCLC療效確切，但考慮到LS-SCLC惡性程度高，早期極易發(fā)生遠處轉移，而血清胃泌素釋放肽前體(ProGRP)、血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)等對LS-SCLC的病情發(fā)展、化療效果及預后情況均有評估價值[5-6]，但分析放化療聯(lián)合治療對LS-SCLC患者的血清腫瘤標志物水平及血清Ki-67、血管內皮生長因子(VEGF)、循環(huán)內皮細胞(CEC)、內皮抑素(ES)水平影響的報道較少。因此，本文主要通過研究放化療聯(lián)合治療及單一化療治療對LS-SCLC患者的血清腫瘤標志物及血清Ki-67、VEGF、CEC、ES水平的影響，旨在為臨床LS-SCLC的治療提供一定理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1月至2019年1月南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院和常熟市第一人民醫(yī)院收治的86例LS-SCLC患者為研究對象，開展前瞻性研究。本研究符合倫理學標準，并獲取醫(yī)院倫理委員會批準。納入標準：(1)所有患者均經(jīng)組織或細胞病理學確診，病灶均局限單側胸腔、單側鎖骨上淋巴結、單側縱隔，未發(fā)現(xiàn)聲帶、膈肌麻痹，可伴少量胸腔積液；(2)既往無手術及放化療史；(3)獲患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書；(4)臨床資料完整。排除標準：(1)心、腦、腎等重要臟器功能不全及精神疾??；(2)合并其他惡性腫瘤；(3)消化道梗阻或胃腸穿孔；(4)過敏體質或對本研究所涉及的藥物過敏；(5)妊娠或哺乳期女性。按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各43例，兩組病理類型、分化程度等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法 (1)對照組給予單一化療治療，采取依托泊苷+順鉑化療方案(EP化療方案)。開始化療第1～3天：靜滴順鉑(云南生物谷藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20043889)30 mg/(m2·d)，同時輔以依托泊苷(山東辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20067465)100 mg/d；第4～5天：停用順鉑，繼續(xù)給予依托泊苷100 mg/d。上述化療方案持續(xù)治療21 d為1個周期，持續(xù)化療2個周期。(2)觀察組實施放化療聯(lián)合治療，化療方案同對照組一致?；煹?天起開始放療。放療前經(jīng)體模固定后的CT模擬機實施定位掃描，調強放療計劃設計利用Monaco治療計劃系統(tǒng)進行，射線為6MV-X。按CT縱隔窗、肺窗勾畫可視腫瘤，選擇10 mm以上縱隔淋巴結為腫瘤靶區(qū)，選擇腫瘤靶區(qū)前后左右上下8 mm范圍為臨床靶區(qū)，并選擇臨床靶區(qū)外8～12 mm形成計劃靶區(qū)?？偡暖焺┝繛?0 Gy，25次，2 Gy/次，5次/周。針對側肺門和雙側鎖骨上區(qū)，未行預防性放療。放療期間完成2個周期的同步化療。

1.3觀察指標 (1)進行臨床判斷，完全緩解(CR)：CT顯示腫瘤病灶完全消失，持續(xù)時間超過4周；部分緩解(PR)：腫瘤最長徑總和較治療前減少>30%，連續(xù)超過4周未發(fā)現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定(SD)：腫瘤最長徑總和較治療前減少<30%；疾病進展(PD)：腫瘤最長徑總和較治療前增加>10%，或存在新病變?？傆行?ORR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總病例數(shù)×100%；(2)血清腫瘤標志物水平：分別于治療前、后，采集患者清晨空腹肘靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，分離血清后置入-80 ℃冰箱備測。采用美國雅培公司生產(chǎn)的ARCHITECT I2000SR型全自動化學發(fā)光免疫分析儀，酶聯(lián)免疫吸附測定檢測血清ProGRP水平，試劑盒購自上海臻科生物技術有限公司；電化學發(fā)光法測定血清NSE水平，試劑盒購自北京科美生物技術有限公司；免疫發(fā)光法測定血清癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)、糖類抗原-125(CA-125)水平，試劑盒均購自天津九鼎醫(yī)學生物工程有限公司；(3)血清Ki-67及VEGF水平：采用酶聯(lián)免疫吸附測定檢測血清Ki-67、VEGF水平，試劑盒均購自北京健平九星生物醫(yī)藥科技有限公司；(4)血清CEC、ES水平：采用識別形態(tài)計數(shù)法檢測CEC水平，采用酶聯(lián)免疫吸附測定檢測血清ES水平，試劑盒均購自上海研謹生物科技有限公司。

