李 歡 綜述，丁涵露△ 審校

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

在正常情況下，炎癥是人體對(duì)各種有害刺激的保護(hù)性生理反應(yīng)。但是，在某些慢性疾病中，例如慢性腎臟疾病(CKD)，炎癥變得不適應(yīng)，無(wú)法控制且持續(xù)存在。隨著社會(huì)發(fā)展水平和醫(yī)療技術(shù)水平的提高，維持性血液透析(MHD)患者的長(zhǎng)期生存率明顯提高，但總體預(yù)后仍不盡人意，5年生存率僅為39.9%，低于癌癥患者的45.9%生存率[1]。導(dǎo)致透析患者預(yù)后不良的因素有很多，包括糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良、心血管并發(fā)癥、低蛋白血癥和感染等?，F(xiàn)就對(duì)血液透析患者微炎癥狀態(tài)的研究進(jìn)展簡(jiǎn)單做一綜述。

1 微炎癥狀態(tài)的發(fā)生機(jī)制

1.1 慢性腎臟疾病本身是微炎癥狀態(tài)的根本原因

慢性腎臟病，尤其是CKD5期患者，由于腎功能下降而導(dǎo)致體內(nèi)尿毒癥毒素的積累并促進(jìn)炎癥性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。清除率降低導(dǎo)致晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)和晚期脂質(zhì)氧化產(chǎn)物(AOPPs)的水平持續(xù)上升，并激活核因子以刺激炎癥因子的分泌。這些炎性因子的血清水平升高將再次刺激肝臟分泌C反應(yīng)蛋白(CRP)和其他炎性蛋白，增加腎臟的清除負(fù)擔(dān)，并最終導(dǎo)致人體的微炎癥狀態(tài)持續(xù)。此外，慢性腎衰竭時(shí)催化氨基甲酰化的MPO的激活以及腸道微生物區(qū)系和功能的變化，也可進(jìn)一步加劇炎癥[2]。一項(xiàng)將CKD患者分為血液透析治療組與未透析治療組的研究發(fā)現(xiàn)在未透析治療組中血清CRP和白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平較血液透析組明顯增高，再次驗(yàn)證了慢性腎臟病本身可引起炎性反應(yīng)[3]。

1.2 氧化應(yīng)激與細(xì)胞因子產(chǎn)生CKD與內(nèi)源性抗氧化劑和細(xì)胞保護(hù)因子的產(chǎn)生受損有關(guān)。在慢性腎損傷的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，發(fā)現(xiàn)了Nrf2通路的改變，該通路是負(fù)責(zé)誘導(dǎo)許多抗氧化劑和II相解毒酶以及相關(guān)蛋白，如過(guò)氧化氫酶(CAT)和超氧化物歧化酶(SOD)[4]，此通路受損將導(dǎo)致CKD患者抗氧化能力下降，氧化應(yīng)激導(dǎo)致AGEs的產(chǎn)生，AGE受體(RAGE)通路的激活導(dǎo)致短暫的炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)的細(xì)胞功能改變。一項(xiàng)研究顯示CKD患者巨噬細(xì)胞中CD206的表達(dá)降低，抗炎因子IL-10、TGF-β1明顯減少，表明微炎癥狀態(tài)可能與CKD患者巨噬細(xì)胞表型和抗炎細(xì)胞因子表達(dá)異常有關(guān)[5]。此外，腎功能障礙也會(huì)損害細(xì)胞因子的清除，并減少細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子的產(chǎn)生，使機(jī)體處于炎癥狀態(tài)。

1.3 腸道微生物失調(diào)可能參與ESRD微炎癥狀態(tài)的發(fā)生文獻(xiàn)中曾有報(bào)道將尿毒癥環(huán)境中的全身炎癥和腸道生物失調(diào)聯(lián)系在一起。Wang等[6]證實(shí)，實(shí)驗(yàn)性尿毒癥大鼠腸道細(xì)菌移位與血清IL-6和CRP水平升高有關(guān)。細(xì)菌代謝產(chǎn)物通過(guò)腸道屏障的移位增加將激活先天免疫，促發(fā)炎癥反應(yīng)。最近的研究還表明，腸道微生物失調(diào)對(duì)腎臟生理和病理生理均有重大影響，包括全身炎癥、尿毒癥毒素的積聚和感染等，這些可增加終末期腎病(ESRD)患者發(fā)病率和死亡率[7]。此外，透析狀態(tài)已被證明與腸道微生物組的各種改變有關(guān)[8]。

