王云躍，孫明生，涂偉

南昌市第一醫(yī)院普外科，南昌330008

交界可切除胰腺癌（BRPC）最初定義為行標(biāo)準(zhǔn)胰腺癌根治手術(shù)時(shí)有較大概率達(dá)到R1切除的胰腺癌［1］。新輔助治療中，新治療手段及理念不斷被提出，如新輔助放療評(píng)估立體定向體部放射治療（SBRT）是一種安全有效的治療胰腺癌的方法，可提高患者生活質(zhì)量、減少腹痛［2］；術(shù)前FOLFIRINOX 聯(lián)合個(gè)體化放化療后手術(shù)治療，具有較高的R0切除率，為BRPC治療帶來新思路［3］。新輔助治療具有以下特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)：抑制微轉(zhuǎn)移灶及原發(fā)灶進(jìn)展［4］；誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入休眠狀態(tài)，滅殺游離腫瘤細(xì)胞和潛在的微小轉(zhuǎn)移灶，降低術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)［5］；減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生［6］；對(duì)血供完整的腫瘤更具殺傷作用，對(duì)于能夠耐受全身性治療胰腺癌患者，可避免因術(shù)后并發(fā)癥而導(dǎo)致的輔助治療延遲［7］；有助于腫瘤生物學(xué)行為的評(píng)估和篩選，避免不必要的手術(shù)治療［8］；新輔助治療后局部胰腺組織纖維化，有助于降低術(shù)后胰瘺的發(fā)生［3］?，F(xiàn)對(duì)新輔助治療在BRPC 中的應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 新輔助化療在BRPC治療中的應(yīng)用

1.1 治療方案 胰腺癌確診時(shí)腫瘤微轉(zhuǎn)移率很高，因此為限制疾病的局部進(jìn)展和遠(yuǎn)處進(jìn)展來延長(zhǎng)生存期，初始化療可能是胰腺癌最積極的化療方案［9］。FOLFIRINOX 方案（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑）在2011 年引入，該方案提高了患者中位生存期及客觀緩解率［10］。NCCN 指南推薦新輔助化療方案主要為FOLFIRINOX 或改良FOLFIRINOX為基礎(chǔ)的方案和吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇［11］。FOLFIRINOX 的給藥周期 14 d，氟尿嘧啶在第 1 天以 400 mg/m2給藥，然后以 2 400 mg/m2連續(xù)輸注46 h；亞葉酸鈣400 mg/m2、奧沙利鉑85 mg/m2、鹽酸伊立替康180 mg/m2在第1 天給藥。改良FOL?FIRINOX 則為第1 天給予不含氟尿嘧啶方案給藥，其余與FOLFIRINOX 方案相同。吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇給藥周期為每4 周1 次，第1、8、15天以吉西他濱1 000 mg/m2輸注，后給予白蛋白結(jié)合型紫杉醇125 mg/m2輸注。傳統(tǒng)化療方案為吉西他濱單藥，在第1、8、15天每4周以1 000 mg/m2劑量給藥［12］。

1.2 療效 一項(xiàng)前瞻性研究納入了BRPC 患者267例，局部進(jìn)展期胰腺癌（LAPC）患者413 例，化療方案為FOLFIRINOX 和吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇［13］，結(jié)果顯示，中位生存期（MS）為12.8 個(gè)月，總切除率為15.1%，BRPC 切除率為64.5%；接受切除術(shù)的患者中，BRPC 患者M(jìn)S為35.4個(gè)月，LAPC 患者 MS 為 41.8 個(gè)月。RENI 等［14］納入 223 例 BRPC/LAPC 患者，給予 3~6 個(gè)月的 FOLFIRINOX 或紫杉醇聯(lián)合吉西他濱治療，MS為18.3個(gè)月，手術(shù)切除61例（BRPC 患者占55.6%），R0切除率為62.3%，與162例未切除患者相比，切除患者的生存周期明顯延長(zhǎng)（分別為16.5 個(gè)月和30.0 個(gè)月）；BRPC 患者M(jìn)S 為19.2 個(gè)月；CA199 基線減少>50%的患者與減少<50%或增加的患者相比，具有更長(zhǎng)的生存期（分別為19.2個(gè)月和11.4個(gè)月）。切除率和CA199水平變化是預(yù)后獨(dú)立影響因素，而BRPC/LAPC 差異和基線CA199水平對(duì)生存率沒有顯著影響。雖然接受了新輔助治療的BRPC 和LAPC 患者的生存率并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但接受新輔助化療后的BRPC 患者與未切除患者相比，其生存周期明顯延長(zhǎng)，手術(shù)切除效率更高，且整體R0切除率也明顯提高。

