朱鴻鈺，蔡統(tǒng)強，陳 超，劉 影，葉 菱△

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院疼痛科，四川 成都 610041；2.四川省都江堰市人民醫(yī)院疼痛科，四川 都江堰 611830；3.四川新源生物電子科技有限公司，四川 成都 610041)

疼痛是繼呼吸、體溫、心率、血壓后的第五大生命體征，嚴重影響人們的生理和心理健康。遺憾的是無法采用儀器客觀量化和評估疼痛，只有主觀性較強的視覺模擬評分(VAS)、疼痛數(shù)字評分(NRS)評分等。很多研究表明腦電圖可記錄疼痛波形，以此反映疼痛的存在和程度。本文將對此進行綜述，探討疼痛與腦電圖的關(guān)系，借此探討是否可以通過篩選疼痛評分及采集相應(yīng)的腦電圖波形，應(yīng)用相應(yīng)軟件計算兩者關(guān)系，探索腦電圖波形疼痛評分之間的算法，為疼痛評估及監(jiān)測提供客觀量化指標(biāo)，精確指導(dǎo)臨床。

1 疼痛與視覺模擬評分(VAS)

2020年國際疼痛研究協(xié)會(IASP)把疼痛重新定義為“疼痛是一種與實際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快的感覺和情感體驗，或與此相似的經(jīng)歷”，包括感覺、情感和認知三個方面，受到個體對疼痛的敏感程度的實質(zhì)性影響，引起的知覺和大腦反應(yīng)在個體之間表現(xiàn)出相當(dāng)大自然變異性[1]。疼痛可分為急性與慢性疼痛。短暫性和持續(xù)性疼痛的感知過程截然不同[2]。生理條件下疼痛具有重要的保護功能，而慢性疼痛是對生活質(zhì)量具有破壞性影響的病理狀態(tài)[3]。目前缺乏精確的疼痛定量標(biāo)準，常用的評估方法包括視覺模擬評分，疼痛數(shù)字評分等[4]。

2 疼痛的產(chǎn)生

中樞神經(jīng)系統(tǒng)在疼痛過程中起著至關(guān)重要的作用[5]。疼痛的處理依賴于涉及丘腦和大腦皮層的幾個區(qū)域的神經(jīng)矩陣。疼痛由至少3條通路(2條上行疼痛檢測通路和至少1條下行疼痛抑制通路)編碼。上行內(nèi)側(cè)痛覺通路和下行痛覺抑制通路都受到彼此的影響，上行外側(cè)痛覺通路由C、A、δ和β纖維激活，與丘腦腹側(cè)后外側(cè)核相連；下行痛覺抑制系統(tǒng)，連接中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，到軀體感覺外周。疼痛抑制通路也涉及中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、海馬旁區(qū)、前島、下丘腦和延髓頭端腹內(nèi)側(cè)部等[6]。

疼痛的皮層包括初級(S1)和次級(S2)感覺皮層、島葉和前扣帶回皮質(zhì)(ACC)[7]。社會支持環(huán)境對疼痛的影響，其中背內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(DmPFC)可能起關(guān)鍵作用[8]。島葉與疼痛加工的感覺和情感認知方面有關(guān)[9]。

緊張性疼痛的主觀知覺是由內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的γ振蕩選擇性編碼的；持續(xù)性疼痛涉及內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)。慢性疼痛患者雙側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)和右側(cè)丘腦的灰質(zhì)密度降低，中樞神經(jīng)性疼痛(CNP)伴隨著感覺運動皮層的激活[10]。丘腦、紋狀體、海馬和杏仁核內(nèi)信號的改變是自閉癥、癡呆癥和抑郁癥等病理改變的基礎(chǔ)[11]。前扣帶回皮質(zhì)是疼痛反應(yīng)的皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的一部分[12]。因此，疼痛的產(chǎn)生是十分復(fù)雜的，或許在電生理及影像學(xué)的監(jiān)測下，可以觀察到疼痛的產(chǎn)生，是長久的值得深入探討課題。

