王曉麗 牛煥紅

新生兒壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)是一種累及回腸、結腸的腸道炎癥壞死性疾病，也是新生兒期最常見的致死性外科疾病[1]。據(jù)報道，NEC在存活嬰兒中的發(fā)病率為0.5%～5.0%，其中約90%發(fā)生于早產兒[2]。早產兒的腸道消化吸收功能不成熟，腸道屏障功能和局部免疫功能極低或存在缺陷(如胃酸分泌不足、胃蛋白酶活性低、上皮內免疫T 細胞活性低、分泌型 IgA 含量低等)，故較易發(fā)生NEC[3]。早產兒出生后，若長時間予腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition，PN)會誘發(fā)并發(fā)癥，而適當?shù)哪c內營養(yǎng)(enteral nutrition，EN)不僅能促進腸道成熟，還可有效預防部分早產相關疾病(如NEC、敗血癥)的發(fā)生[4-5]。筆者查閱近年的相關文獻，就當前預防早產兒NEC發(fā)病的EN管理進行綜述。

1 早產兒的腸內喂養(yǎng)方案

已有研究結果[6-7]表明，多數(shù)NEC發(fā)生在早產兒接受不適當?shù)哪c內喂養(yǎng)之后，規(guī)范的喂養(yǎng)方案已被證明可降低NEC的發(fā)病風險。由于多數(shù)早產兒[特別是出生體重<1 500 g和(或)胎齡<32周]存在進食能力不協(xié)調,可能無法自主吸吮、吞咽母乳或配方奶[8]，故初始通常選擇PN。長時間 PN不僅不利于腸道成熟，還會增加膽汁淤積性肝病、感染等發(fā)生風險。兒科醫(yī)師，尤其是新生兒科醫(yī)師的目標應是盡快使早產兒建立和耐受EN，以保障攝入充足的能量和蛋白質，維持早產兒適當?shù)纳L速度，使其機體器官發(fā)育成熟。當然，不同兒科醫(yī)師選擇喂養(yǎng)的方案不盡相同。

關于EN引入的時機，多數(shù)學者認為早產兒出生后應盡可能早地行腸內喂養(yǎng)，有利于刺激胃腸道功能，促進內分泌和代謝發(fā)育成熟。若早產兒無腸道畸形(如腸閉鎖、先天性巨結腸等)，可在出生后予每天10～24 mL/kg 的母乳或配方奶進行初始喂養(yǎng)，又稱為最低限度的腸內喂養(yǎng)[9]；期間密切觀察患兒腹部及排便情況，若腸道耐受，則逐步增量。國內學者建議予早產兒行早期微量腸內喂養(yǎng)，即在早產兒出生后l～3 d開始給予EN，每天攝入量為15～20 mL/kg，持續(xù)5～7 d后增加喂養(yǎng)量[10]。Sallakh-Nikenzhad等[11]對出生體重<1 500 g的早產兒予早期喂養(yǎng)(出生后48 h內)或晚期喂養(yǎng)(48 h后)，并進行對比后發(fā)現(xiàn)，早期喂養(yǎng)組早產兒的體重增加更快，PN的持續(xù)時間和住院時間顯著縮短。但值得注意的是，該研究中早期喂養(yǎng)組與晚期喂養(yǎng)組間NEC發(fā)病率的差異無統(tǒng)計學意義。因此，在早產兒出生后即行早期EN是可行的，但針對腸內喂養(yǎng)初始量的標準仍需進一步的探索。

此外，腸內喂養(yǎng)的速度也是爭論的話題，對于緩慢或快速地推進腸內喂養(yǎng)對NEC的發(fā)生有無影響尚無定論。Oddie等[12]系統(tǒng)地評估了緩慢推進腸內喂養(yǎng)對極低出生體重兒NEC發(fā)病率的影響；該研究比較了飼喂速度為15～20 mL/(kg·d)的慢喂養(yǎng)組與30～35 mL/(kg·d)的快喂養(yǎng)組的組間差異，結果提示兩種喂養(yǎng)速度對NEC的發(fā)展或死亡率的影響無顯著差異。Maas等[13]的一項回顧性研究結果也表明，快喂養(yǎng)組早產兒的NEC發(fā)生率為3.3%，慢喂養(yǎng)組為2.7%，兩組間的差異亦無統(tǒng)計學意義。因此，進行大規(guī)模、前瞻性研究以探索合理的早產兒腸內喂養(yǎng)方案十分必要。