1.4 天然免疫系統(tǒng)激活血液透析療法也對(duì)由補(bǔ)體系統(tǒng)、接觸系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)組成的血管內(nèi)天然免疫系統(tǒng)構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)[9]。生物材料誘導(dǎo)的接觸系統(tǒng)激活最初在生物材料表面局部產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，但可溶性的炎癥介質(zhì)和激活產(chǎn)物以及激活的白細(xì)胞和血小板可隨透析回路進(jìn)入患者體內(nèi)，導(dǎo)致心血管系統(tǒng)的內(nèi)皮細(xì)胞受損，使其失去抗血栓和抗炎的特性，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。凝血激活的一個(gè)主要后果是FXa和凝血酶的產(chǎn)生。凝血酶除了在凝血過(guò)程發(fā)揮重要作用，還是一種促炎分子，其通過(guò)蛋白酶激活受體1(PAR-1)、PAR-3和PAR-4介導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙和上調(diào)細(xì)胞黏附分子參與動(dòng)脈粥樣硬化[10]。ESRD相關(guān)炎癥是由于先天免疫系統(tǒng)的激活，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞和體內(nèi)幾乎所有器官/組織的細(xì)胞成分共同參與發(fā)展。

1.5 透析膜的生物不相容性血液透析回路中使用的生物材料的生物不相容性，尤其是在透析膜和血液之間，會(huì)導(dǎo)致透析患者的全身炎癥，反映在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，血小板和白細(xì)胞的激活上。這種激活可能導(dǎo)致釋放炎癥生物標(biāo)記物，例如CRP、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)升高[9]。隨著透析膜和透析管路的改進(jìn)，生物相容性得到了很大提高。

1.6 其他Nikitidou等[11]研究發(fā)現(xiàn)合并有睡眠呼吸暫停綜合征(SAS)的血液透析患者體內(nèi)TNF-α、IL-6、髓過(guò)氧化物酶(MPO)、氧化低密度脂蛋白(OxLDL)等炎癥指標(biāo)升高，可能與此病造成的慢性缺氧和活性氧的產(chǎn)生有關(guān)，從而使體內(nèi)長(zhǎng)期處于一種炎癥狀態(tài)導(dǎo)致心血管疾病發(fā)展。研究還發(fā)現(xiàn)脂肪組織是ESRD炎癥的潛在來(lái)源，它不是由于肥胖增加引起的，可能是尿毒癥時(shí)線粒體功能障礙的原因[12]。之前已經(jīng)報(bào)道了ESRD患者脂肪組織中炎性細(xì)胞因子的mRNA表達(dá)增加[13]。脂肪組織可能是尿毒癥慢性炎癥和氧化狀態(tài)的獨(dú)立放大因子，甚至在非肥胖者中也會(huì)導(dǎo)致代謝性疾病。ESRD患者持續(xù)炎癥的其他來(lái)源還包括牙周病、自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡、透析液的純度和以及靜脈通路感染等。

2 微炎癥狀態(tài)的臨床意義

2.1 微炎癥參與動(dòng)脈硬化的發(fā)生研究發(fā)現(xiàn)ESRD患者TNF水平的增加可干擾內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶的活性，導(dǎo)致一氧化氮合成減少，并誘導(dǎo)活性氧化物質(zhì)的產(chǎn)生。此外，氧化應(yīng)激也可通過(guò)減少一氧化氮導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，并通過(guò)血管平滑肌細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換、基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生導(dǎo)致動(dòng)脈結(jié)構(gòu)硬化。TNF還可以激活低密度脂蛋白受體基因轉(zhuǎn)錄，增加堿性磷酸酶蛋白表達(dá)，減少α-平滑肌肌動(dòng)蛋白表達(dá)。所有這些過(guò)程，加上白細(xì)胞向血管的滲透和幾種尿毒癥毒素(如無(wú)機(jī)磷酸鹽、晚期糖基化終產(chǎn)物等)的直接毒性作用，導(dǎo)致了動(dòng)脈硬化的發(fā)生[14]。動(dòng)脈硬化與MHD患者心血管事件，如冠心病、心臟性猝死等密切相關(guān)。一項(xiàng)研究顯示晚期CKD患者血清血管黏附分子-1(VCAM-1)、TNF、IL-6明顯升高，且IL-6使CKD患者5年全因和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍以上[15]。

