王燕萍 鄔美花 王朝迅 丁曉穎 彭永德

糖代謝異常包括糖尿病和糖尿病前期，其患病率呈逐年上升趨勢。糖尿病前期又稱為糖調(diào)節(jié)受損,包括空腹血糖受損和糖耐量減低，以及兩者共存狀態(tài)。近期的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，依據(jù)美國糖尿病協(xié)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)，我國成年人糖尿病和糖尿病前期的患病率分別為12.8%和35.2%[1]。腸道菌群的結(jié)構(gòu)失衡，改變了腸壁通透性和腸道屏障功能，引起宿主一系列炎癥因子水平升高，導(dǎo)致機(jī)體處于慢性低度炎癥狀態(tài)；同時(shí)，腸-腦軸功能紊亂、腦腸肽分泌失調(diào)，是糖尿病等代謝性疾病發(fā)生的一個(gè)重要誘因。既往研究[2]證實(shí)，在糖代謝異常階段進(jìn)行早期干預(yù)可降低個(gè)體罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病并發(fā)癥可發(fā)生于糖尿病前期，早期干預(yù)對(duì)阻止糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義。既往研究[3]發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與肥胖癥、2型糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生顯著相關(guān)；通過改變腸道菌群構(gòu)成，可以調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，控制代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展。但腸道菌群失衡在糖代謝異常人群中的致病機(jī)制尚不明確。本文主要綜述糖代謝異常人群腸道菌群的特點(diǎn)、腸道菌群紊亂在糖代謝異常人群中的可能致病機(jī)制，以及以腸道菌群為靶點(diǎn)的干預(yù)策略的研究進(jìn)展，為糖尿病及糖尿病前期的干預(yù)提供循證學(xué)依據(jù)。

1 糖代謝異常人群腸道菌群特點(diǎn)

人體胃腸道內(nèi)存在大量的腸道菌群，主要幫助機(jī)體消化食物中的營養(yǎng)成分，腸道菌群被分為四大類，其中以革蘭陰性擬桿菌門和革蘭陽性厚壁菌門占多數(shù)[4]。腸道菌群的種類、數(shù)量、豐度均影響食物的吸收和代謝，影響機(jī)體的感染狀態(tài)[5]，與胰島素抵抗密切相關(guān)，在2型糖尿病和糖尿病前期的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

研究[6-7]結(jié)果顯示，糖尿病人群腸道擬桿菌數(shù)量明顯減少，擬桿菌門與厚壁菌門的比例與血糖水平呈正相關(guān)，表明腸道菌群變化與2型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)。一項(xiàng)隊(duì)列研究[8]分析了345例2型糖尿病患者的腸道微生物DNA后發(fā)現(xiàn),2型糖尿病患者腸道產(chǎn)丁酸菌豐度減少，而各種機(jī)會(huì)致病菌數(shù)量增加。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充微生物群代謝產(chǎn)物丁酸鈉可以有效控制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物2型糖尿病的發(fā)展，丁酸鈉主要通過促進(jìn)肝細(xì)胞中的糖原代謝來維持血糖穩(wěn)態(tài)[9]。

在其他動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與糖代謝正常組相比，糖尿病前期大鼠腸道中厚壁菌屬中的加氏乳桿菌數(shù)量顯著減少，兩組動(dòng)物的菌群結(jié)構(gòu)存在顯著差異；通過菌群移植可改善大鼠的糖耐量，提示在糖尿病發(fā)生前就已經(jīng)存在菌群移位[10]。研究者分析了134名糖尿病前期人群的腸道菌群后發(fā)現(xiàn)，與糖代謝正常人群相比，糖尿病前期人群腸道中梭狀芽孢桿菌和降解黏蛋白的嗜酸曲霉菌數(shù)量均明顯減少[11]。Zhang等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)丁酸菌和疣微菌門豐度在糖尿病和糖尿病前期人群中明顯減少。熊青等[12]的一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果顯示，糖尿病前期人群某些腸道菌群(雙歧桿菌、腸球菌屬)與胰島素抵抗之間存在密切關(guān)系，通過調(diào)節(jié)益生菌組成結(jié)構(gòu)可以改善機(jī)體胰島素敏感性，延緩糖尿病前期向糖尿病進(jìn)展。因此，研究腸道菌群組成對(duì)于預(yù)測糖尿病前期的轉(zhuǎn)歸有重要意義。

