彭永德

肥胖、2型糖尿病(T2DM)、高脂血癥和代謝綜合征等代謝性疾病常合并發(fā)生，但目前對(duì)導(dǎo)致上述能量代謝障礙發(fā)生的機(jī)制尚未闡明。胃腸道代謝減重手術(shù)可明顯改善糖尿病患者的胰島功能和糖脂代謝紊亂，提示胃腸功能與胰島功能關(guān)系密切。胃腸道不僅與胰腺外分泌功能有聯(lián)系，而且可能與胰腺內(nèi)分泌功能也有聯(lián)系，故腸-胰島軸(entero-insular axis)的概念應(yīng)運(yùn)而生。雖然，代謝手術(shù)是減重并長(zhǎng)期維持的最有效治療方法，但目前減重手術(shù)成功的機(jī)制尚不清楚。腸源性肽在全身和局部濃度的變化及其在作用部位發(fā)生的反應(yīng)，以及迷走神經(jīng)放電并向大腦發(fā)送信號(hào)可能是減重手術(shù)成功的關(guān)鍵機(jī)制[1]。目前，對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)與胃腸道之間的相互作用，以及與能量穩(wěn)態(tài)有關(guān)的腸道微生物群(gut microbiota)關(guān)系的認(rèn)知也越來越深入。

1 腸道微生物群的概述

腸道微生物群是寄居在人體腸道內(nèi)的微生物，具有數(shù)量巨大、多樣化、復(fù)雜性和動(dòng)態(tài)性的特點(diǎn)，被稱為“機(jī)體最大的微生態(tài)系統(tǒng)”，是影響人類健康的“第二基因組”。人類腸道中有100萬億個(gè)細(xì)菌，平均質(zhì)量為1.5 kg，所攜帶的基因數(shù)是人體自身基因數(shù)的100倍。健康人群腸道微生物群主要包括擬桿菌門、放線菌門、厚壁菌門、變形菌門、疣微菌門和梭菌屬,僅含少量其他種類菌群、病毒、真核生物等。其中，擬桿菌門和厚壁菌門約占90%。目前，人們已充分認(rèn)識(shí)到宿主與微生物間的相互作用能夠協(xié)同代謝飲食成分，產(chǎn)生大量信號(hào)分子，在體內(nèi)形成對(duì)健康有益的“智能通訊系統(tǒng)”。微生物產(chǎn)生的生物活性代謝產(chǎn)物[如短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid, SCFA)、共軛脂肪酸、胞外多糖]和神經(jīng)活性代謝產(chǎn)物[如γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)和5-羥色胺(5-hydroxy-trgptamine,5-HT)等]均有利于宿主的健康。近年來，研究[2]結(jié)果表明，胃腸道微生物群除了與胃腸道疾病的發(fā)生有關(guān)外，還與代謝性疾病[如肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)等]、癌癥，甚至神經(jīng)性和神經(jīng)退行性疾病(如抑郁癥、孤獨(dú)癥、焦慮癥和帕金森病等)有關(guān)。人類腸道微生物群是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，可能通過多種相互依賴的途徑影響能量代謝，比如腸-胰島軸和腸-腦軸(gut-brain axis)。

2 腸道與胰島對(duì)話在能量代謝中的作用和機(jī)制

2.1 腸-胰島軸的概念 腸-胰島軸是由Unger和Eisentraut于1969年提出的一個(gè)概念，用于描述腸道與胰島之間的聯(lián)系，即胃腸道通過釋放生物活性物質(zhì)調(diào)節(jié)胰島細(xì)胞活動(dòng)[3]。Creutzfeldt認(rèn)為這個(gè)軸包含了從腸道到胰島細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)、神經(jīng)和激素信號(hào)。他提出腸-胰島軸激素或腸促胰島素必須滿足兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：①在攝入營(yíng)養(yǎng)素(特別是碳水化合物)后釋放；②在生理水平狀態(tài)，其能在血糖升高時(shí)刺激胰島素分泌。

2.2 腸-胰島軸在能量代謝中的作用和機(jī)制 在胃腸道黏膜內(nèi)存在數(shù)十種內(nèi)分泌細(xì)胞，分泌的激素統(tǒng)稱為胃腸激素，可作為循環(huán)激素起作用，也可作為旁分泌物在局部發(fā)揮作用。胃腸激素對(duì)胰島素分泌和血糖水平的調(diào)節(jié)作用在20世紀(jì)60年代被確認(rèn)。到了21世紀(jì)，至少有12種胃腸激素被認(rèn)為與飲食有關(guān)[4]。

