向利珠 黃芳婷 周蘭 劉小月 易莎 黃海濤

摘要 目的：利用文獻數(shù)據(jù)分析和探討國家知識基礎設施數(shù)據(jù)庫（CNKI）中以中醫(yī)藥治療卵巢儲備功能下降的辨治規(guī)律。方法：檢索篩選CNKI中運用中醫(yī)藥處方治療卵巢儲備功能下降的文獻，構建中醫(yī)藥治療卵巢儲備功能下降的數(shù)據(jù)庫，運用中醫(yī)傳承輔助平臺軟件（V2.5）集成的數(shù)據(jù)挖掘方法，分析近11年治療卵巢儲備功能下降的方劑組方規(guī)律。結果：篩選出治療卵巢儲備功能下降的文獻187篇，處方327個，其中中藥190味，處方中藥物出現(xiàn)頻次≥30次的藥物39味，得出常用藥物組合42個，演化得到核心組合14個，新處方7個。結論：DOR的根本病因為腎虛，肝失調(diào)達、氣血失調(diào)是其發(fā)病的重要因素。中醫(yī)藥治療卵巢儲備功能下降用藥以補益肝腎為主，同時可伍以疏肝解郁、化瘀通絡、健脾祛濕、交通心腎、清熱化痰等治法，為臨床用藥提供新思路。

關鍵詞 文獻數(shù)據(jù);中醫(yī)傳承輔助平臺;卵巢儲備功能下降;方劑;聚類分析;組方規(guī)律;辨治規(guī)律

Abstract Objective：To analyze and discuss the dialectical treatment rules of treating diminished ovarian reserve（DOR） with traditional Chinese medicine（TCM） in China National Knowledge Infrastructure（CNKI） database by literature data mining.Methods：Literature of treating DOR with TCM prescription in CNKI was retrieved，and a database of treating DOR was built.The prescription pattern of treating DOR in 11 years was analyzed by using the integrated data mining method of TCM inheritance assistant platform software（V2.5）.Results：A total of 187 papers on the treatment of DOR were screened，involving 327 prescriptions and 190 medicinal materials.There were 39 drugs in the prescription whose frequency were beyond 30，42 drug combinations used commonly，14 core combinations and 7 new formulas.Conclusion：The fundamental cause of DOR is kidney deficiency，liver dysfunction and disorder of qi and blood were also important factors of the disease occurrence.The main TCM treatment of DOR was enriching the liver and kidney with herbal medicine，and，meanwhile，it could be combined with relieving the depression of liver qi，promoting blood circulation and dredging collaterals，invigorating the spleen and dispelling dampness，coordinating the heart and kidney，and clearing away heat and dispersing phlegm，which provided new ideas for clinical prescription.

Keywords Literature data; TCM inheritance assistant platform; Diminished ovarian reserve; Prescriptions; Cluster analysis; Principle of formulating a prescription; Rules of dialectical treatment

中圖分類號：R271.19文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.24.023

卵巢儲備功能下降（Diminished Ovarian Reserve，DOR）是指卵巢內(nèi)卵母細胞的數(shù)目減少和（或）質(zhì)量下降，伴抗米勒管激素水平降低、竇卵泡數(shù)量減少、FSH升高[1]，臨床有月經(jīng)量少、閉經(jīng)、不孕、潮熱汗出、生殖道干澀等生育能力下降和激素水平低下的表現(xiàn)，若不進行及時有效的治療干預，可以發(fā)展成為卵巢早衰（Premature Ovarian Failure，POF）[2-3]。西醫(yī)對于本病以激素類藥物治療為主來改善癥狀，但療效欠佳。中醫(yī)以其獨特的辨證方法，有臨床療效好、不良反應少的優(yōu)勢[4]。本研究運用文獻數(shù)據(jù)挖掘的方法分析和探討中醫(yī)藥治療DOR的組方用藥特點，為臨床治療DOR用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 所有檢索分析文獻均來自國家知識基礎設施數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）。

1.2 檢索策略 進入CNKI檢索頁面點擊高級檢索，以“卵巢儲備功能”“月經(jīng)量少”“閉經(jīng)”“不孕”為主題檢索詞，檢索時間為2009年1月1日至2019年12月31日。