2 腸道菌群在糖代謝異常人群中的致病機(jī)制

2.1 短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid, SCFA)通路 SCFA是由腸道菌群發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生的一種代謝產(chǎn)物，大部分產(chǎn)生在盲腸和近端結(jié)腸，主要包括乙酸、丙酸和丁酸,SCFA通過作用于環(huán)磷酸腺苷、游離脂肪酸受體3來促進(jìn)腸道糖異生，并且促進(jìn)胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide 1,GLP-1)、酪酪肽等腸道激素的分泌，從而減輕腸道炎癥，為腸道細(xì)胞提供能量[13]。目前發(fā)現(xiàn)兩種特異性的SCFA跨膜受體蛋白，分別為G蛋白偶聯(lián)受體41和G蛋白偶聯(lián)受體43,SCFA與這兩種特異性受體結(jié)合，促進(jìn)GLP-1的分泌,從而調(diào)節(jié)胰島功能，促進(jìn)飽腹激素的分泌，使食欲降低、能量消耗增加，最終起到減重的作用。當(dāng)菌群失調(diào)時(shí)，受體的表達(dá)受到限制，影響葡萄糖的代謝，故胰島β細(xì)胞中的SCFA受體被認(rèn)為是治療糖尿病的新靶點(diǎn)[14]。此外，還發(fā)現(xiàn)SCFA通過腸-腦調(diào)節(jié)環(huán)路調(diào)節(jié)腦腸肽、胃腸肽的分泌與釋放，參與能量攝入與平衡的調(diào)節(jié)[15]。菌群失調(diào)的糖尿病患者腸道SCFA產(chǎn)生減少，削弱了SCFA對(duì)能量平衡的調(diào)節(jié)作用,通過菌群移植則可以使SCFA的水平恢復(fù)，改善宿主的胰島素抵抗。

2.2 代謝性炎癥通路 腸道微生物影響機(jī)體腸道的分泌功能及腸壁的通透性，當(dāng)腸道菌群失調(diào)時(shí)，腸道功能發(fā)生改變，激活機(jī)體的炎癥反應(yīng)，破壞腸上皮的屏障功能，腸道毒性微生物增加，其中發(fā)揮重要作用的是腸道微生物衍生的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)，LPS又被稱為內(nèi)毒素，是革蘭陰性菌細(xì)胞壁的成分之一。腸道菌群失調(diào)時(shí)，菌株代謝LPS進(jìn)入血液與LPS結(jié)合蛋白結(jié)合，激活炎癥反應(yīng)因子的釋放，導(dǎo)致胰島素抵抗和持續(xù)低度炎癥狀態(tài)[16]。目前發(fā)現(xiàn)多種炎癥因子在糖代謝異常人群中過度表達(dá)，如CRP、TNF-α、IL-6，以及其他新型炎癥因子(如IL-13、IL-18、補(bǔ)體因子H)[17]。研究[18]顯示，糖尿病患者及糖尿病前期人群TNF-α水平相對(duì)較高，且其水平高低與胰島素抵抗呈正相關(guān)。炎癥因子誘發(fā)胰島素抵抗引起高血糖，而高血糖亦促進(jìn)炎癥因子釋放導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。當(dāng)腸道菌群失調(diào)時(shí)，LPS產(chǎn)生增加，促炎細(xì)胞因子釋放增加，干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起高胰島素血癥。此外，在腸道菌群介導(dǎo)的慢性炎癥中，腸道通透性也發(fā)揮重要作用。增強(qiáng)腸道屏障功能可降低進(jìn)入循環(huán)的LPS水平，從而減輕炎癥反應(yīng)，改善胰島素抵抗，延緩或阻止糖尿病前期向糖尿病的進(jìn)展[19]。

