韋加海(廣西柳化氯堿有限公司，廣西 柳州 545600)

0 引言

洛索洛芬鈉是一種芳基丙酸類藥物，屬非甾體消炎藥，在臨床應(yīng)用環(huán)節(jié)能夠有效發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，口服后在30 min內(nèi)即可使血漿濃度達(dá)到峰值，對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腰痛、肩周炎等疾病具有顯著的抗炎、抗風(fēng)濕效果，且副作用小，具備良好臨床應(yīng)用價值。2-(4-溴甲基苯基)丙酸作為合成該藥物的重要中間體，傳統(tǒng)合成工藝在應(yīng)用環(huán)節(jié)存在副產(chǎn)物含量高、套用難度大、分離困難等弊端，并且易造成廢酸污染，因而醫(yī)藥中間體合成工藝的優(yōu)化具有較強(qiáng)的現(xiàn)實(shí)要求。

1 技術(shù)原理

該合成工藝選取對二甲苯作為反應(yīng)原料，依次經(jīng)由氯化、腈化、甲基化、水解酸化、溴化反應(yīng)五項操作流程，最終生成2-(4-溴甲基苯基)丙酸。具體反應(yīng)過程為：(1)對二甲苯發(fā)生氯化反應(yīng)，生成對甲基氯芐；(2)對甲基氯芐發(fā)生腈化反應(yīng)，生成對甲基苯乙腈；(3)對甲基苯乙腈發(fā)生甲基化反應(yīng)，生成2-(4-甲基苯基)丙腈；(4)2-(4-甲基苯基)丙腈發(fā)生水解酸化反應(yīng)，生成2-(4-甲基苯基)丙酸；(5)對2-(4-甲基苯基)丙酸進(jìn)行溴化，生成目標(biāo)產(chǎn)物2-(4-溴甲基苯基)丙酸。

2 工藝流程與關(guān)鍵指標(biāo)

2.1 工藝流程

該合成工藝主要涉及到以下五個步驟：(1)氯化反應(yīng)。取適量對二甲苯液體加入反應(yīng)釜內(nèi)，設(shè)置適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)溫度、反應(yīng)時長等要素的參數(shù)，啟動反應(yīng)釜進(jìn)行攪拌，基于預(yù)設(shè)反應(yīng)溫度將對二甲苯加熱至65～85 ℃后保持恒溫，同時開啟照射光源提供光照條件，緩慢勻速通入氯氣進(jìn)行氯化反應(yīng)。取反應(yīng)生成物對目標(biāo)產(chǎn)物的含量進(jìn)行檢測，測得對甲基氯芐含量約為25%～30%，并且包含其他氯化物。此時停止通氣、加熱，關(guān)閉光源；隨后通入氮?dú)猓掷m(xù)通氣10～20 min左右，用于吹除反應(yīng)釜內(nèi)殘留的氯化氫、氯氣等氣體，并獲取對氯化混合液。向混合液中添加5%碳酸鈉溶液，經(jīng)由攪拌、洗滌后靜置分層，使水相含碳酸鈉的溶液從中分離；再在混合液中加入5%的硫酸鈉溶液，經(jīng)由攪拌、洗滌后靜置分層，使水相含硫酸鈉的溶液從中分離。收集氯化混合液送入精餾塔釜內(nèi)，控制反應(yīng)溫度為90～120 ℃、反應(yīng)壓力為-90～-98 kPa，獲得對甲基氯芐，測得其純度為98%。(2)腈化反應(yīng)。