2 結 果

2.1兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較 兩組治療后血清ProGRP、NSE、CEA、CYFRA21-1、CA-125水平均低于治療前(P<0.05)，且觀察組治療后上述指標水平均低于對照組(P<0.05)，見表2。

2.2兩組治療前后血清Ki-67及VEGF水平比較 兩組治療后血清Ki-67及VEGF水平均低于治療前(P<0.05)，且觀察組治療后上述指標水平均低于對照組(P<0.05)，見表3。

表2 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較

組別nCYFRA21-1(ng/mL)治療前治療后CA-125(U/mL)治療前治療后觀察組438.53±1.543.61±1.18a67.13±13.2446.20±12.10a對照組438.35±1.684.90±1.53a68.50±13.2556.81±12.20at0.5184.3780.4804.049P0.606<0.0010.633<0.001

表3 兩組治療前后Ki-67、VEGF水平比較

2.3兩組治療前后血清CEC、ES水平比較 兩組治療后血清CEC水平均低于治療前(P<0.05)，血清ES水平均高于治療前(P<0.05)；觀察組治療后血清CEC水平低于對照組(P<0.05)，血清ES水平高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后CEC、ES水平比較

2.4兩組近期療效比較 兩組CR、PR、SD、PD百分率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，觀察組ORR為86.05%，高于對照組的67.44%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組近期療效比較[n(%)]

3 討 論

LS-SCLC腫瘤細胞倍增時間短，繁殖速度快，惡性程度高，早期極易發(fā)生遠處轉移，患者生存周期短，與年齡、環(huán)境或遺傳因素等密切相關[7]。目前該病臨床治療仍以化療為主，輔以手術、放療、預防性腦放療等治療手段。研究表明，LS-SCLC放療參與的時機以早期胸部放療更有生存優(yōu)勢，以EP化療方案同時合并放療的治療方法被廣泛接受，可提高患者3年生存率，降低腦轉移率[8]。另有報道通過分析放化療聯(lián)合治療LS-SCLC的臨床效果，發(fā)現(xiàn)放化療聯(lián)合治療組的中位生存期為26個月，明顯長于單純化療組的20個月；另外，放化療聯(lián)合治療組1、2、3年生存率分別為74.3%、53.7%、34.1%，高于單純化療組的52.3%、32.2%、13.4%，證實放化療聯(lián)合治療LS-SCLC的臨床療效確切[9]。目前，雖然臨床已證實放化療聯(lián)合治療對LS-SCLC患者生存期有重要影響，但關于其對患者血清腫瘤標志物水平及血清Ki-67、VEGF、CEC、ES水平的影響，臨床相關報道較少，故筆者針對此方面展開深入探討。

本研究結果顯示，觀察組治療后血清ProGRP、NSE、CEA、CYFRA21-1、CA-125水平均低于治療前及對照組治療后，證實放化療聯(lián)合治療能有效降低患者血清腫瘤標志物水平。以往報道證實，ProGRP、NSE、CEA、CYFRA21-1等血清腫瘤標志物水平在肺癌臨床診斷及預后評估中均發(fā)揮著重要作用[10]。ProGRP代表胃泌素釋放肽水平和胃泌素釋放肽基因的表達，在機體內水平穩(wěn)定，診斷小細胞肺癌的靈敏度較高；NSE可作為神經(jīng)母細胞瘤與小細胞肺癌的特異性標志物，動態(tài)監(jiān)測其血清水平可評估以順鉑為主的化療方案的整體療效；CEA屬一種廣譜腫瘤標志物，也是目前廣泛用于肺癌診斷的特異性腫瘤標志物，可用于其治療療效監(jiān)測；CYFRA21-1主要源于上皮腫瘤組織，是肺鱗癌最有價值的血清標志物；CA-125大量存在于癌組織中，是判斷肺癌患者預后的獨立指標[11]。依托泊苷屬DNA拓撲異構酶Ⅱ型抑制劑，通過作用于特定細胞周期，形成藥物-酶-DNA特異性復合物，抑制DNA修復；而順鉑屬鉑類金屬絡合物，主要通過作用于DNA雙鏈、交鏈，形成順鉑-DNA復合物，或靶向結合胞質蛋白、核蛋白，抑制DNA復制[12]。放化療聯(lián)合治療優(yōu)勢明顯，化療藥物可增加腫瘤細胞對放療的敏感性，放療也可提高化療藥物效果，強化對局部腫瘤的殺傷作用，避免腫瘤細胞放療后的增殖，與序貫治療比較，其能獲得更好的局部控制率及生存率。筆者推測，放化療聯(lián)合治療能誘導腫瘤組織體積進一步縮小，促使腫瘤負荷減少，導致腫瘤標志物向血液中的釋放減少，最終引起血清腫瘤標志物水平降低。