研究證明，靜脈注射促生長(zhǎng)激素釋放素(ghrelin)可以增加個(gè)體的進(jìn)食量，ghrelin水平與健康體重、肥胖和體重減輕人群的身體脂肪含量呈負(fù)相關(guān)。ghrelin主要由分散在胃黏膜上皮層中的封閉型腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌，其分泌主要受神經(jīng)控制，亦接受來自小腸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的反饋調(diào)節(jié)，如膽囊收縮素(cholecystokinin, CCK)和肽YY(peptide YY, PYY)抑制ghrelin分泌。ghrelin可能通過加速胃排空、抑制胰島素分泌、刺激胰高血糖素或其他反調(diào)節(jié)激素的分泌來調(diào)節(jié)血糖。肥胖受試者的空腹血漿ghrelin水平降低，飲食控制誘導(dǎo)的體重減輕使其升高。原因可能為肥胖使空腹胰島素水平升高，升高的胰島素抑制ghrelin分泌[4]。然而， Shiiya等[5]并未檢測(cè)到T2DM的發(fā)生對(duì)肥胖受試者空腹血漿ghrelin水平造成顯著影響。針對(duì)肥胖受試者的研究[4]結(jié)果表明，部分受試者餐后血漿ghrelin水平降低，但并非所有受試者的血漿ghrelin水平都降低。在空腹ghrelin水平升高且餐后ghrelin水平未降低的肥胖受試者中，Roux-en-Y胃分流術(shù)(RYGB)最初降低了空腹ghrelin水平，但至術(shù)后1年，受試者空腹ghrelin水平不再降低，卻出現(xiàn)了典型的餐后水平降低。這種RYGB后ghrelin分泌的逐漸正?；赡苁怯审w重下降或動(dòng)態(tài)葡萄糖吸收所致[6]。迄今為止，針對(duì)肥胖個(gè)體和RYGB后ghrelin改變的生理學(xué)機(jī)制的研究結(jié)論尚存在一定分歧。

另外，胃腸道代謝產(chǎn)物作用于小腸黏膜上皮層內(nèi)分泌細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)受體，刺激CCK和PYY分泌。CCK已被確定為人類的一種飽足信號(hào)，可能通過影響胃排空或直接控制肝臟葡萄糖的產(chǎn)生，間接地控制與膳食有關(guān)的血糖水平。CCK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的病理生理學(xué)機(jī)制可能與某些患者的暴飲暴食、肥胖和T2DM，以及RYGB后的早期飽腹感有關(guān)。臨床前研究[4]結(jié)果表明，CCK可作為候選藥物與其他內(nèi)分泌治療相結(jié)合，用于治療肥胖。目前，幾乎無證據(jù)表明PYY可影響人類的胰島素分泌，而其可能通過抑制胃排空影響血糖。PYY分泌與肥胖之間的關(guān)系，以及其在RYGB后的作用機(jī)制尚未明確[4]。腸道代謝產(chǎn)物作用于小腸黏膜上皮層內(nèi)L細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)受體，刺激胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)分泌。GLP-1通過刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、減緩胃排空和降低肝臟葡萄糖代謝等來控制飲食相關(guān)的血糖水平。GLP-1也可能有助于空腹血糖的控制。GLP-1受體(GLP-1R)分布于多個(gè)組織和器官，如胃腸道、胰腺、心房、迷走神經(jīng)腹部分支的傳入神經(jīng)，以及多個(gè)腦區(qū)等，具有多重生理作用，參與能量代謝調(diào)節(jié)。長(zhǎng)效的GLP-1受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)可以減輕體重，緩解T2DM[4]。對(duì)于已行代謝手術(shù)，特別是RYGB術(shù)后獲得顯著減重和改善血糖控制效果的病例，起效機(jī)制可能是胃腸激素分泌的改變[4]。