3 腦電圖

腦成像技術(shù)，包括功能磁共振成像(fMRI)、PET、腦電圖(EEG)和腦磁圖(MEG)，有可能提供客觀的大腦活動模式的測量，只能是疼痛的一種代表測量[13]。fMRI可以無創(chuàng)性地測量腦深部活動，但不能記錄快速信號或振蕩。MEG、EEG以毫秒級的時間分辨率無創(chuàng)地測量神經(jīng)電流產(chǎn)生的場[11]。與fMRI相比，EEG是一種更便宜、更易獲得的神經(jīng)成像技術(shù)，具有較低的空間分辨率，較高的時間分辨率。

EEG測量突觸后電位產(chǎn)生的小電流，主要優(yōu)點是毫秒范圍內(nèi)的高時間分辨率；價格低廉、無創(chuàng)、廣泛可用，適合于研究不同頻率和時間尺度下的連通性[14]；局限性在于空間分辨率低，對深部腦組織過程不敏感，只測量表面皮層活動，無法測量參與慢性疼痛處理的深層皮層結(jié)構(gòu)[15]。EEG對于記錄在毫秒時間段內(nèi)不同腦功能過程的復(fù)雜相互作用更為敏感[5]。

靜息腦電圖的產(chǎn)生機制仍然是有待研究的課題。在頭皮腦電圖中，頭皮頂端(電極Cz)產(chǎn)生最大的負正波主導(dǎo)，該負波可能起源于雙側(cè)島外、扣帶回皮質(zhì)，也可能來自對側(cè)初級體感皮層[16]；α節(jié)律是腦電的主要振蕩活動，主要在初級感覺區(qū)(如視覺、聽覺)觀察[17]。

4 腦電圖與疼痛的關(guān)系

4.1 目前已有的研究方法與疼痛相關(guān)的神經(jīng)元反應(yīng)包括θ頻率的誘發(fā)反應(yīng)和γ誘導(dǎo)反應(yīng)和α頻率[18]。迄今為止有研究兩種不同的腦電圖研究方法。第一種方法是用誘發(fā)電位的方法來研究慢性疼痛中疼痛或非疼痛刺激的處理是否異常，神經(jīng)病理性疼痛中傷害性通路的損害與誘發(fā)電位的降低有關(guān)。與β波段腦電功率變化相反，γ能帶功率的增加(表明更同步)與大腦皮層的功能激活有關(guān)[19]。研究表明，自主運動與引起疼痛的外源性刺激同時進行時，與感覺運動皮層上α振蕩的變化有關(guān)[20]。偏頭痛、纖維肌痛和慢性背痛則顯示出對傷害性和非傷害性刺激的誘發(fā)反應(yīng)的抑制[14]。

第二種方法根據(jù)慢性疼痛患者短暫的靜息狀態(tài)腦電圖記錄，將持續(xù)的大腦活動量化為頻率的函數(shù)。θ振蕩被傳輸?shù)酱竽X皮層，導(dǎo)致鄰近區(qū)域的去抑制，進而導(dǎo)致γ頻率的異常振蕩，最終導(dǎo)致持續(xù)的疼痛。如何促進慢性疼痛的病理學(xué)以及如何系統(tǒng)地調(diào)節(jié)是目前必不可少的先決條件[14]。

4.2 刺激性疼痛的腦電圖表現(xiàn)腦電數(shù)據(jù)顯示，刺激強度是由感覺運動區(qū)α和β頻率的神經(jīng)元振蕩減少所編碼的[21]。腦區(qū)產(chǎn)生的神經(jīng)元反應(yīng)頻率不同，從θ(4～7 Hz)到α(8～13 Hz)和β(14～29 Hz)到γ(30～100 Hz)，島葉、扣帶回和前額葉皮質(zhì)及其亞區(qū)與刺激強度和疼痛強度都有關(guān)系。軀體感覺皮質(zhì)與刺激強度的關(guān)系更為密切[22]。

4.3 慢性疼痛的腦電圖表現(xiàn)無痛和長期疼痛狀態(tài)下的PAF與疼痛強度相關(guān)，無痛狀態(tài)的中樞成分PAF與疼痛強度呈負相關(guān)；長時間疼痛時中樞PAF與疼痛強度呈負相關(guān)，PAF從無痛狀態(tài)向長期疼痛狀態(tài)(ΔPAF)的變化與疼痛強度有關(guān)[17]。