1.3 納入標準

1.3.1 參照文獻及書籍擬定DOR的診斷標準 1）既往有正常的月經(jīng)史或生育史，繼而出現(xiàn)經(jīng)期延長，月經(jīng)量少，甚至閉經(jīng)、不孕等臨床表現(xiàn);2）10 IU/L<基礎促卵泡激素（Basis Follicle-Stimulating Hormone，bFSH）<25 IU/L;3）竇卵泡計數(shù)（Antral Follicle Counting，AFC）<5～7個，或抗米勒管激素（Anti-Müllerian Hormone，AMH）<0.5～1.1 ng/mL。至少有1）中臨床表現(xiàn)的一項，兼有2）、3）中任意一項[5-9]。

1.3.2 中醫(yī)診斷標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[10-11]，《中醫(yī)婦科學》[12]相關內(nèi)容，制定以下標準：月經(jīng)過少：月經(jīng)周期正常，經(jīng)量較前明顯減少，或行經(jīng)時間不足2 d，甚至點滴出血者;2）閉經(jīng)：超過16歲而月經(jīng)尚未初潮，或已建立月經(jīng)周期后中斷半年以上或月經(jīng)停閉超自身3個月經(jīng)周期者;3）不孕癥：婚后有正常性生活，無避孕措施，夫妻同居1年而未受孕者。

1.3.3 療效評價標準 結合DOR臨床特點及表現(xiàn)，參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]定以下標準：1）治療后，患者月經(jīng)經(jīng)量、周期基本恢復正常（28±7）d，停藥3個周期無復發(fā);臨床癥狀明顯改善，持續(xù)3個月經(jīng)周期以上;2）療效判定值（治療前后癥狀積分的差值與治療前癥狀積分的百分比）≥60%;3）經(jīng)治療后，2年內(nèi)成功妊娠;4）血清促卵泡激素（Follicle-stimulating Hormone，F(xiàn)SH）值下降。滿足1）結合2）、3）、4）中任意一項即為顯效病例。

綜上分析，所采取納入標準如下：1）符合擬定DOR的診斷標準;2）中醫(yī)藥治療DOR的相關文獻，如名家經(jīng)驗、醫(yī)案醫(yī)話;3）隨機對照試驗、隊列研究等臨床研究;4）經(jīng)治療，判斷臨床顯效的方劑;5）方劑藥味完整，劑量準確，為內(nèi)服藥物。

1.4 排除標準 1）未明確診斷;2）方劑組成不完整或無計量;3）動物或?qū)嶒炑芯?4）少數(shù)民族醫(yī)藥的論治;5）非中藥口服方法如，如針灸、灌腸、外用治療;6）綜述類文獻;7）重復的文獻。

1.5 數(shù)據(jù)規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立 檢索篩選CNKI中運用中醫(yī)藥處方治療DOR的文獻，構建中醫(yī)藥治療卵巢儲備功能下降的數(shù)據(jù)庫，將方劑的藥物名稱、劑量錄入中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5，建立方劑數(shù)據(jù)庫。一人負責數(shù)據(jù)的錄入，另一人負責數(shù)據(jù)的審核，保證數(shù)據(jù)結果的準確性和可靠性。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 參考2020年版《中華人民共和國藥典》[13]進行規(guī)范中藥名稱、性味歸經(jīng)，如川斷規(guī)范為續(xù)斷，旱蓮草規(guī)范為墨旱蓮，仙靈脾規(guī)范為淫羊藿，紅藤規(guī)范為大血藤。

1.6 數(shù)據(jù)分析 運用中醫(yī)傳承輔助平臺管理系統(tǒng)（V2.5）軟件，首先進入“統(tǒng)計報表”對錄入方劑的中藥進行藥物基本信息（四氣、五味、歸經(jīng)）統(tǒng)計和頻次統(tǒng)計，并將結果導出;其次，進入“數(shù)據(jù)分析-方劑分析”對錄入方劑進行組方規(guī)律（用藥模式、關聯(lián)規(guī)則、網(wǎng)絡展示）分析[14]，將支持度個數(shù)設置為65（支持度為34%），置信度設置為0.85，并將結果導出;最后基于復雜系統(tǒng)熵聚類的方法[15]，設置相關度為6，懲罰度為2，進行聚類分析并提取組合和藥對系數(shù)，導出的核心組合和新方。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢得到文獻3 550篇，通過閱讀文獻題目、摘要和全文，根據(jù)納入及排除標準，篩選得到符合標準的文獻187篇，整合其中采用相同方藥的論文，共得到有效處方327首。