2.3 膽汁酸通路 膽汁酸是膽固醇在肝臟中經(jīng)過多種酶催化形成的代謝產(chǎn)物，被釋放到腸道中，大部分參與腸-肝循環(huán)，一小部分作為結(jié)腸內(nèi)細(xì)菌生物轉(zhuǎn)化的基質(zhì)，類似于信號(hào)分子參與機(jī)體各種代謝的調(diào)節(jié)。初級(jí)膽汁酸在腸道菌群的作用下被轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸，當(dāng)腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生變化時(shí)，這種轉(zhuǎn)化會(huì)受到阻礙，影響膽汁酸的代謝。膽汁酸作為一種信號(hào)分子與法尼醇X受體(FXR)結(jié)合調(diào)節(jié)代謝，其作用機(jī)制可能是腸內(nèi)L細(xì)胞中的FXR激活干預(yù)葡萄糖反應(yīng)性因子——碳水化合物反應(yīng)性元素結(jié)合蛋白和GLP-1的分泌[20]。也有研究[21]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)XR激動(dòng)劑通過激活G蛋白偶聯(lián)的膽汁酸受體-1使小腸L細(xì)胞分泌GLP-1，從而改善機(jī)體對(duì)葡萄糖和胰島素的耐受性。因此，F(xiàn)XR/GLP-1途徑被認(rèn)為是膽汁酸控制葡萄糖代謝的新機(jī)制和2型糖尿病的藥理新靶標(biāo)。近期的研究[22]發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素受體信號(hào)通路在調(diào)節(jié)代謝中發(fā)揮重要作用，其主要通過FXR和成纖維生長因子21(FGF21)調(diào)節(jié)能量代謝，進(jìn)而改善代謝紊亂。針對(duì)糖尿病前期的研究[23]結(jié)果顯示，膽汁酸不是預(yù)測糖尿病前期向糖尿病轉(zhuǎn)化的有效生物學(xué)標(biāo)志物，但6α-羥基化膽汁酸與糖穩(wěn)態(tài)之間存在關(guān)聯(lián)，表示特定膽汁酸通路在早期糖穩(wěn)態(tài)中可能發(fā)揮重要作用，其具體作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究明確。

2.4 腸道菌群結(jié)構(gòu)與腸道屏障損傷 既往研究[24]證實(shí)，糖尿病患者和糖尿病前期人群均存在菌群多樣性減少或比例失調(diào)。近年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，微生物代謝產(chǎn)物丙酸咪唑可能與2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，早期2型糖尿病患者體內(nèi)丙酸咪唑水平明顯高于糖代謝正常人群，丙酸咪唑水平影響胰島素受體底物蛋白的形成，從而影響胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。Zhong等[25]分析比較了2型糖尿病和非糖尿病患者的膠囊內(nèi)鏡數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病，特別是糖尿病腎病患者的小腸黏膜病變更為嚴(yán)重。

3 以腸道菌群為靶點(diǎn)的干預(yù)策略

3.1 益生菌、益生元、合生元 近年來已開始研究微生態(tài)制劑在糖代謝異?；颊咧械淖饔谩Ｎ⑸鷳B(tài)制劑包括益生菌、益生元和合生元等。益生元包括各種寡糖類物質(zhì)(也稱低聚糖)，能夠刺激腸道中有益菌生長。合生元為益生菌和益生元的混合物。微生態(tài)制劑能否改善2型糖尿病患者的糖脂代謝尚存爭議。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，以非肥胖糖尿病小鼠為模型，飼喂其抗生素和益生菌，結(jié)果顯示，飼喂的益生菌在腸道中定植不良，未延緩小鼠1型糖尿病的發(fā)生[26]。另一項(xiàng)研究[27]結(jié)果則顯示，益生菌和益生元可以通過調(diào)節(jié)腸道微生物群來調(diào)控胰島素信號(hào)，改善代謝紊亂。益生菌可能通過增加腸內(nèi)丁酸鹽產(chǎn)生來調(diào)節(jié)糖代謝。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)中，120名糖尿病前期的志愿者被隨機(jī)分為2組，分別補(bǔ)充益生菌和合生元，干預(yù)6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充益生菌組腸道中脆弱類芽孢桿菌和大腸埃希菌的豐度明顯增加，補(bǔ)充合生元組腸道菌群無明顯改變，因此補(bǔ)充益生菌可能會(huì)成為預(yù)防和管理代謝性疾病的一種潛在治療方法[28]。Sergeev等[29]的研究則發(fā)現(xiàn)，使用合生元補(bǔ)充劑可通過增加有益微生物的種類來調(diào)節(jié)人類腸道菌群，起到減重的作用。此外，在一項(xiàng)針對(duì)2型糖尿病患者的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)中，合生元補(bǔ)充劑通過改變血清TNF-α水平，以及微RNA(microRNA)-126和microRNA-146a的表達(dá)影響腸道菌群[30]。Miller等[31]新開發(fā)了一種由人源益生菌和植物性益生元組成的合生酸奶，其能夠調(diào)節(jié)腸道菌群組成，預(yù)防小鼠糖尿病的發(fā)生。益生菌、益生元、合生元對(duì)糖脂代謝的影響及其作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