Tan等通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)θ和β過度激活定位于多個疼痛相關(guān)區(qū)，腦電圖記錄中額葉前部γ振蕩對緊張性疼痛的編碼有助于識別持續(xù)疼痛的空間和頻率特異性的腦功能標(biāo)記物[23]。Taesler等在恒定的刺激過程中發(fā)現(xiàn)，θ帶功率的變化與隨后的疼痛感有關(guān)，并降低了額葉θ帶的疼痛感；疼痛敏感性的持續(xù)變化是復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)的系統(tǒng)效應(yīng)[12]。Pinheiro等發(fā)現(xiàn)與慢性疼痛相關(guān)的是靜息狀態(tài)下θ和α腦電功率的增加，以及感覺刺激和認知任務(wù)后誘發(fā)電位振幅的降低[24]；慢性疼痛患者在θ(4～8 Hz)和γ(60 Hz)頻率的額葉腦區(qū)連接顯著增強，γ頻率的全腦網(wǎng)絡(luò)重組顯著增強，額葉腦區(qū)θ和γ同步性的增強與慢性疼痛的病理生理有關(guān)[25]。Colon等發(fā)現(xiàn)周期性的熱刺激也誘導(dǎo)了θ、α和β頻段持續(xù)腦電振蕩幅度的周期性調(diào)制[26]。慢性疼痛會導(dǎo)致皮層重組[27]。

4.4 其余疼痛的腦電圖表現(xiàn)纖維肌痛患者的左背外側(cè)前額葉和眶前額皮質(zhì)的α振蕩功率普遍增加，島葉和感覺運動皮質(zhì)的β和γ功率增加。慢性腰痛患者中，持續(xù)性疼痛強度與額葉前β和γ振蕩之間存在正相關(guān)關(guān)系，慢性腰痛與變異的γ值相關(guān)振蕩。慢性疼痛患者(如神經(jīng)源性疼痛)θ振蕩的增加[28]。

4.5 腦電圖與鎮(zhèn)痛的關(guān)系Gomez-Pilar 等發(fā)現(xiàn)，腦電圖頻譜分析可作為診斷慢性神經(jīng)源性疼痛和監(jiān)測術(shù)后病情發(fā)展的輔助工具[29]。α頻段(8～12 Hz)連通性的增加與社會觸摸對疼痛的鎮(zhèn)痛效應(yīng)有關(guān)[8]。

4.6 腦電圖的局限性既往研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)標(biāo)志物反映了同一個體痛覺的變異性，但很少研究個體間痛覺的比較，沒有建立可靠的神經(jīng)指標(biāo)解釋不同個體間的痛覺差異[30]。因此，即使是同樣的刺激，個體與個體之間的腦電圖結(jié)果差異也很大。

5 目前臨床應(yīng)用腦電圖研究疼痛評分具體路徑

旨在探索腦電圖波形疼痛評分之間的算法。通過篩選中重度疼痛患者，記錄疼痛發(fā)作時、疼痛緩解時(藥物或者疼痛有創(chuàng)治療后)疼痛評分及采集相應(yīng)的腦電圖波形，使用相應(yīng)的軟件找出兩者關(guān)系，并記錄患者生活質(zhì)量、睡眠質(zhì)量、心理狀態(tài)等。采用Spike2進行數(shù)據(jù)的導(dǎo)入；Matlab進行數(shù)據(jù)的分析。

6 腦電圖預(yù)測疼痛未來的展望

腦電圖與疼痛有不同程度的聯(lián)系，刺激性疼痛與慢性疼痛，主觀疼痛與客觀疼痛腦電圖會有相應(yīng)的有規(guī)律的不同的波形改變，同時受心率、血壓、運動等的影響，現(xiàn)有實驗只是將VAS評分作為輕、中、重疼痛的標(biāo)準，并沒有一個明確的公式可以將腦電圖波形與VAS評分聯(lián)系起來?？赡苁且驗闃颖玖啃。颊咧饔^感受以及實驗中其他干擾等的影響。未來或許可以選擇大樣本、排除其他干擾，綜合分析，將患者的VAS評分與腦電圖波形結(jié)合起來，推論出相互之間的公式和算法，精準指導(dǎo)臨床疼痛管理。