王思夢，宋婷婷，馬慧娟

(1.華北理工大學研究生學院，河北 唐山 063000；2.河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 石家莊 050000)

0 引言

T2DM是一組以血液中葡萄糖升高為特征的受遺傳及環(huán)境等多因素影響的疾病。T2DM已達到流行病的程度，估計全世界有超過4億人受到影響[1]。僅在美國，預計到2050年將影響近三分之一的人[2]。第九版IDF糖尿病地圖集提示，中國糖尿病患者，約占1.16億，占全球糖尿病總數(shù)的三分之一[3]。T2DM的發(fā)病機制尚未完全明確，目前較明確的是由于胰島素缺乏和(或)胰島素利用障礙導致血清中糖代謝出現(xiàn)紊亂。糖尿病的并發(fā)癥可累及全身各組織器官的微、大血管，導致一系列的嚴重并發(fā)癥。市面上最新的降糖藥物為DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動劑、SGLT-2抑制劑，在預防糖尿病并發(fā)癥方面有很好的療效。近年來，一些大型的研究表明，腸道菌群在糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起著的作用[4-6]。新型降糖藥物是否可通過改變腸道菌群來降低患者的血糖并產(chǎn)生心腦腎的受益呢，本文擬對腸道菌群的組成代謝、與T2DM的關系及新型降糖藥物如何對腸道菌群產(chǎn)生影響進而發(fā)揮降糖作用等的相關研究進行分析匯總，以期為以后精準醫(yī)療模式下腸道菌群調(diào)節(jié)治療為T2DM患者服務及其開發(fā)新型藥物靶向治療提供理論依據(jù)和思路。

1 腸道菌群的組成及代謝

在生物的胃腸道中，大量的細菌、病毒、真菌及少量的衣原體、支原體d等成了復雜的微生物群落，稱為腸道菌群，由 500000種、1014種細菌組成，是人類細胞總數(shù)的10倍以上[7]。腸道所有微生物的基因組被稱為微生物組，它比人類的核基因組大100多倍，約為990萬個，是一個龐大的系統(tǒng)[8]。研究表明，腸道菌群變化與肥胖、糖尿病等一系列代謝性疾病有關。正常腸道菌群主要由厭氧細菌，可劃分為6個類群，厚壁菌門(乳酸菌、腸球菌、梭狀芽孢桿菌屬)，擬桿菌，變形菌門(腸道菌)，放線菌(雙歧桿菌)，F(xiàn)usobacteria Verrucomicrobia。其中厚壁菌和擬桿菌的比例高達 90%[9]。人體腸道內(nèi)寄生著10萬億個細菌，有大量的證據(jù)顯示，這些細菌在調(diào)節(jié)免疫、炎癥、氧化應激、內(nèi)臟-大腦神經(jīng)通路和新陳代謝方面發(fā)揮著重要作用[10-11]。根據(jù)對機體是否有益，也可以大致分為：有益菌、有害菌、中性菌。(1)有益菌：是人體健康不可或缺的要素，可以合成各種營養(yǎng)物質(zhì)，參與食物的消化吸收，抑制致病菌群生長，分解有害有毒物質(zhì)等；(2)有害菌：數(shù)量一旦失控大量生長，就會引發(fā)多種疾病，產(chǎn)生有毒物質(zhì)，影響機體的正常功能；(3)中性菌：即是具有雙重作用的細菌，在正常情況下對健康無害，一旦增殖失控，或從腸道轉(zhuǎn)移到身體其他部位，就可能引發(fā)許多問題[12]。機體一直處于動態(tài)平衡中，各種細菌有條不紊的發(fā)揮著各自的作用，維持著機體的穩(wěn)態(tài)。