2.2 用藥頻次分析 327首方劑涉及中藥190味，總頻數(shù)4 044。按照頻次從高到低進行排序，使用頻次≥30的藥物共39味。見表1。累計使用頻數(shù)為1 500次，居前10位的藥物為：菟絲子、熟地黃、當歸、白芍、山藥、茯苓、山茱萸、枸杞子、丹參、香附。

2.3 藥物基本信息分析 對190味中藥進行藥性及藥物歸經(jīng)分析，四氣分類以溫性藥（1 677次，42.87%）使用最多，其次是性平、寒的藥物，此3藥味占全部中藥藥味的95.17%。見表2。五味以甘味藥出現(xiàn)最多（2 713次，42.68%），其次是苦味藥，辛味藥。見表3。藥物歸經(jīng)以肝為主（2 880次，29.69%），其次為腎，脾、心。見表4。

2.4 基于關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 根據(jù)中藥處方的數(shù)目并結合中藥數(shù)量及藥物組合頻次，將支持度設為65（支持度為34%），置信度設為0.85，得到常用藥物組合42個，包含15味中藥，將藥物組合按照出現(xiàn)頻次由高到低排序，前5位依次是菟絲子-當歸（160），熟地黃-當歸（154），熟地黃-菟絲子（153），熟地黃-菟絲子-當歸（122），熟地黃-山藥（114），熟地黃-山茱萸（103），藥物組合前10位見表5。并得到9條藥物組合規(guī)則，其中，“山茱萸->熟地黃”，置信度為0.858 333 333，此置信度表示山茱萸出現(xiàn)時，熟地黃出現(xiàn)的概率為0.858 333 333。見表6。

2.5 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合、新方分析 ? 以改進的互信息法的藥物間關聯(lián)度分析結果為基礎，設置相關度為6，懲罰度為2，基于復雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3～4味藥物核心組合14個，新方分析7個。見表7。

3 討論

中醫(yī)古籍中并無DOR的病名，根據(jù)臨床癥狀本病當歸屬于“月經(jīng)過少”“閉經(jīng)”“血枯”“經(jīng)斷前后諸證”“不孕癥”等中醫(yī)學病證范疇?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗酚性疲骸芭悠邭q，腎氣盛，齒更發(fā)長;二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也?！敝赋隽四I氣的盛衰、天癸的至竭，密切關系著女性“生長壯老”及生殖的變化?！杜R證指南醫(yī)案》也提到“經(jīng)水跟于腎，旺于沖任”，《類經(jīng)》云：“女子之胞……出納精氣而成胎孕者。”《素問·奇病論》中的“胞絡者系于腎”說明了月經(jīng)的潮止和子嗣的有無，與腎中精氣的充盛、天癸的至竭、沖任二脈的通盛，胞宮氣血的滿虧息息相關，而腎在之中起著主導作用。腎精虧虛精不化血，天癸匱乏不能應時泌至，沖脈不盛，任脈不通，血海空虛，經(jīng)水不下，久則生化失期，致不能攝精成孕。故腎中精氣的虧損、天癸的衰竭是DOR發(fā)病的根源所在?！皨D人所重在血，血能構精，胎孕乃成”，肝藏血，主疏泄，司血海，對卵巢和胞宮起著調(diào)節(jié)作用，內(nèi)傷七情傷肝，肝失疏泄，藏泄失調(diào)，影響卵巢排卵功能;肝氣郁結，肝血不能下注胞宮，并氣滯而血瘀，血液運行受阻，影響沖任通暢，胞宮排泄經(jīng)血功能。故肝失調(diào)達、氣血失調(diào)是DOR發(fā)病的重要因素。