本研究結果顯示，觀察組治療后血清Ki-67、VEGF水平均低于治療前及對照組治療后，證實放化療聯(lián)合治療對LS-SCLC患者血清Ki-67、VEGF水平的影響較為明顯。馬文青等[13]通過分析早期放療聯(lián)合EP化療方案、表柔比星+環(huán)磷酰胺化療方案(EC化療方案)方案治療LS-SCLC的臨床效果，發(fā)現(xiàn)EP組(早期放療聯(lián)合EP方案)和EC組(早期放療聯(lián)合EC方案)治療后血清Ki-67及VEGF水平均較治療前降低，且EP組降低趨勢更為明顯，表明早期放療聯(lián)合EP方案能有效降低LS-SCLC患者血清Ki-67及VEGF水平，與本研究相符。Ki-67為常用的細胞增殖標志物，在有絲分裂期其水平處于高峰，其次為S期、G2期，G1期水平相對較少，與腫瘤分化程度、浸潤轉移及預后密切相關，可準確評估腫瘤細胞的增殖活性。錢曉燕等[14]研究表明，Ki-67可作為LS-SCLC預后判斷的參考指標，Ki-67增殖指數(shù)越高，患者生存時間越短。而VEGF可引起血管內皮細胞增殖、遷移，誘導腫瘤血管形成，屬腫瘤惡性程度和侵襲能力的有效評估指標。相較于單一化療治療，放化療聯(lián)合治療對LS-SCLC患者血清Ki-67及VEGF水平的抑制作用更為明顯。

本研究結果顯示，觀察組治療后血清CEC水平低于治療前及對照組治療后，且血清ES水平高于治療前及對照組治療后，證實放化療聯(lián)合治療對LS-SCLC患者血清CEC、ES水平的影響較為明顯。王毅等[15]也證實化療能有效降低小細胞肺癌患者體內CEC水平，升高ES水平。ES在體內各種組織中廣泛存在，可抑制VEGF介導的內皮細胞遷移，拮抗腫瘤新生血管生成，促使腫瘤血液供應受阻，抑制腫瘤生長并誘導其凋亡；而CEC水平變化反映血管內皮受損程度，可作為反映血管內皮細胞損傷的特異性標志物。筆者推測，放化療聯(lián)合治療可通過抑制血管的內皮細胞遷移，阻斷腫瘤營養(yǎng)供給，最終抑制腫瘤增殖或轉移，促使血清CEC水平降低，ES水平升高。此外，本研究中，觀察組ORR明顯高于對照組，證實放化療聯(lián)合治療LS-SCLC的療效確切，推測其作用機制可能與血清ProGRP、NSE、CEA、CYFRA21-1、CA-125、Ki-67、VEGF及CEC水平降低，血清ES水平升高有關。

綜上所述，放化療聯(lián)合治療能有效降低LS-SCLC患者血清腫瘤標志物水平及Ki-67、VEGF、CEC水平，升高血清ES水平，臨床應引起足夠重視。但本研究選取病例數(shù)偏少，觀察時間較短，未分析放化療聯(lián)合治療LS-SCLC的遠期療效，故今后需深入探究。