2 型糖尿病與腸道菌群的關系

T2DM患者以輕中度的腸道菌群失調(diào)為主，以厚壁菌門比例降低，擬桿菌門、大腸埃希菌等機會致病菌水平升高，雙歧桿菌等益生菌的含量明顯減少。據(jù)大量研究表明，短鏈脂肪酸(SCFAs)學說、脂代謝紊亂、內(nèi)毒素血癥、膽汁酸代謝、胰島素抵抗等均與腸道菌群誘發(fā)T2DM相關，但仍缺乏大量臨床數(shù)據(jù)支持。(1)研究表明，腸道菌群內(nèi)SCFAs參與腸道微環(huán)境的改變[13]。SCFAs主要是由碳水化合物經(jīng)細菌發(fā)酵分解為乙酸、丁酸等，這些物質(zhì)可以直接影響胰島B細胞的數(shù)量和功能，提供肝臟所需能量的近30%[14-15]。SCFAs能夠調(diào)節(jié)腸道和其他組織中免疫細胞的功能，其在腸道內(nèi)的數(shù)量和種類與T2DM的發(fā)生、發(fā)展關系極為密切；(2)膽汁酸可通過激活FXR來調(diào)節(jié)各種代謝通路，以維持葡萄糖代謝的動態(tài)平衡[16]腸道菌群失調(diào)可促進膽汁酸活性降低，進一步可致其下游產(chǎn)物產(chǎn)生減少，F(xiàn)XR活性減弱，從而通過一系列途徑導致T2DM的發(fā)生；(3)研究證實，高脂飲食會導致腸道菌群失調(diào)，擬桿菌的含量大幅下降，但是乳酸菌和雙歧桿菌，單核巨噬細胞趨化因子蛋白1(McP-1)和干擾素γ有所改善，這兩個重要的促炎細胞因子對2型糖尿病的發(fā)生起了正面作用，使機體發(fā)生代謝性內(nèi)毒素血癥，進而促進炎癥和IR 的發(fā)展[17]；(4)腸道菌群失衡可表現(xiàn)為革蘭陰性菌比例增加，導致機體發(fā)生炎癥反應，激發(fā)自身免疫反應[18]。

3 新型降糖藥物的對 2 型糖尿病腸道菌群的影響

3.1 DPP-4 抑制劑

DPP-4抑制劑是一種治療2型糖尿病的新型口服降糖藥。在眾多指南中，DPP-4抑制劑被納入了2型糖尿病的治療方案中[20]。DPP-4抑制劑在臨床上最相關和最重要的作用是內(nèi)源性提高GLP-1的腸促胰島素濃度，從而導致葡萄糖依賴的insulin分泌刺激和glucagon分泌抑制[21]，而不存在固有的低血糖風險[22]。在之前的大量研究中，我們發(fā)現(xiàn)阿卡波糖和西格列汀均可影響高脂飲食飼養(yǎng)的T2DM小鼠的腸道菌群，而西格列汀對菌群的作用更加明顯，其作用以增加擬桿菌，降低厚壁菌與擬桿菌的比值為主。邱宇陽等人[23]的研究表明西格列汀可更改2型糖尿病患者的腸道菌群類型，主要表現(xiàn)為增加腸道菌群中擬桿菌門豐度。西格列汀改變的腸道菌群移植給高脂飲食的小鼠后，雖然對受體鼠的body weight、insulin 沒有影響，卻顯著改變了無菌鼠的糖耐量異常。進而我們分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT受體鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)特征與2型糖尿病供體鼠的腸道菌群的特征相似，即擬桿菌門增加，厚壁菌門減少，推測菌群的這些改變可能與IGT的改善有關，其具體的作用機制需要更多的研究來證實。Yan等[24]評估了HF喂養(yǎng)聯(lián)合streptozotocin誘導的糖尿病大鼠腸道菌群變化，并深入討論了西格列汀對大鼠腸道菌群變化的影響。通過對16S rRNA基因的分析，確定糞便 DNA 樣品中腸道菌群的整體組成。研究結(jié)果提示，大鼠腸道菌群組成隨著糖尿病的進展而變化，西格列汀的治療可糾正這種菌群失調(diào)。另有實驗[25]表明應用沙格列汀兩周后，2型糖尿病患者FRG及CRP、IL-6、LPS 等細胞因子水平較用藥前時水平下降的趨勢，腸道菌群失調(diào)得到進一步改善，腸道菌群基因組 DNA 圖譜與無糖尿病的人群一致。Zhang等[26]研究發(fā)現(xiàn)維格列汀能降低大鼠血清Insulin和白細胞介素-6水平，改善IR，同時增加GLP-1水平；腸道菌群方面，提高了擬桿菌等產(chǎn)丁酸菌的豐度，修復腸道黏膜屏障。已有研究顯示顫桿菌與腸道通透性呈正相關[27]。張春民[28]人發(fā)現(xiàn)二甲雙胍、阿卡波糖和西格列汀對腸道微生物區(qū)系的組成有不同的影響，并選擇性地增加了益生菌的數(shù)量。阿卡波糖處理后的腸道微生物區(qū)系主要由瘤胃球菌2組成，其他3組腸型中的優(yōu)勢菌為乳桿菌。SGLT-2抑制劑及阿卡波糖處理后，瘤胃球菌2屬和雙歧桿菌的相對豐度增加，二甲雙胍和西格列汀增加了乳桿菌屬的相對豐度。