本研究以187篇中醫(yī)藥治療DOR文獻的327首處方為研究對象。從藥物頻次看，排名前10位有菟絲子、熟地黃、當歸、白芍、山藥、茯苓、山茱萸、枸杞子、丹參、香附，占全部藥物使用頻數(shù)的37%，其中有5味藥物具有補益肝腎的功效。此菟絲子居首位，其味辛、甘、平，入肝、腎、脾三經(jīng)，益氣強陰，補髓添精……正補心肝腎之圣藥[16]?！端幤坊x》載其“用之入腎，善補而不峻，益陰而固陽”。臨床常用于治療腎虛胎元不固、胎動不安、腰膝酸軟、目昏耳鳴等[17]?，F(xiàn)代藥理學研究顯示菟絲子總黃酮能增加雌激素分泌，促使優(yōu)勢卵泡成熟化及顆粒細胞增殖，具有類雌激素樣的作用[18]。熟地黃次之，其味甘滋潤，入肝腎善于滋補陰血，補肝腎之不足，古人謂其為“大補五臟真陰”“大補真水”之品。并且張景岳提出“經(jīng)水不調(diào)，病多在腎?！逼溲a精血及腎水多用熟地黃。當歸為婦科補血調(diào)經(jīng)之要藥，味甘、辛，溫，歸肝、心、脾經(jīng)?，F(xiàn)代醫(yī)學研究，其含有當歸多糖類化合物具有提高抗氧化類物質(zhì)的活性，當歸并具有改善造血功能，增強免疫力，保肝強腎的功能[19-20]。常用的前10味藥中，熟地黃、當歸、白芍、山茱萸，組成了養(yǎng)精種玉湯，是臨床上常用的補腎養(yǎng)血，調(diào)經(jīng)助孕之方。從使用頻次≥30的藥物共39味藥來看，滋陰補腎的藥物居多，同時輔以疏肝理氣、補氣健脾、活血化瘀之藥?，F(xiàn)代女性多承受著工作、家庭的雙重壓力，加之DOR患者臨床多有月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)、不孕等表現(xiàn)，易出現(xiàn)失眠、焦慮、抑郁等情緒變化，加重肝疏泄功能的失調(diào)，氣機郁滯于內(nèi)，脈絡受阻，故輔以疏肝理氣的藥物。《景岳全書·婦人規(guī)》云：“調(diào)經(jīng)之要，貴在補脾胃以資血之源，養(yǎng)腎氣以安血之室。”脾為后天之本，氣血生化之源，運化水谷，濡養(yǎng)先天，若陽明虛則不能化生精血，氣血乏源，沖任虧虛，血海不盈，可致月經(jīng)過少、閉經(jīng)等，故輔以補氣健脾中藥。腎虛是導致DOR的主要病機，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，腎虛血瘀是DOR的常見證型之一，血瘀是其發(fā)病之標，也是重要病機環(huán)節(jié)，活血化瘀藥有改善盆腔血液流變學和微循環(huán)的作用，能使卵巢和子宮的供血加強，改善子宮內(nèi)環(huán)境，抑制抗體對卵巢細胞的免疫效應，從而促進卵泡正常發(fā)育，故輔之以活血化瘀藥[21-24]。符合現(xiàn)代臨床治療DOR以腎虛為主，夾雜或肝郁[25]，或脾虛[26]，或血瘀[27]等的辨證方法。

從藥物四氣、五味及歸經(jīng)上看，四氣以溫、平為主，占72.5%，五味以甘為主，藥物歸經(jīng)以肝、腎、脾為主。腎精虧虛是DOR的基礎病因病機，“虛者補其不足”，溫者溫補氣血，如熟地黃、當歸、山茱萸等，補益肝腎，補血滋陰;平者陰陽雙補，如枸杞子、菟絲子、山藥、茯苓等。枸杞子性平味甘，鮮者質(zhì)形飽滿而多液，滋補肝腎，不溫不燥，補而不峻;而《本草經(jīng)疏》[28]中載菟絲子：“益肝腎，強陰堅筋骨，暖而能補腎中陽氣?！敝^其陰陽俱補之效;甘者能補能和能緩，補虛藥多以甘味，培元固本，補其虛損。《傅青主女科》云“經(jīng)本于腎”“經(jīng)水出諸腎”，《臨證指南醫(yī)案》言“女子以肝為先天”腎主精，肝藏血，肝腎同居下焦，精血同源;《素問·決氣》曰：“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血。”脾主運化水谷，為氣血生化之源，脾運化功能正常，腎中精氣充沛，肝腎協(xié)調(diào)，月經(jīng)才有物質(zhì)來源，周而有序致“月月如期”。肝、腎、脾三臟與經(jīng)水密切相關，故藥物歸經(jīng)以肝、腎、脾為主。