1.3 適用人群 研究表明，75 歲及以下的患者接受FOLFIRINOX 更有可能完成6 個(gè)月的療程，而在75 歲以上的患者中有四分之一未接受化療，一項(xiàng)針對(duì)因惡性梗阻接受姑息性膽道引流患者的研究也得出了類似結(jié)論［15］。在接受化療卻沒有完成治療計(jì)劃的患者中，超過50%的人年齡超過75 歲，>75 歲的患者更有可能接受吉西他濱單藥治療［16］。

由上可見，BRPC患者接受FOLFIRINOX治療可取得較好的效果，但化療方案提高BRPC 患者生存期的價(jià)值尚未得到證實(shí)。年齡、BRPC 患者的全身狀態(tài)和化療完成情況與手術(shù)切除效果相關(guān)；化療完成、切除率高有助于改善預(yù)后，而BRPC 與LAPC 的差異及CA199 反應(yīng)在多變量分析中不是重要的預(yù)后因素［17］。BRPC/LAPC 患者中，CA199 基線減少>50%，則更可能完成初次初始化治療并切除；然而初始化療完成在亞組中的作用具有爭(zhēng)議，因?yàn)樯鲜鲅芯考{入人群以沒有高危特征的患者為主［18］。

2 新輔助放療在BRPC治療中的應(yīng)用

2.1 治療方案 SBRT成為胰腺癌治療的一種新的選擇。SBRT 允許在有限的目標(biāo)體積內(nèi)以1~5 次精確應(yīng)用高劑量輻射。與標(biāo)準(zhǔn)放療相比，SBRT 治療BRPC 有一些理論上的優(yōu)勢(shì)，特別是其持續(xù)時(shí)間短，有可能避免延誤或中斷放療；此外，SBRT 具有較高的治療依從性，有助于抵消胰腺癌固有的輻射抗性，并可能降低與治療相關(guān)的不良反應(yīng)［19］。全身化療后給予小劑量的放療可減輕聯(lián)合化療引起的不良反應(yīng)，從而使一些臨床反應(yīng)不佳的患者獲益［20］。

MELLON 等［21］的 一 項(xiàng) 試 驗(yàn) 納 入 159 例 患 者（BRPC 患者110 例、LAPC 患者49 例），患者接受2~3個(gè)月的化療，SBRT 治療在最后一次化療后至少7 d開始（平均20 d），然后接受連續(xù)5 d的SBRT，腫瘤的總放射劑量中位數(shù)為30 Gy，腫瘤血管界面的放射劑量中位數(shù)為 40 Gy。KHAROFA 等［22］進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)納入了18 例患者（BRPC 患者15 例和可切除患者3 例），患者接受3 個(gè)月的紫杉醇聯(lián)合吉西他濱或FOLFIRINOX 方案，化療結(jié)束后2~4 周開始SBRT，兩周內(nèi)分5次照射，計(jì)劃目標(biāo)體積（PTV）照射的目標(biāo)劑量為33 Gy，每部分6.6 Gy。8 例患者僅接受了33 Gy的PTV治療，其中2例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)后修改方案；另外10例接受了33 Gy的PTV治療，外加低劑量25 Gy的PTV治療（對(duì)淋巴結(jié)和腸系膜血管覆蓋照射）。MURPHY等［23］的治療方案中對(duì)淋巴結(jié)和腸系膜血管照射覆蓋范圍更廣，采用常規(guī)的45.0~50.4 Gy每次劑量或25 Gy分5次的短程照射治療。