3.2 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)抑制劑

SGLT-2抑制劑是目前新上市的一種新型的口服降糖藥，SGLT-2抑制劑可促進尿糖，從而降低葡萄糖水平和體重。目前常用的為卡格列凈、達格列凈 、恩格列凈等。在EMPAREG結(jié)果試驗及CANVAS項目中，與均降低了2型糖尿病的心血管風險者的MACE、HHI和腎臟終點。在CREDENCE試驗中，與安慰劑相比，canagliflozin顯著降低了4000例2型糖尿病和腎病合并蛋白尿患者的聯(lián)合腎終點和心血管終點。在宣布的timi 58試驗中，dapagliflozin與安慰劑相比顯著降低了17000例2型糖尿病合并CV疾病或多重CV危險因素患者的CV死亡和HHI聯(lián)合終點。相關報道顯示脂聯(lián)素可降低腎臟鈉/葡萄糖共轉(zhuǎn)運體(SGLT)2的表達，從改善胰島素抵抗。腸內(nèi)分泌細胞中的甜味受體增加SGLT-2的表達，刺激鈉/葡萄糖的吸收。Roux-en-Y胃旁路手術由于降低了SGLT-2的活性，改善了血糖和血壓控制。另有相關的大鼠試驗表明給予T2DM大鼠模型達格列凈治療后，大鼠的空腹血糖及餐后2h血糖明顯降低，相關的炎性指標如白介素-1，白介素-6，腫瘤壞死因子等水平有所下降，AS、血管內(nèi)皮功能障礙和血管平滑肌功能均能得到優(yōu)化，腸道菌群結(jié)構(gòu)也發(fā)生了變化。也有相關研究應用于卡格列凈治療后，這次的動物模型為糖尿病腎病所致的Kidney failure小鼠，發(fā)現(xiàn)經(jīng)卡格列凈治療半月后可顯著降低小鼠血漿中尿毒癥毒素的積累，腎功能得到改善；此外，對小鼠的糞便進行了分析，顯示，卡格列凈能改變小鼠腸道的菌群組成，使腸道細菌酵解增加，顯著增加小鼠盲腸中SCFAs含量。恩格列凈與腸道菌群的研究目前尚未公布，待相關研究結(jié)果匯報再做補充。

3.3 胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑

GLP-1和GIP，被認為是腸降血糖素，作用于胰島。GLP-1更為重要，它不僅作用于β細胞促進胰島素分泌，同時還作用于α細胞抑制胰高血糖素分泌，而且主要是通過glucose濃度依賴性促進insulin分泌，因此只在高血糖的情況下起到降糖的作用，對正常血糖無影響 其作用主要表現(xiàn)為促進胰島素分泌、增加胰島素合成、抑制胰高血糖素的分泌、刺激胰島β細胞增殖和分化、抑制胃排空，抑制食欲、改善胰島素的敏感性。其代表藥物有利拉魯肽、利司那肽等。G V Moreira[29]等在兩種不同的肥胖動物模型(ob/ob小鼠和高脂飲食(HFD)小鼠)中應用利拉魯肽，利拉魯肽治療在兩種肥胖模型中均可顯著減輕體重，血糖參數(shù)改善，并減少了盲腸和肝臟炎癥細胞浸潤，利拉魯肽改變了HFD組腸道菌群的類型以及各種類的相對豐度，變形菌減少，粘蟲Akkermansia muciniphila增加。我們發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可以導致體重減輕和腸道微生物群調(diào)節(jié)。先前大量的研究表明GLP-1受體激動 劑可以影響腸道細菌分解代謝情況，增加糞便中短鏈脂肪酸的作用。

4 總結(jié)

2型糖尿病的治療將進一步鎖定在糖尿病的發(fā)展發(fā)生機制上，腸道菌群作為新發(fā)現(xiàn)的發(fā)病機制，期望大量的研究可以進行，并使腸道菌群的靶向治療早日讓糖尿病人群獲益。