多數(shù)早產兒由喂養(yǎng)PN起始，逐漸建立EN后，可予以每天20～30 mL/kg喂養(yǎng)量，有胃腸道或心臟問題的患兒可將初始喂養(yǎng)量降至每天10 mL/kg，根據(jù)其自身情況逐步增加喂養(yǎng)量，每天監(jiān)測早產兒情況，并根據(jù)估計的能量需求、液體限制、用藥和臨床穩(wěn)定性進行調整。當腸道攝入量達到每天100 mL/kg時，可根據(jù)自身情況向母乳或配方奶中添加母乳強化劑、長鏈多不飽和脂肪酸、氨基酸、益生菌等補充劑。隨著腸道攝入量的增加，PN應逐步被EN取代，以確保達到營養(yǎng)目標。喂養(yǎng)期間要持續(xù)監(jiān)測早產兒是否存在喂養(yǎng)不耐受，包括胃殘留物過多、嘔吐、腹瀉、腹脹或便血；如果觀察到其出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受應立即減少或停止EN，以防止引發(fā)或加劇NEC。

2 早產兒的喂養(yǎng)成分

2.1 母乳喂養(yǎng) 目前證實，母乳喂養(yǎng)可以有效降低新生兒NEC患病風險[14]，但其具體保護機制尚未完全明確。母乳是新生兒首選的食物，其含有適當比例的營養(yǎng)素可促進嬰兒的生長和發(fā)育，此外還含有相當量有利于腸道建立成熟免疫防御機制的生物活性物質[15]。乳鐵蛋白是母乳中的糖蛋白，有助于鐵的運輸，也具有抗菌特性。Good等[16]認為，乳鐵蛋白在脂多糖存在的情況下可抑制單核細胞釋放促炎細胞因子。此外，研究結果表明，乳鐵蛋白可與脂多糖競爭結合Toll樣受體-4(Toll-like receptor-4，TLR4)，從而抑制NF-κb調節(jié)基因的激活以干擾促炎級聯(lián)反應,預防腸道炎癥和NEC發(fā)生。人乳低聚糖(human milk oligosaccharide，HMO)是母乳的主要生物活性成分，其水平隨母體遺傳的差異和泌乳階段的不同而變化[17]。HMO在新生兒出生后微生物的腸道定植中起著重要作用。研究[18]結果表明，新生兒出生后第1周，HMO可促進巖藻糖基轉移酶增強活性，并隨后成為誘導腸道微生物組“良好”細菌形成的營養(yǎng)底物。此外，HMO還可抑制細菌病原體黏附在腸道黏膜表面，保護母乳喂養(yǎng)的嬰兒免受感染。細胞實驗發(fā)現(xiàn)，初乳中的HMO還可以通過減輕離體未成熟腸細胞培養(yǎng)物中的炎癥反應，促進腸黏膜免疫系統(tǒng)的成熟來發(fā)揮其保護作用[19]。母乳中含有大量免疫細胞(以T淋巴細胞為主)、黏膜保護性IgA、磷脂介質和血小板激活因子(乙酰水解酶)，有助于新生兒抵抗NEC[20]。相關因子(如細胞因子、趨化因子、前列腺素、生長因子、抗炎細胞因子和抗氧化酶)可抵抗腸道自由基誘導的損傷，使早產兒未成熟的腸道達到合適的pH值和滲透壓，并利于細菌在腸道定植以建立黏膜層健康的微生態(tài)體系。這些活性母乳成分共同促進有益微生物群的增殖和平衡，影響免疫系統(tǒng)的發(fā)育，從而形成有利于抗炎的環(huán)境，該環(huán)境被認為可有效抵抗NEC或其他疾病的發(fā)生[15]。

與配方奶相比，母乳具有新生兒更易消化的獨特成分，包括不同的酪蛋白/乳清蛋白比例[21]。此外，母乳的成分會隨著時間的推移而變化，以滿足嬰兒在不同發(fā)育階段的營養(yǎng)需求。雖然許多母親有能力并愿意為嬰兒提供母乳，但由于醫(yī)療條件、產婦用藥和喂養(yǎng)時間不足等因素導致部分新生兒需接受配方奶喂養(yǎng)[22]。國外一項研究[23]結果表明，在新生兒ICU中僅30%的母親能夠為早產兒提供自己的母乳，多數(shù)新生兒會以捐獻的母乳作為EN的主要營養(yǎng)成分。Wight[24]的研究結果顯示，捐獻母乳較配方奶喂養(yǎng)顯著降低了NEC的發(fā)生率。已有研究[25]結果證實，以捐獻母乳作為EN營養(yǎng)來源的早產兒，其NEC的患病風險可降至79%。除了預防NEC的發(fā)生，捐獻母乳已被證明具有長期益處，如改善青少年的脂蛋白譜，但捐獻母乳的平均蛋白質含量低于早產兒母親的母乳。早產兒體重增加和合成代謝的速度較快，充足的蛋白質攝入必不可少，故可能需要補充配方奶喂養(yǎng)來彌補捐獻母乳較低的平均蛋白質含量。此外，巴氏殺菌的加熱過程會使捐獻母乳中的蛋白質和免疫因子變性，降低其促進早產兒腸道發(fā)育和免疫系統(tǒng)成熟的有效性[18]。盡管如此，捐獻母乳因其耐受性好、含有許多有益的生物活性成分，仍被推薦為早產兒的最佳營養(yǎng)替代方案。