目前，越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物可調(diào)節(jié)腸道內(nèi)分泌細(xì)胞的激素分泌功能，從而調(diào)節(jié)食欲和胰島素分泌。人體腸道微生物群攝取膳食中的大量營(yíng)養(yǎng)素來滿足其自身生理需求，同時(shí)產(chǎn)生由膽汁酸、SCFA、氨、酚、內(nèi)毒素等組成的生物活性化合物。這些代謝物是微生物與宿主溝通的媒介，對(duì)維持宿主生理學(xué)功能至關(guān)重要[2]。

膽汁酸通過激活某些受體來改變代謝，包括類法尼醇X受體(FXR)、孕烷X受體(PXR)和G蛋白偶聯(lián)受體(GPR)，如G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體(TGR5)[2]。腸道微生物是膽汁酸代謝的重要調(diào)節(jié)因子，在無菌或抗生素治療的大鼠中，膽汁酸的多樣性降低。使用抗糖尿病藥物阿卡波糖治療可改變參與膽汁酸代謝的腸道微生物組，從而改變膽汁酸組成成分并影響T2DM患者的預(yù)后[7]。一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果表明，使用膽酸衍生物?；切苋パ跄懰?TUDCA)治療可提高患者肝臟和肌肉的胰島素敏感性。膽汁酸合成途徑中的重要酶細(xì)胞色素P450、家族7、亞家族b、多肽1(CYP7B1)介導(dǎo)的替代途徑激活通過改變腸道微生物群，上調(diào)冷誘導(dǎo)產(chǎn)熱和能量消耗發(fā)揮有益的代謝功能[8]。膽汁酸還可以作用于L細(xì)胞中的FXR并調(diào)節(jié)GLP-1的產(chǎn)生。膽汁酸螯合劑colesevelam以FXR依賴的方式增加GLP-1分泌并改善ob/ob小鼠的血糖，從而證實(shí)FXR/GLP-1途徑是膽汁酸調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的新機(jī)制，也是T2DM治療藥物的靶點(diǎn)[9]。將多囊卵巢綜合征(PCOS)患者的腸道菌群或普通擬桿菌(B.vulgatus)移植至健康小鼠以重塑小鼠腸道菌群后，可以導(dǎo)致小鼠卵巢功能紊亂、胰島素抵抗、膽汁酸代謝改變、IL-22分泌減少和不孕。因此，靶向腸道微生物改變腸道膽汁酸組成或直接靶向膽汁酸受體(FXR和TGR5)可能是治療代謝性疾病的潛在干預(yù)措施。

腸道微生物群通過發(fā)酵碳水化合物產(chǎn)生SCFA維持人體健康，SCFA產(chǎn)生不足與T2DM 相關(guān)。SCFA，尤其是乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽，是腸道微生物發(fā)酵活動(dòng)的主要產(chǎn)物。丙酸鹽和丁酸鹽等SCFA通過產(chǎn)生飽腹激素影響能量攝入和胰島素分泌。SCFA通過短鏈脂肪酸受體GPR43和GPR41，即游離脂肪酸受體(FFAR)2和FFAR3觸發(fā)腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌GLP-1和PYY。此外，丙酸(PA)可以刺激人類脂肪組織中厭食激素——瘦素的表達(dá)。這些結(jié)果提示，SCFA及其受體是治療肥胖和T2DM 的潛在靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，在行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)后，腸道丁酸鹽的分泌增加與胰島素敏感性改善有關(guān)。而腸道丙酸鹽的產(chǎn)生或吸收異常與T2DM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[2]。在T2DM 患者中，膳食纖維促進(jìn)了一組選擇性的SCFA產(chǎn)生菌，但大多數(shù)其他潛在SCFA產(chǎn)生菌減少或無變化。當(dāng)膳食纖維促進(jìn)的SCFA產(chǎn)生菌呈現(xiàn)出更大的多樣性和豐富性時(shí)，受試者的HbA1c得到更好的改善[10]。針對(duì)性地恢復(fù)SCFA產(chǎn)生菌或可成為一種新的T2DM生態(tài)療法。