2.2 微炎癥狀態(tài)在促紅細(xì)胞生成素(EPO)抵抗中扮演著重要角色既往多項(xiàng)研究表明EPO抵抗的原因包括鐵或維生素缺乏、甲亢、鋁中毒等。近年來(lái)人們已經(jīng)意識(shí)到炎癥狀態(tài)在EPO抵抗中發(fā)揮重要的作用。肝臟可產(chǎn)生一種小分子多肽-鐵調(diào)素，可減少組織中鐵的釋放和運(yùn)輸，并導(dǎo)致腸道中鐵吸收減少。研究發(fā)現(xiàn)炎癥狀態(tài)會(huì)增加鐵調(diào)素的產(chǎn)生，限制鐵的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，從而在炎癥和EPO抵抗之間提供了直接的聯(lián)系[16]。

2.3 微炎癥狀態(tài)與營(yíng)養(yǎng)不良MHD患者體內(nèi)存在的微炎癥狀態(tài)與營(yíng)養(yǎng)不良有著密切關(guān)系。有研究顯示血液透析患者營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)血清白蛋白、血紅蛋白與炎性因子CRP、IL-6、TNF呈負(fù)相關(guān)[17]。炎癥因子通過(guò)提高患者基礎(chǔ)代謝率，促進(jìn)體內(nèi)蛋白質(zhì)的分解，抑制蛋白質(zhì)的合成，抑制胃酸的分泌及腸蠕動(dòng)，促進(jìn)脂肪細(xì)胞合成瘦素等多種方式，從而引起MHD患者營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生、發(fā)展。

3 與微炎癥狀態(tài)相關(guān)的新標(biāo)志物

傳統(tǒng)的炎癥生物標(biāo)志物，包括CRP、IL-6、TNF，已被發(fā)現(xiàn)是心血管疾病甚至尿毒癥的預(yù)測(cè)因子。其中hs-CRP是公認(rèn)的最可靠、最精確的炎癥標(biāo)記物，是預(yù)測(cè) ESRD 生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。YKL-40，也稱(chēng)為幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白1或人軟骨糖蛋白-39，是一種40 kDa的糖蛋白，與多種炎癥狀態(tài)有關(guān)，包括動(dòng)脈粥樣硬化和內(nèi)皮功能障礙。YKL-40已經(jīng)與CKD和HD患者的慢性炎癥反應(yīng)聯(lián)系在一起[18]。一項(xiàng)研究顯示接受HD的尿毒癥患者外周血中Th22細(xì)胞比例較高，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)細(xì)胞比例較低，且Th22/Treg水平與細(xì)胞因子CRP、IL-6、IL-22呈正相關(guān)，與IL-10呈負(fù)相關(guān)，可能Treg/Th22細(xì)胞失衡參與了HD患者微炎癥的發(fā)生發(fā)展，可作為HD患者微炎癥狀態(tài)的預(yù)測(cè)因子[19]。

4 微炎癥狀態(tài)的治療

4.1 他汀類(lèi)藥物他汀類(lèi)藥物是一種降脂藥物，但目前研究發(fā)現(xiàn)其還有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，通過(guò)降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中炎癥細(xì)胞的趨化作用，抑制slCAM及MMP的表達(dá)，減少I(mǎi)L-6 mRNA的表達(dá)和蛋白質(zhì)的合成，從而降低血清IL-6和hs-CRP水平[20]。一項(xiàng)納入80例MHD患者的研究，一組給予阿托伐他汀，另一組給予瑞舒伐他汀，治療12周后發(fā)現(xiàn)兩組的總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三脂、hs-CRP和IL-6的濃度均顯著降低，且瑞舒伐他汀組的治療效果優(yōu)于阿托伐他汀，說(shuō)明他汀類(lèi)藥物不僅能降低MHD患者血脂水平，還能抑制微炎癥狀態(tài)[21]。