從關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律看，以菟絲子-當歸（160次）、熟地黃-當歸（154次）、熟地黃-菟絲子（153次）、熟地黃-菟絲子-當歸（122次）出現(xiàn)頻次較多，其次為熟地黃-山藥（114次）、熟地黃-山茱萸（103次），各高頻藥對均具有補益肝腎養(yǎng)血的作用，同時與熟地黃的配伍較多，熟地黃補血滋陰而養(yǎng)肝腎，與當歸配伍，一走一守，為補血活血，調(diào)理沖任之品;與菟絲子配伍補腎陽，益陰精，補腎之陰陽功效更著;與山藥配伍補益脾陰，先天與后天相互濡養(yǎng);與山茱萸配伍，如陳士鐸云：“腎水非得酸不能生，山茱萸味酸而性又溫，佐熟地實有水乳之合……配合相宜，如夫婦之好合，以成既濟之功也。”取肝腎同源、精血互補之意，以上恰好與藥物歸經(jīng)以肝、腎、脾為主相一致。并且得到的高頻藥對是四物湯、左歸丸、歸腎丸等婦科常用方的常用組合，四物湯為補血調(diào)經(jīng)的基礎方，左歸丸和歸腎丸均有滋陰補腎，填精益髓的功效，腎主生殖并藏精，精能化生血，肝藏血，血為月經(jīng)的主要物質(zhì)來源，體現(xiàn)了臨床上治療DOR多用補益肝腎，益精養(yǎng)血為主的藥物，并且以補益藥物為潛在的核心組合也說明了DOR以本虛為基本病機。

通過核心組合，演化出7個新方，不同于收錄的327首處方。新方1健脾清熱，通絡養(yǎng)陰，適用于DOR脾虛兼陰虛內(nèi)熱之證的加減用藥;新方2補益肝腎，疏肝解郁，對于DOR肝郁腎虛型，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)后期，月經(jīng)量少或閉經(jīng)，腰膝酸軟，頭暈耳鳴，胸脅或乳房脹痛，心煩易怒或抑郁寡歡等癥狀能起作用;新方3重在交通心腎，燮理陰陽，適用于DOR心腎不交型，可以為臨床月經(jīng)量減少、后期，或閉經(jīng)、不孕，腰膝酸軟、烘熱汗出、失眠多夢、神疲乏力、心煩不寧、口咽干燥、頭暈耳鳴等癥狀的基礎方使用;新方4重在養(yǎng)血活血利濕，適用于血虛血瘀兼有濕邪內(nèi)蘊之證，臨床可見月經(jīng)后期或閉經(jīng)，經(jīng)色淡黯有血塊，腰膝酸軟，疲乏困頓，頭暈乏力，頭重如裹，口干不欲飲等;新方5補腎健脾，活血化瘀，適用于脾腎兩虛兼血瘀之證;新方6重在清熱散瘀化痰，適用于DOR陰虛火旺、痰瘀互結型;新方7重在散結化瘀通絡，適用于瘀結內(nèi)阻，絡脈不通之證，可用于促排卵的加減用藥。整體上看新方有其各自組方的特色，兼顧陰虛、肝郁、心腎不交、脾虛、濕邪、瘀熱等病因，但其臨床療效需要進一步探索。

綜上所述，腎中精氣的虧損是導致DOR的主要病機，肝失調(diào)達、氣血失調(diào)是DOR發(fā)病的重要因素。治法以補益肝腎為主，輔以疏肝、養(yǎng)血、健脾、活血。用藥上菟絲子、熟地黃、當歸為高頻用藥組合，并常配合白芍、山藥、茯苓、枸杞子、山茱萸、丹參、香附等藥。從藥物歸經(jīng)上看以肝、腎為主，并且與脾關系密切，治療DOR多從肝、腎、脾論治。并運用復雜系統(tǒng)熵聚類分析，挖掘出7個新處方，新處方伍以疏肝解郁、化瘀通絡、健脾祛濕、交通心腎、清熱化痰等藥物，提示DOR病機以腎虛為主，臨床中常合并肝郁陰虛、血虛血瘀、痰濕內(nèi)阻、心腎不交等兼證，希望為臨床治療DOR用藥提供些的新思路。

本研究基于文獻數(shù)據(jù)，運用先進的數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法，總結各醫(yī)家對于DOR的用藥經(jīng)驗，對臨床治療此病的用藥進行分析，借此探討DOR的辨治規(guī)律;并且潛在藥物核心組合的新方具有一定理論價值及代表性，可為臨床探索及實驗研究提供參考，但其治療DOR的療效不夠明確，需要經(jīng)過后期的不斷實踐運用，才可能成為治療DOR的實用方。

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（2020-09-03收稿 責任編輯：王明）