腸道微生物組中還有許多其他代謝物在代謝性疾病中起著不可忽視的作用。非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)是一種與肥胖相關(guān)的嚴(yán)重肝病，以代謝綜合征、肝臟脂肪變性和肝臟炎癥為特征，被認(rèn)為受腸道微生物群的影響。乙醇是微生物糖化發(fā)酵和雜交育種產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。NASH和肥胖患者的糞便中由變形桿菌和腸桿菌科組成的產(chǎn)乙醇細(xì)菌數(shù)量增加，體循環(huán)中乙醇濃度增加。腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)生的乙醇可能通過破壞上皮緊密連接和增加內(nèi)毒素介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷參與酒精性肝病的發(fā)病機(jī)制。除乙醇外，蛋白質(zhì)發(fā)酵代謝產(chǎn)物可能參與NAFLD的進(jìn)展。高蛋白質(zhì)和低碳水化合物飲食改變結(jié)腸微生物組，增加氨、苯酚和硫化氫濃度，導(dǎo)致黏膜炎癥，損害腸道上皮結(jié)構(gòu)和腸道通透性[2]。另有研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群通過產(chǎn)生10-羥基-順式-12-十八烯酸(HYA)來調(diào)節(jié)膳食多不飽和脂肪酸(PUFA)代謝，從而賦予宿主對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖的抵抗力。

3 腸道與中樞對(duì)話在能量代謝中的作用和機(jī)制

3.1 腸-腦軸的概念 腸-腦軸是一個(gè)復(fù)雜的神經(jīng)體液通訊網(wǎng)絡(luò)，由CNS、腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system, ENS)、自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system, ANS)及其相關(guān)的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)分支、神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)，以及腸道微生物群組成。其軸心通訊是通過將感覺信息轉(zhuǎn)換為神經(jīng)、激素和免疫信號(hào)形成的，這些信號(hào)從CNS到腸道間來回傳遞，反之亦然。在軸心內(nèi)通過局部、旁分泌和(或)內(nèi)分泌機(jī)制發(fā)生通訊，涉及腸內(nèi)分泌細(xì)胞(enteroendocrine cell,EEC)產(chǎn)生的多種腸源性肽，包括GLP-1、CCK、PYY、胰多肽(panoreatio polypeptide, PP)和氧調(diào)節(jié)素。腸道免疫信號(hào)的變化傳遞了腸道促能量穩(wěn)態(tài)的變化，大多數(shù)公認(rèn)的能量穩(wěn)態(tài)軸向效應(yīng)是神經(jīng)和腸源性激素信號(hào)的結(jié)果。胃腸道的神經(jīng)支配廣泛，預(yù)吸收食物可以通過位于胃腸道內(nèi)個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)特異性感覺機(jī)制，向CNS發(fā)出有關(guān)大量營(yíng)養(yǎng)素含量和能量值的信號(hào)。這些信號(hào)隨后被傳遞到大腦的各個(gè)區(qū)域，如腦干和下丘腦。這些中心的高階處理會(huì)引發(fā)一系列反應(yīng)，導(dǎo)致能量消耗支出偏差，以維持餐前和餐后的代謝穩(wěn)態(tài)[1]。

3.2 腸-腦軸在能量代謝中的作用和機(jī)制 胃和小腸是負(fù)責(zé)營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)的主要場(chǎng)所，接受高密度神經(jīng)支配。這種密集的神經(jīng)支配區(qū)域起源于迷走神經(jīng)和內(nèi)臟神經(jīng)，傳入纖維數(shù)量超過傳出纖維數(shù)量，表明神經(jīng)元在腸-腦軸信號(hào)中發(fā)揮基本作用。迷走神經(jīng)纖維表達(dá)腸激素受體，如生長(zhǎng)素、瘦素、CCK、GLP-1和PYY，受體激活后可隨之刺激神經(jīng)元[1]。ENS神經(jīng)元有多種胃腸激素受體，可間接激活迷走神經(jīng)和脊髓傳入信號(hào)。ENS通過局部反射作用調(diào)節(jié)腸道功能，在向迷走傳入神經(jīng)傳遞營(yíng)養(yǎng)源性信號(hào)的過程中也起著不可忽視的作用，促進(jìn)腸-腦軸通訊系統(tǒng)功能的發(fā)揮。進(jìn)食后，感覺信息從胃腸迷走神經(jīng)和(或)體感(脊髓)傳入纖維傳遞到孤束核(nucleus tractus solitarius, NTS)。NTS將這些來自腸道的信號(hào)進(jìn)行整合并傳遞到下丘腦[11]。NTS神經(jīng)元投射并終止于大腦的幾個(gè)高級(jí)中樞，包括下丘腦的黑素皮質(zhì)素系統(tǒng)。下丘腦在整合外周體液信號(hào)中發(fā)揮基本作用，這些體液信號(hào)傳遞有關(guān)營(yíng)養(yǎng)消耗和能量消耗的信息，也傳遞從NTS和其他大腦高級(jí)區(qū)域傳遞來的信息。與攝食行為和能量穩(wěn)態(tài)特別相關(guān)的是弓狀核(arcuate, ARC)、室旁核、腹內(nèi)側(cè)核和背內(nèi)側(cè)核,以及下丘腦外側(cè)區(qū)。目前，大多數(shù)研究都集中在ARC及其在能量穩(wěn)態(tài)中的作用，其他下丘腦區(qū)域在攝食行為和能量穩(wěn)態(tài)中的確切作用還需進(jìn)一步的研究探索。總之，腸道感應(yīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)后，觸發(fā)一系列神經(jīng)和(或)體液通路，促進(jìn)腸-腦軸通訊系統(tǒng)對(duì)能量平衡的雙向調(diào)節(jié)[1]。