將氯化反應(yīng)生成的對甲基氯芐與水混合后加入反應(yīng)釜內(nèi)，量取適量氰化鈉添加在反應(yīng)釜中進(jìn)行攪拌并混勻，再加入3%～8%四丁基溴化銨作為相轉(zhuǎn)移催化劑，將反應(yīng)釜中的混合物加熱至60～70 ℃后保持恒溫，待取樣測得甲基氯芐質(zhì)量濃度小于0.2%后，停止反應(yīng)并靜置分層，將含有氯化鈉的水相分離出，保留作為油相的氰化液；向氰化液中添加5%的碳酸鈉溶液，經(jīng)由攪拌、洗滌后靜置分層，將水相排出、保留油相，獲得對甲基苯乙腈。(3)甲基化反應(yīng)。取腈化反應(yīng)產(chǎn)物對甲基苯乙腈，與碳酸二甲酯依照1:4的比例混合添加到反應(yīng)釜中，再向反應(yīng)釜中依次加入5%三乙醇胺或25%無機(jī)堿性混合物進(jìn)行充分?jǐn)嚢瑁粚⒎磻?yīng)溫度設(shè)定在160～220 ℃范圍內(nèi)、反應(yīng)壓力為1.0～2.0 MPa，使物料在反應(yīng)釜內(nèi)發(fā)生甲基化反應(yīng)，連續(xù)釋放出二氧化碳?xì)怏w，并采用氣相色譜技術(shù)對甲基化反應(yīng)的生成物進(jìn)行取樣分析，待測得對甲基苯乙腈含量在10%以下后，將反應(yīng)釜內(nèi)壓力減小至0.1～0.5 MPa、溫度降至150～210 ℃，停止攪拌、靜置分層；將反應(yīng)生成的液體物料進(jìn)行蒸餾處理，去除碳酸二甲酯，獲得2-(4-甲基苯基)丙腈。(4)水解酸化反應(yīng)。取甲基化反應(yīng)生成的2-(4-甲基苯基)丙腈進(jìn)行含量測定，同時測定產(chǎn)物中含雜質(zhì)的對甲基苯乙腈、對甲基苯丁腈含量；將2-(4-甲基苯基)丙腈與8%氫氧化鈉溶液以1:1.2的比例混合后添加在水解釜內(nèi)進(jìn)行攪拌處理，隨后執(zhí)行加熱操作，使混合液在高溫作用下產(chǎn)生劇烈回流現(xiàn)象、持續(xù)發(fā)生反應(yīng)，待混合液溫度升高至101～110 ℃后保持恒溫。取反應(yīng)物進(jìn)行雜質(zhì)含量的測定，當(dāng)雜質(zhì)含量大于3%時，需在2-(4-甲基苯基)丙腈含量為5%時停止反應(yīng)；當(dāng)雜質(zhì)含量在3%以下時，需在2-(4-甲基苯基)丙腈含量不超過2%的情況下停止反應(yīng)，并使混合液溫度下降至40～50 ℃。向水解釜中加入適量三氯甲烷，經(jīng)由劇烈攪拌后靜置分相，取水相產(chǎn)物與10%鹽酸混合至溶液pH值低于3，在此環(huán)節(jié)可從混合溶液中析出2-(4-甲基苯基)丙酸，經(jīng)由一段時間靜置后可分離出酸性水相和2-(4-甲基苯基)丙酸油相，再添加一定量的水洗滌油相，再次靜置分相，即可獲得2-(4-甲基苯基)丙酸。(5)溴化反應(yīng)。取水解反應(yīng)生成的2-(4-甲基苯基)丙酸加入反應(yīng)釜中，開啟照射光源，在光照條件下滴加純溴，做好反應(yīng)溫度、反應(yīng)速率等指標(biāo)的控制，經(jīng)由光溴化反應(yīng)生成2-(4-溴甲基苯基)丙酸，依次經(jīng)由結(jié)晶、過濾、離心、干燥處理后，生成最終目標(biāo)產(chǎn)物2-(4-溴甲基苯基)丙酸。