3.2 膳食纖維 膳食纖維根據(jù)是否溶于水分可為可溶性膳食纖維與不可溶性膳食纖維。不可溶性膳食纖維不易被微生物發(fā)酵，但可作為腸道益生菌的食物，促進(jìn)益生菌的生長?？扇苄陨攀忱w維則經(jīng)過腸道菌群的發(fā)酵，最終產(chǎn)生SCFA，SCFA通過改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)胃腸道激素分泌，從而增加能量消耗、減少脂肪儲(chǔ)存、增加飽腹感，進(jìn)而改善糖脂代謝[13]。WHO膳食指導(dǎo)建議每天攝入膳食纖維的量為25～40 g，每天多攝入8 g膳食纖維，能降低冠心病、卒中、2型糖尿病等的發(fā)病率。較高的膳食纖維攝入量可以提供更大的益處，以預(yù)防2型糖尿病、心血管疾病、惡性腫瘤等多種疾病發(fā)生[32]。Wu等[33]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，低甲氧基果膠纖維調(diào)節(jié)腸道微生物能緩解非肥胖1型糖尿病小鼠病情。一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，可溶性膳食纖維短期干預(yù)可改善2型糖尿病患者的糖脂代謝，并減輕體重[34]。有研究者利用富集了15株關(guān)鍵功能菌的膳食重建宿主微生態(tài)以促進(jìn)特定的一組腸道細(xì)菌生長后發(fā)現(xiàn)，高纖維飲食組SCFA水平升高，血糖、血脂、體重得到了更好的控制[35]。Canfora等[36]發(fā)現(xiàn)，富含纖維的飲食能改善糖尿病前期人群的胰島素抵抗，并降低肝脂肪分?jǐn)?shù)。Errazuriz等[37]將44名BMI超標(biāo)的糖尿病前期人群隨機(jī)分入低聚半乳糖組和安慰劑組，干預(yù)12周后發(fā)現(xiàn)，低聚半乳糖組腸道雙歧桿菌的種類和豐度增加，但是胰島素敏感性和能量代謝無顯著改善。Peterson等[38]研究了抗性淀粉對(duì)糖尿病前期患者心血管代謝危險(xiǎn)因素的影響后發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充12周抗性淀粉可降低成人糖尿病前期患者的炎癥標(biāo)志物TNF-α水平，減慢心率，但并未顯著降低血糖水平，改善其他心血管疾病的危險(xiǎn)因素。

4 展望和小結(jié)

糖尿病的患病率和糖尿病前期的發(fā)生率不斷上升，已給患者帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，成為一種日益嚴(yán)峻的公共健康問題。越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群紊亂與糖尿病及糖尿病前期密切相關(guān)。腸道菌群可能通過SCFA通路、膽汁酸通路、代謝性炎癥通路等參與糖代謝異常的發(fā)生、發(fā)展。隨著人們生活方式的改變，不合理的飲食結(jié)構(gòu)破壞了正常的腸道微生態(tài)，腸道菌群移位在糖尿病前期就已存在。因此，在糖尿病前期階段采取有效的干預(yù)措施重建腸道微生態(tài)是延緩2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的一種新策略。微生態(tài)制劑和膳食纖維在糖代謝異常人群中具有良好的應(yīng)用前景，但是需要更多的大樣本臨床研究為相關(guān)干預(yù)策略的制訂提供循證學(xué)依據(jù)。