進(jìn)食后，胃首先向黑素皮質(zhì)素系統(tǒng)產(chǎn)生反饋信號(hào)。當(dāng)食物以小丸的形式進(jìn)入胃腸道時(shí)，胃就會(huì)被拉伸，觸發(fā)一個(gè)反饋回路，使大腦發(fā)出停止進(jìn)食的信號(hào)。而一旦營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入十二指腸，胃排空率也會(huì)降低，從而增加胃擴(kuò)張，限制食物的攝入量。因此，無論胃排空狀態(tài)如何，腸道中的營(yíng)養(yǎng)素都可以抑制攝食，并通過神經(jīng)激素機(jī)制將信息傳遞給腸-腦軸。胃腸激素在與能量穩(wěn)態(tài)有關(guān)的攝食控制作用中發(fā)揮重要作用[1]。

CCK是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)能抑制食欲的胃腸激素，脂肪和蛋白質(zhì)攝入刺激其釋放，餐后由十二指腸和空腸內(nèi)的EEC分泌，通過作用于胃腸道和CNS(包括迷走神經(jīng)、NTS和下丘腦)的CCK-1和CCK-2受體發(fā)揮作用[12]。CCK促進(jìn)膽汁分泌和胃腸動(dòng)力，在啟動(dòng)腸-腦軸以控制攝食、能量消耗和葡萄糖利用方面發(fā)揮重要作用[1]。有研究[12]結(jié)果表明，反復(fù)或間歇性向體循環(huán)內(nèi)注射CCK，最初會(huì)減少攝入食物量，但隨著時(shí)間推移，人體可對(duì)CCK產(chǎn)生耐受性，攝食的數(shù)量和頻率增加。這種脫逸反應(yīng)可以解釋使用CCK衍生物(如GI 181771X)治療肥胖失敗的原因[13]。CCK給藥可以通過增加迷走神經(jīng)放電發(fā)揮糖調(diào)節(jié)作用，即誘導(dǎo)孤束核的N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)神經(jīng)元以增加肝臟迷走神經(jīng)放電信號(hào)，減少肝臟糖異生。但把大鼠置于高脂肪、高碳水化合物飲食環(huán)境中時(shí)，它們會(huì)產(chǎn)生CCK抵抗[13]。CCK如何發(fā)揮其糖調(diào)節(jié)作用，以及CCK耐藥性發(fā)展的確切機(jī)制尚不清楚。

GLP-1是導(dǎo)致飽腹感的關(guān)鍵因素。全身和中樞GLP-1給藥可刺激大腦，特別是ARC、腦室旁、NTS和延髓最后區(qū)(AP)的飽腹中樞，減少饑餓感[14]。GLP-1的外周給藥結(jié)合迷走神經(jīng)切除會(huì)阻礙GLP-1的作用，但在迷走神經(jīng)切斷術(shù)和(或)高劑量的神經(jīng)毒素辣椒素阻斷其神經(jīng)傳遞的情況下，血管內(nèi)輸注GLP-1仍然可以發(fā)揮作用，表明GLP-1受體存在于大腦內(nèi)，可能作為一種神經(jīng)遞質(zhì)引起更高階的功能，這一結(jié)論尚待確定。雖然，GLP-1刺激大腦的特定區(qū)域(如腦干)以增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)輸出和(或)產(chǎn)熱，但還需要進(jìn)一步的研究來確定GLP-1和高級(jí)神經(jīng)功能在能量穩(wěn)態(tài)和攝食行為作用中的機(jī)制。