2.2 母乳強化劑 為預防早產兒發(fā)生NEC，有學者提出可向母乳中添加母乳強化劑[26]。母乳的滲透壓約為300 mOsm/kg，后者可以通過添加葉酸或鈉等補充劑增加至400 mOsm/kg(最高可達450 mOsm/kg)，此滲透壓高于目前市場上的任何配方奶[27]。早產兒發(fā)育需攝入熱量的目標是每天110～135 kcal/kg(1 kcal=4.186 kJ)和3.0～4.5 g/kg[28-29]。所以，僅攝入母乳或標準配方奶不能滿足多數(shù)早產兒發(fā)育的需求。牛乳和母乳強化劑均含有額外的能量、蛋白質、脂肪、維生素和礦物質，可確保早產兒的生長、神經發(fā)育和骨骼礦化[30]。母乳強化劑通常在EN量達到每天100 mL/kg時添加，以確保腸道能夠耐受。部分臨床醫(yī)師傾向于在EN量達到每天80 mL/kg或更早即開始使用強化劑，以便較早地達到蛋白質和能量目標[31]。當早產兒糾正胎齡達到32～34周及生長預期時，建議停止使用母乳強化劑。許多研究證據(jù)表明，母乳強化劑在短期內可能有助于降低NEC的發(fā)病率，但其長期使用則會造成胃排空延遲,增加NEC的發(fā)生風險。所以，應嚴格把握好母乳強化劑的使用指征，避免濫用。

2.3 氨基酸補充劑 NO可以通過調節(jié)腸道血流量進而影響NEC的發(fā)展，在營養(yǎng)物中添加釋放NO的制劑可有效預防NEC。L-精氨酸在體內可合成NO，給予早產兒靜脈補充L-精氨酸可增高血漿精氨酸水平并減少NEC的發(fā)生[32]。一項meta分析結果顯示，與安慰劑相比，補充精氨酸使整體NEC的發(fā)生率降低60%，其中Bell分期為Ⅱ和Ⅲ期的NEC發(fā)生率共降低59%[33]。因此，補充精氨酸可能是一種經濟、有效的預防NEC發(fā)生的方案。瓜氨酸是另一種參與 NO代謝的必需氨基酸。據(jù)報道，早產兒和NEC患兒血清中瓜氨酸水平較低，其可作為早期診斷NEC的生物學標志物[34]。但目前尚缺乏關于補充瓜氨酸預防NEC發(fā)生的相關研究證據(jù)，故其臨床實用性有待探索。此外，有學者提出，腸內補充谷氨酰胺可改善極低體重新生兒出生后最初幾天或幾周的喂養(yǎng)不耐受[35]。谷氨酰胺是一種存在于母乳中的氨基酸，可為早產兒腸上皮細胞提供能量刺激腸細胞增殖，增強腸道屏障功能。但Poindexter等[36]的一項多中心、隨機、對照研究結果表明，補充谷氨酰胺對減少早產兒死亡、遲發(fā)性膿毒癥或NEC的發(fā)生無顯著獲益。

2.4 長鏈多不飽和脂肪酸 長鏈多不飽和脂肪酸(包括n-3和n-6)對免疫調節(jié)和炎癥途徑具有生物學效應。研究[37]結果表明，補充長鏈多不飽和脂肪酸可降低NEC模型動物的發(fā)病率。此外，早產兒出生后血液中二十二碳六烯酸和花生四烯酸水平的降低與新生兒NEC發(fā)病率顯著相關。Zhang等[38]的研究結果表明，對900例胎齡≤32周的早產兒補充n-3長鏈不飽和脂肪酸是安全的，可有效降低NEC發(fā)病風險。因此，在腸內喂養(yǎng)中添加長鏈多不飽和脂肪酸有利于降低NEC的發(fā)生率。