2.2 設(shè)備參數(shù)與產(chǎn)品規(guī)格

該新工藝運(yùn)用到的生產(chǎn)設(shè)備包含500～1 500 L規(guī)格的反應(yīng)釜、三足式離心機(jī)、電動葫蘆、溫度計、冷凝器和干燥機(jī)等。根據(jù)合同約定進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)分析，包含2-(4-溴甲基苯基)丙酸含量≥98%，熔點(diǎn)為137～138 ℃，水分≤0.5%，外觀為白色至類白色結(jié)晶粉末。

3 工藝優(yōu)化路線及效益評價

3.1 工藝優(yōu)化路線

該實(shí)驗(yàn)工藝選取對二甲苯作為原料，向?qū)Χ妆街型ㄈ肼葰膺M(jìn)行光氯化反應(yīng)，將生成的對甲基氯芐混合液經(jīng)由精餾、分離、提純處理后，使對甲基氯芐純度達(dá)到98%，從中可分離出對二甲苯，實(shí)現(xiàn)對原料的循環(huán)利用。將高純度對甲基氯芐與氰化物、相轉(zhuǎn)移催化劑混合，經(jīng)由腈化反應(yīng)生成高純度2-(4-甲基苯)乙腈；向其中分別添加甲基化劑、催化劑進(jìn)行甲基化反應(yīng)，生成2-(4-甲基苯)丙腈；再向其中加入氫氧化鈉工業(yè)進(jìn)行水解反應(yīng)，生成2-(4-甲基苯)丙酸鈉水溶液，在此過程中溶液中的鈉鹽將與鹽酸溶液產(chǎn)生酸化反應(yīng)，獲取到中間產(chǎn)物2-(4-甲基苯基)丙酸；再對中間產(chǎn)物進(jìn)行光溴化反應(yīng)，即可生成最終產(chǎn)物2-(4-溴甲基苯基)丙酸。上述工藝路線的優(yōu)化點(diǎn)主要體現(xiàn)在以下三個方面：(1)氯化反應(yīng)副產(chǎn)物濃度控制。由于氯化反應(yīng)過程中會生成一定量的副產(chǎn)物，不僅會增加原料消耗量，也為后續(xù)產(chǎn)物分離、提純處理帶來較大難度，如何實(shí)現(xiàn)對副產(chǎn)物濃度的控制成為本次新工藝設(shè)計的重點(diǎn)[1]。以氯化反應(yīng)作為切入點(diǎn)，在反應(yīng)進(jìn)行過程中伴隨反應(yīng)時間的延長，對二甲苯含量呈逐步下降趨勢，對甲基氯芐含量同比逐漸累增，在此過程中為有效降低氯化物雜質(zhì)含量，通常需在反應(yīng)過程中及時進(jìn)行多次取樣分析，當(dāng)測得氯化物雜質(zhì)含量保持在較低水平時，停止通入氯氣，通過精餾從中分離出對二甲苯、對甲基氯芐兩種物質(zhì)，并將分離出的對二甲苯回收后重新作為原料應(yīng)用于后續(xù)光氯化反應(yīng)環(huán)節(jié)。通過在氯化反應(yīng)初期將轉(zhuǎn)化率控制在較低水平，減少副產(chǎn)物的生成量，能夠有效減少原料消耗、提高生成對甲基氯芐的純度，同時節(jié)約生產(chǎn)成本，規(guī)避傳統(tǒng)工藝方法中涉及到的?；磻?yīng)、重排等復(fù)雜流程，簡化整體反應(yīng)路線，具備良好應(yīng)用價值。(2)引入高效溴化工藝。在反應(yīng)釜內(nèi)自動完成物料的攪拌與冷卻處理，減少工藝運(yùn)行過程中的人為干預(yù)，有效提升反應(yīng)速率及產(chǎn)物收率，并且經(jīng)由結(jié)晶、過濾、離心、干燥一系列處理方法后，可使最終生成產(chǎn)物2-(4-溴甲基苯基)丙酸純度達(dá)到99.5%，滿足預(yù)設(shè)質(zhì)量目標(biāo)，且產(chǎn)物總收率在90%以上，促使反應(yīng)效果得到顯著優(yōu)化。(3)降低廢酸量。通過選取純溴作為溴源，能夠有效彌補(bǔ)反應(yīng)過程中水相中溴源的消耗量，維持溴化反應(yīng)的繼續(xù)進(jìn)行，并且支持對水相進(jìn)行套用，有效地解決了傳統(tǒng)工藝中廢酸產(chǎn)量過大的問題，降低了水相、油相套用的難度，保證了產(chǎn)品收率達(dá)標(biāo)，減少廢酸排放量，規(guī)避在工藝生產(chǎn)過程中釋放出污染物，實(shí)現(xiàn)清潔生產(chǎn)目標(biāo)。

3.2 工藝比較及效益評價

國內(nèi)外現(xiàn)有主流工藝主要包含以下三種：(1)選取甲苯、2-氯丙酰胺作為原料，經(jīng)由酰化、縮酮化、1,2-芳基重排、水解、光照溴化反應(yīng)制備2-(4-溴甲基苯基)丙酸。該工藝反應(yīng)程序復(fù)雜、耗時較長，反應(yīng)過程控制難度大，且選用試劑成本較高，在反應(yīng)后生成副產(chǎn)物具有高毒性，不具備良好的推廣價值。(2)選取對甲基苯乙烯作為反應(yīng)原料，依次經(jīng)由氯化加成、格氏、羧基化、光照溴化反應(yīng)制成產(chǎn)物。該工藝原料較難獲得，在反應(yīng)過程中易出現(xiàn)雙分子偶聯(lián)情況，并且反應(yīng)流程復(fù)雜繁瑣、工藝控制要求高，不適用于產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。(3)選取甲苯、原甲酸三乙酯作為反應(yīng)原料，經(jīng)由?；?、碘催化重排、水解、溴化反應(yīng)完成產(chǎn)品的制備。該工藝原料成本較高、整體反應(yīng)時間較長，且產(chǎn)物收率偏低，無法滿足產(chǎn)業(yè)化使用要求[2]。而本文研究的新合成工藝總收率≥90%，產(chǎn)物純度為99.5%，原料易得、成本低廉，整體反應(yīng)路線較為精簡、中間產(chǎn)物較少，且反應(yīng)條件易實(shí)現(xiàn)，能夠有效滿足產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)要求。將上述裝置、工藝路線投入實(shí)際建設(shè)中，年銷售收入達(dá)到1 360萬元、內(nèi)部收益率達(dá)30%，具備良好效益。

4 結(jié)語

文章結(jié)合2-(4-溴甲基苯基)丙酸傳統(tǒng)工藝在反應(yīng)程序、反應(yīng)時長、工藝條件控制難度、原料成本、中間產(chǎn)物生成量等方面存在的缺陷，引入一種2-(4-溴甲基苯基)丙酸的全新合成工藝，經(jīng)由氯化、腈化、甲基化、水解酸化、溴化五項流程完成目標(biāo)產(chǎn)物的制備，最終生成產(chǎn)物的純度達(dá)到99.5%、收率提高至90%以上，具備良好的產(chǎn)業(yè)化推廣價值。將該工藝路線與反應(yīng)原理進(jìn)行總結(jié)，能夠?yàn)?-(4-溴甲基苯基)丙酸產(chǎn)品工藝路線的優(yōu)化提供借鑒思路。