PYY的作用與GLP-1一樣，其在餐后感應(yīng)腸道營(yíng)養(yǎng)素后由腸L細(xì)胞分泌。PYY存在于從食管到直腸的整個(gè)胃腸道。PYY與Y2受體結(jié)合，減少攝食。外周和中樞給藥后，PYY誘導(dǎo)NTS和ARC中阿黑皮素原(pro-opiomelanocortin, POMC)神經(jīng)元活化，表明NTS和ARC內(nèi)的迷走神經(jīng)存在Y2受體[1]。PYY通過激活POMC神經(jīng)元和抑制黑素皮質(zhì)素系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y, NPY)，以內(nèi)分泌方式調(diào)節(jié)攝食和抑制能量過度消耗，在能量穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[15]。有研究結(jié)果顯示，肥胖受試者餐后PYY濃度較低，其他研究中健康與肥胖個(gè)體的空腹PYY濃度存在巨大差異。持續(xù)給予老年人一定濃度的PYY和CCK使胃排空延遲和膽囊收縮力降低，目前該機(jī)制仍不明確[1]。在Y2受體激動(dòng)劑和(或)PYY衍生物被用作有效的抗肥胖治療之前，還需進(jìn)一步研究以確定PYY濃度升高的長(zhǎng)期影響。

5-HT在局部和全身作用于各種5-HT受體，如5-HT2受體亞家族和5-HT4受體，這些受體表達(dá)于迷走傳入神經(jīng)和CNS內(nèi)的其他神經(jīng)元，以及胃腸道、心臟和腎上腺內(nèi)的細(xì)胞。5-HT類似物可以抑制食欲并降低體重，5-HT受體拮抗劑增強(qiáng)食欲、增加體重。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)也被證明在腸-腦軸中發(fā)揮作用[1]。但這些胃腸道激素對(duì)能量穩(wěn)態(tài)和攝食行為的影響還有待進(jìn)一步研究探索。

越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物群可能通過幾個(gè)相互依賴的途徑影響肥胖發(fā)生和體重增加，包括能量獲取和隨后產(chǎn)生的代謝物如SCFA，通過腸-腦軸的飽腹感和對(duì)宿主體內(nèi)炎癥反應(yīng)的影響改變宿主行為。SCFA結(jié)合并激活FFAR2和FFAR3，它們是分布在胃腸道、免疫細(xì)胞、肝臟和脂肪組織中的GPR。在胃腸道內(nèi)，這些受體表達(dá)于EEC，特別是L細(xì)胞。與這些受體結(jié)合后，L細(xì)胞發(fā)出信號(hào)合成和釋放胃腸激素，如GLP-1和PYY20。體內(nèi)和體外研究的結(jié)果進(jìn)一步表明，缺乏FFAR2和FFAR3的培養(yǎng)細(xì)胞和小鼠，即使輸注SCFA，其GLP-1和PYY的釋放也會(huì)受損。FFAR3主要在外周神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達(dá)，特別是ENS和ANS。ANS交感分支內(nèi)這些受體的激活調(diào)節(jié)脂肪組織內(nèi)的儲(chǔ)存機(jī)制，并通過刺激肌肉和肝組織調(diào)節(jié)葡萄糖利用來影響能量消耗。雖然確切機(jī)制尚待闡明，但仍提示微生物群合成SCFA發(fā)出信號(hào)并刺激腸-腦軸。

腸道微生物群可能通過腸-腦軸影響腸上皮細(xì)胞的吸收和分泌功能[15]。研究[16]結(jié)果表明，在無菌小鼠中，F(xiàn)FAR2和FFAR3濃度降低，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和甜味受體表達(dá)增加，蔗糖消耗和吸收增加，長(zhǎng)鏈脂肪酸受體GPR120表達(dá)減少。GPR120激活可以使omega-3脂肪酸發(fā)揮抗炎和胰島素增敏作用，而GPR120基因敲除小鼠肥胖的發(fā)生率上升[17-18]。無菌小鼠的CCK、GLP1和PYY濃度降低，減弱了無菌小鼠感知腸道內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和通過腸-腦軸發(fā)送調(diào)節(jié)反饋信號(hào)的能力，從而導(dǎo)致攝食增加[16]。體外研究[1]證明，在特定菌株存在的情況下，GPR120的表達(dá)可以上調(diào)，GLP-1的表達(dá)可以降低，表明微生物群組成的變化可能會(huì)改變腸道營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)感應(yīng)和腸道激素合成。腸道微生物群也可以通過內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與脂肪組織進(jìn)行交流。各種小鼠模型已經(jīng)證明，腸道和脂肪組織中的外周內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)(具有調(diào)節(jié)腸道屏障功能和脂肪生成的作用)受腸道微生物群的調(diào)節(jié)。