2.2 療效與不良反應(yīng) 在MELLON 等的研究中，BRPC 患者的切除率和R0切除率分別為51%和96%，中位總生存期（OS）估計(jì)為19.2 個(gè)月，僅有11 例患者出現(xiàn)大于3 級(jí)的放療相關(guān)不良反應(yīng)。KHAROFA 等［22］的研究主要觀察終點(diǎn)是 3 級(jí)或更高的胃腸道不良反應(yīng)，次要終點(diǎn)包括總體生存率、無進(jìn)展生存率；完成SBRT 后，12 例患者接受了手術(shù)，11例接受了 R0切除；中位 OS 分別為 21 個(gè)月和 11 個(gè)月，7 例出現(xiàn)2 級(jí)胃腸道不良反應(yīng)，未出現(xiàn)3 級(jí)或更高級(jí)別的急性或晚期胃腸道不良反應(yīng)。MONINGI等［24］對(duì) BRPC 和LAPC 患者進(jìn)行了研究，顯示出類似結(jié)果，中位生存期為13.9 個(gè)月。從上述研究中可以看出，SBRT 后可以提高R0切除率，延長(zhǎng)BRPC 患者中位生存期，縮短了常規(guī)照射治療的周期，避免因放療時(shí)間過長(zhǎng)而延誤手術(shù)治療，同時(shí)其放療后3 級(jí)及以上胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率與常規(guī)放療相比明顯降低。雖然SBRT 實(shí)施方便且患者耐受性良好，但其可能會(huì)忽略腸系膜血管系統(tǒng)局部復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域，如果探索大分割治療方案，則需要能夠覆蓋高風(fēng)險(xiǎn)血管并有效根除微小病灶的放射劑量［21］。

總之，放療的主要作用是提高R0切除率，并在術(shù)后提供持久的局部和區(qū)域控制［22］。SBRT 的優(yōu)勢(shì)包括每部分照射劑量更高、治療持續(xù)時(shí)間更短以及更容易整合到全劑量全身治療方案中。

3 新輔助放化療在BRPC治療中的應(yīng)用

3.1 治療方案 BRPC 既往手術(shù)后輔助化療效果不佳［25］。術(shù)前放化療已經(jīng)成為BRPC 新輔助治療中的常用方案，以FOLFIRINOX 或改良FOLFIRINOX、吉西他濱+白蛋白紫杉醇及以吉西他濱為基礎(chǔ)的放化療方案最常用［11］。這種新的輔助治療方法共有2個(gè)主要目標(biāo)，一是通過提高R0切除率來增加BRPC患者的治愈率；二是通過限制局部和遠(yuǎn)處的進(jìn)展來延長(zhǎng)生存期［23］。

VERSTEIJNE 等［26］的一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)納入248 例患者，119 例采用術(shù)前放化療、127 例立即手術(shù)，4 周內(nèi)開始放化療，放療在3 周內(nèi)對(duì)胰腺腫瘤和可疑淋巴結(jié)進(jìn)行15 次2.4 Gy 的照射，在4 周療程的第1、8、15天聯(lián)合吉西他濱（1 000 mg/m2），在此之前和之后進(jìn)行吉西他濱的改良療程［在3周的第1、8天聯(lián)合吉西他濱（1 000 mg/m2）］；對(duì)于立即手術(shù)的患者，4 周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)，切除并確認(rèn)胰腺癌后，患者在4 周療程的第 1、8、15 天接受 6 個(gè)療程的吉西他濱治療（1 000 mg/m2）。MURPHY 等［23］一項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，患者在放化療和手術(shù)前接受4 個(gè)周期FOLFIRINOX 方案，再次CT 掃描中未發(fā)現(xiàn)進(jìn)展的患者將接受額外的4 個(gè)FOLFIRINOX 周期（共8 個(gè)周期），且不安排術(shù)后化療；完成化療后如果腫瘤明顯可切除且無血管受累，建議患者接受短程質(zhì)子放化療，方案為以25 Gy 劑量行5 次放療或以30 Gy 劑量行10 次放療，放射至計(jì)劃的目標(biāo)體積內(nèi)，后靜脈輸注卡培他濱（825 mg/m2），2 次/d，周一至周五給藥，持續(xù)2周；如果腫瘤有持續(xù)的血管侵犯，則給予長(zhǎng)期放化療，方案為分28次進(jìn)行50.4 Gy的長(zhǎng)期放療，靜脈輸注卡培他濱（825 mg/m2），2 次/d，或氟尿嘧啶連續(xù)輸注［225 mg/（m2·d）］、在周一至周五放療期間給予。短療程放療后1~3 周或長(zhǎng)療程放療后4~8 周進(jìn)行手術(shù)。