2.5 益生菌 出生后腸道微生物的正常定植對先天性免疫系統(tǒng)的發(fā)育和成熟、腸道屏障功能的建立和維持至關重要。Huang等[39]認為，正常腸道微生物群的破壞可能在早產兒NEC的發(fā)病機制中起主要作用。益生菌是一種活性微生物，攝入后能夠在腸道產生抑菌和殺菌物質，從而具有免疫調節(jié)作用；此外，益生菌通過競爭與黏附于腸黏膜防止病原體的定植?？诜嫔愿淖兡c道微生物群的平衡，有利于非致病性細菌的生長，為預防NEC的有效策略。過去20年，學者開展了多項研究評估益生菌給藥預防NEC的效果，包括對益生菌菌株、劑量和持續(xù)時間的探討。盡管存在臨床異質性，但一項meta分析結果顯示，補充益生菌可顯著降低NEC的發(fā)生率(OR為0.53，95%CI為0.42～0.66)[40]。Alfaleh等[41]研究結果顯示，聯(lián)合多種益生菌可能比單一菌株更能有效預防NEC。歐洲胃腸病學會的研究則認為，鼠李糖乳桿菌GG和乳酸雙歧桿菌Bb-12/B94均能有效減少NEC的發(fā)生，但鼠李糖乳桿菌GG或乳酸雙歧桿菌Bb-12/B94聯(lián)合長雙歧桿菌BB536應用均未顯示出明顯的效果[42]。

有研究[43]結果顯示，在早產兒中常規(guī)使用特定益生菌制劑不僅增加NEC發(fā)病率，還與Bell分期≥Ⅱ期的NEC發(fā)生率的增高相關(P<0.05)。因此，雖然口服益生菌可以預防NEC，降低早產兒死亡率，但是益生菌在其產品質量、安全性、配伍方式、使用劑量和治療持續(xù)時間等方面仍存在爭議。

2.6 牛初乳 牛初乳是母牛產犢后3 d內分泌的乳汁，含有豐富的營養(yǎng)和免疫球蛋白，具有促進腸道生長、防御屏障形成和免疫調節(jié)等功能。牛初乳在預防早產兒NEC方面的作用是近年來的研究熱點?；谶@些數(shù)據(jù)，丹麥和中國啟動了早產兒攝入牛初乳的可行性和耐受性的安全性研究[44]，結果顯示，除了接受牛初乳的早產兒在第7天的血漿酪氨酸水平短暫升高外，在出生后2周內，其表現(xiàn)出來的喂養(yǎng)耐受性或臨床不良預后發(fā)生率與捐獻母乳、配方奶喂養(yǎng)的早產兒無顯著差異。在另一項早產仔豬模型的研究[45]中，與嬰兒配方奶相比，牛初乳可以預防NEC，改善腸道結構，減少炎癥發(fā)生。然而，當前尚缺乏針對于牛初乳預防早產兒NEC發(fā)生循證學證據(jù)，相關結論仍需進行更多的研究予以證實。

2.7 特殊配方奶 近年研究顯示，特殊配方奶[如深度(無乳糖)水解蛋白配方奶]不僅可改善早產兒的營養(yǎng)狀況，提高其生長發(fā)育速度，還能有效減少NEC的發(fā)生。配方奶因富含蛋白質且能量值高，有助于早產兒在短期內加速生長，但其中的異種蛋白質易導致本身缺乏各種消化酶的早產兒發(fā)生喂養(yǎng)不耐受。水解蛋白配方奶是將牛奶中的蛋白質通過各種加工手段使其形成二肽、三肽及少量游離氨基酸，從而適合早產兒吸收。采用深度水解蛋白配方奶喂養(yǎng)可提高喂養(yǎng)耐受率，促進早產兒的胃腸道蠕動，改善其腸道細菌定植，對NEC發(fā)病的預防效果與母乳喂養(yǎng)相似。但楊歡歡等[46]研究指出，由于早產兒乳糖酶活性低下，使用無乳糖水解蛋白配方奶更有助于提高早產兒喂養(yǎng)耐受性及其胃腸道蠕動能力，但未表明其可有效降低NEC的發(fā)病率。上述研究的樣本量有限，對于特殊配方奶預防NEC的有效性尚存在爭議。今后可開展大規(guī)模、前瞻性研究進一步證實相關方案的可行性及安全性。

3 總結與展望

綜上所述，早產兒的喂養(yǎng)方案雖然尚無統(tǒng)一標準，但有效的EN管理對于預防早產兒發(fā)生NEC是可行的。母乳、牛初乳、特殊配方奶及各種添加成分的使用是目前預防早產兒NEC的主要喂養(yǎng)管理內容，但具體方案仍需進一步研究。在今后的研究中應建立早產兒的規(guī)范化喂養(yǎng)指導方案，以降低其NEC的發(fā)病率。