肥胖是一種慢性低度炎癥狀態(tài)。最近發(fā)現(xiàn)，西方化的飲食習(xí)慣與體內(nèi)脂多糖(LPS)濃度升高有關(guān)。LPS被認(rèn)為是通過與高脂飲食和肥胖相關(guān)的腸上皮功能受損進(jìn)入體循環(huán)的，這一過程被稱為代謝性內(nèi)毒素血癥，與腸道微生物群組成的不利改變有關(guān)。LPS是Toll樣受體4(TLR4)的有效激活劑，其激活誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子的合成和隨后的先天免疫系統(tǒng)激活。研究證實(shí)，在西方化飲食喂養(yǎng)的小鼠中，體內(nèi)LPS濃度、TLR4激活和白色脂肪組織炎癥程度增加，胰島素敏感性降低，腸道微生物群組成改變。TLR4也在迷走傳入神經(jīng)表達(dá)，因此LPS可能在與腸-腦軸有關(guān)的神經(jīng)回路中引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[1]。

腸道微生物群可能直接溝通和改變CNS信號(hào)機(jī)制。目前已證實(shí)，腸道微生物群可以影響CNS介導(dǎo)的應(yīng)激和焦慮行為[15]。研究證實(shí)了無菌小鼠與無特定病原體小鼠之間存在差異，包括運(yùn)動(dòng)控制、記憶形成和中樞神經(jīng)化學(xué)變化引起的焦慮，特別是涉及腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子、5-HT、多巴胺、去甲腎上腺素和NMDA受體表達(dá)的變化[1]。曾有研究比較無菌和傳統(tǒng)飼養(yǎng)小鼠間的攝食調(diào)節(jié)肽和下丘腦及腦干攝食回路的基因表達(dá)差異，結(jié)果顯示，腦干和下丘腦中編碼GLP-1、GLP-2和氧調(diào)節(jié)蛋白前體的胰高糖素原(GCG)減少，傳統(tǒng)飼養(yǎng)小鼠的瘦素反應(yīng)性降低。當(dāng)用瘦素治療傳統(tǒng)飼養(yǎng)小鼠時(shí)，其不能抑制下丘腦和腦干內(nèi)的促食欲肽(NPY)和刺鼠相關(guān)蛋白(agouti-related protein, AgRP)的基因表達(dá)，表明腸道微生物群可以直接抑制厭食肽和后續(xù)途徑的表達(dá)，影響能量平衡，從而導(dǎo)致肥胖發(fā)生增加。未來的研究將聚焦在腸道微生物群具體表型對(duì)CNS及其在能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中的作用；此外，由于胃腸激素的濃度與更高級(jí)神經(jīng)功能變化有關(guān)，如睡眠、覺醒和焦慮，未來的研究可能將腸道微生物群對(duì)局部和中樞神經(jīng)信號(hào)通路的作用與微生物-腸-腦軸介導(dǎo)的能量調(diào)節(jié)聯(lián)系起來。

4 小 結(jié)

腸道微生物及代謝產(chǎn)物的改變可作為一個(gè)重要的環(huán)境因素來調(diào)控胰島功能和能量代謝，腸-胰島軸可能是肥胖、T2DM等代謝性疾病治療的新靶點(diǎn)。但腸道微生物與宿主相互作用的復(fù)雜機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。腸-腦軸可以整體、多方面、雙向地調(diào)控能量代謝。雖然對(duì)腸-腦-微生物群軸與代謝性疾病間復(fù)雜作用的理解尚處于起步階段，但對(duì)這個(gè)軸本身的理解正在迅速加深，這為未來代謝性疾病的治療提供了一個(gè)有希望的方向。