3.2 療效與不足 EVA 等的研究主要觀察終點(diǎn)是MS，根據(jù)治療意向，術(shù)前放化療者M(jìn)S 為16 個(gè)月，立即手術(shù)者M(jìn)S 為14.3 個(gè)月，術(shù)前接受放化療的患者R0切除率為71%，而接受即刻手術(shù)的患者R0切除率為40%；接受腫瘤切除并開始輔助化療的患者的生存分析結(jié)果顯示，術(shù)前放化療延長(zhǎng)了患者生存時(shí)間，術(shù)前放化療患者中較少有病理性淋巴結(jié)、神經(jīng)周圍侵犯、靜脈侵犯，但并未顯示出顯著的總體生存益處。MURPHY 等的主要觀察結(jié)果是R0切除率；在計(jì)劃接受8 個(gè)術(shù)前化療周期的43 例患者中，34 例能夠完成所有周期；27 例接受短期放化療，17 例接受長(zhǎng)期放化療，31名患者實(shí)現(xiàn)了R0切除，隊(duì)列OS 為37.7個(gè)月；該研究中有9例患者出現(xiàn)3級(jí)或更高等級(jí)的不良反應(yīng)，尚無與不良反應(yīng)相關(guān)的死亡，表明FOL?FIRINOX 方案隨后個(gè)體化放化療后R0切除率高，生存期延長(zhǎng)，且具有一定的安全性。

3.3 特殊人群應(yīng)用情況 對(duì)于高齡、臨床表現(xiàn)不佳或存在嚴(yán)重合并癥等不符合FOLFIRINOX 適應(yīng)證的BRPC 或 LAPC 患 者 ，PETERSON 等［27］納 入 32 例（BRPC 22 例、LAPC 10 例）給予新輔助紫杉醇和吉西他濱治療，雖然BRPC 的MS 和無進(jìn)展生存期（PFS）沒有優(yōu)于總?cè)巳?，但R0切除率提高、病情穩(wěn)定。KANG 等［28］的一項(xiàng)回顧性分析中，患者接受FOLFIRINOX（88 例）或 mFOLFIRINOX（42 例）作為一線化療方案，其中mFOLFIRINOX 組女性患者比例（30.7%、57.1%）和患者年齡（中位年齡分別為57歲、63.5 歲）更高，兩組客觀緩解率、OS 和PFS 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在嚴(yán)重不良事件方面，mFOLFIRI?NOX 組中性粒細(xì)胞減少癥、厭食和腹瀉的發(fā)生率更低，表明兩種方案療效相當(dāng)，但mFOLFIRINOX 方案安全性更高，因此，臨床可以用75%標(biāo)準(zhǔn)劑量的FOLFIRINOX 方案來減輕不良反應(yīng)，同時(shí)對(duì)療效影響小。

綜上所述，新輔助治療有助于降低BPRC 分期、緩解血管侵犯、提高R0切除率、控制腫瘤微轉(zhuǎn)移灶、降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，但目前尚不存在BRPC 的特異性治療方案。BPRC 的新輔助治療仍有一些問題需要解決：①尚缺乏BRPC 的公認(rèn)定義，也未明確其隨時(shí)間的變化；②病理樣本有限，各研究中心及病理醫(yī)生水平差異，導(dǎo)致結(jié)論可變性增強(qiáng)［29］；③CT 檢查有自身局限性，即使在有CT 影像變化的情況下，腫瘤縮小程度的評(píng)估也有一定困難，這可能與致密的基質(zhì)成分干擾及治療相關(guān)組織纖維化有關(guān)［30］；④相關(guān)研究入選患者多為老年人或合并某些疾病的患者，確切療效仍需進(jìn)一步擴(kuò)大研究對(duì)象明確；⑤很多研究中位隨訪時(shí)間相對(duì)較短，限制了OS 相對(duì)于PFS的可解釋性［31］。相信隨著分子診斷技術(shù)和基因診斷技術(shù)的進(jìn)步，BRPC 的個(gè)體化新輔助治療方案會(huì)更加完善和現(xiàn)實(shí)化。