4.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑

RAAS對(duì)血管細(xì)胞有促炎和促進(jìn)血栓形成作用，已經(jīng)有研究證實(shí)血管緊張素II可誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如IL-6和TNF以及粘附分子。鄒曉榮等研究發(fā)現(xiàn)在MHD患者中聯(lián)合使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)藥物可降低其血清中CRP、IL-1和IL-6水平[22]。但最近一項(xiàng)研究MHD患者ACEI或者ARB治療對(duì)高密度脂蛋白(HDL)功能影響的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ACEI和ARB均能穩(wěn)定HDL膽固醇受體功能，維持細(xì)胞抗氧化作用，但不能抗炎，而且ACEI治療反而增強(qiáng)了炎癥反應(yīng)[23]。故使用ACEI或者ARB對(duì)MHD患者微炎癥狀態(tài)是否有益還需進(jìn)一步研究。

4.3 維生素C和維生素D維生素C是一種重要的抗氧化劑，此外還發(fā)現(xiàn)其有抗炎和免疫支持作用。有證據(jù)表明維生素C可以保護(hù)患者免受過(guò)度的氧化應(yīng)激，及早使用可能會(huì)改善結(jié)果。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充鈣化醇也可降低循環(huán)中CRP、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子[24]，其抗炎作用部分是由阻斷核因子κB活化調(diào)節(jié)的，但具體抗炎機(jī)制仍不很明確。

4.4 益生菌Kooshki等[25]對(duì)血液透析患者進(jìn)行為期8周的觀察發(fā)現(xiàn)，服用合生元組較安慰劑組的hs-CRP和MDA水平均降低，而且血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇也降低了。在HD患者中，服用合生元或許可用于控制與炎癥、脂質(zhì)異常和氧化應(yīng)激相關(guān)的心血管并發(fā)癥。一項(xiàng)對(duì)78例MHD患者隨訪兩年的研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合益生菌治療IL-6、TNF-α、CRP水平下降更明顯，說(shuō)明益生菌對(duì)微炎癥有改善作用[26]。

4.5 改變透析膜和透析方式普通透析對(duì)分子量大于15～20 kDa的溶質(zhì)[即大多數(shù)炎癥介質(zhì)(如IL-6)的分子量范圍]的清除效果不佳，這部分分子與微炎癥狀態(tài)密切相關(guān)。通過(guò)血液透析濾過(guò)(HDF)或更長(zhǎng)的透析時(shí)間，使用大孔膜可以獲得更好的清除效果，但這樣會(huì)造成白蛋白的丟失。所謂的高保留起始(HRO)膜可避免這一問(wèn)題，在透析中使用HRO膜被稱(chēng)為擴(kuò)展血液透析(HDX)。與HDF相比，HDX的治療效果與HDF相當(dāng)，甚至更好。擴(kuò)展的HDX治療12周后，外周血促炎癥細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄顯著減少，可溶性介質(zhì)的清除增強(qiáng)，沒(méi)有明顯的不良反應(yīng)[27]。

總之，隨著醫(yī)療水平和透析技術(shù)的提高，血液透析患者能夠獲得較長(zhǎng)生存期，如何降低透析并發(fā)癥和提高患者的生活質(zhì)量是每一個(gè)腎科醫(yī)生面臨的重要課題。目前已發(fā)現(xiàn)透析患者微炎癥狀態(tài)與其并發(fā)癥有著密切關(guān)系。但目前關(guān)于微炎癥狀態(tài)的認(rèn)識(shí)還不夠深入，仍需努力，如何做到及早識(shí)別并早期干預(yù)微炎癥狀態(tài)在臨床工作中尤為重要。