陳麗娟，李進(jìn)東，吳曉麗，秦海艷，朱蕻潮，孔敏

近二十年來，惡性血液病病人侵襲性真菌感染（infection，IFI）的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。由于IFI 缺乏特異的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查特征，早期診斷困難，同時(shí)IFI 治療周期長、病死率較高，因此對(duì)IFI 發(fā)生的高危人群進(jìn)行預(yù)防性抗真菌治療十分必要。在現(xiàn)有的抗真菌藥物中，兩性霉素B（Amphotericin B，AMB）因其抗菌譜廣，具有強(qiáng)大的殺真菌作用，在臨床上有不可替代的價(jià)值，是治療危重深部真菌病病人的首選藥物，但因其嚴(yán)重的毒副作用，尤其是腎毒性，限制了它在臨床的應(yīng)用。故人們考慮將其制成脂質(zhì)體制劑，以改變其在體內(nèi)的分布來降低毒性。中國《血液病∕惡性腫瘤病人侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第三次修訂）》和英國惡性血液病病人侵襲性真菌感染診治指南均推薦將兩性霉素B 脂質(zhì)體作為惡性血液病IFI 一線預(yù)防治療藥物。近年來，根據(jù)有關(guān)指南提出由于單藥標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不能耐受，以及多部位、多株耐藥真菌感染的增多，為擴(kuò)大經(jīng)驗(yàn)性治療中抗真菌譜的覆蓋范圍并增強(qiáng)療效，作用機(jī)制不同的抗真菌藥聯(lián)合治療方案的應(yīng)用也逐漸增多，如棘白菌素藥物聯(lián)合伏立康唑或兩性霉素B。然而對(duì)于頑固性侵襲性曲霉菌感染，臨床上有單獨(dú)使用伏立康唑治療，但效果較差。鑒于此，我們對(duì)急性髓系白血病合并曲霉菌感染病人使用伏立康唑聯(lián)合兩性霉素B 脂質(zhì)體抗真菌治療。有文獻(xiàn)報(bào)道兩性霉素B 脂質(zhì)體與伏立康唑聯(lián)合用藥，對(duì)侵襲性曲霉菌感染的病人進(jìn)行治療，是一種療效確切、不良反應(yīng)少且費(fèi)用較低的治療方案。然而，我們?cè)谂R床藥物不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)工作中發(fā)現(xiàn)，兩性霉素B 脂質(zhì)體聯(lián)合伏立康唑在治療急性髓系白血病合并肺曲霉菌感染病人治療過程中能夠?qū)е履I功能的損害。

本研究回顧性分析39 例急性髓系白血病病人的臨床資料，旨在探討兩性霉素B 脂質(zhì)體聯(lián)合伏立康唑治療急性髓系白血病合并曲霉菌感染病人中的療效，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取泰州市人民醫(yī)院血液科2018年1—12 月收治的急性髓系白血病合并肺曲霉菌感染病人39 例，病人按簡單隨機(jī)抽樣法分為對(duì)照組（n＝18）和觀察組（n＝21），年齡范圍為26～75歲，所有病人均經(jīng)影像學(xué)、肺組織活檢或真菌培養(yǎng)陽性等檢查手段確診為急性髓系白血病合并曲霉菌感染，治療前心、肝、腎功能均正常。病例剔除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期婦女；②入院時(shí)檢查心、肝、腎功能不全者；③同一病人反復(fù)多次入院；④入院前已行抗真菌治療的病人。本研究病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 本研究中，對(duì)照組采用單一的伏立康唑（晉城海斯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20058963，批號(hào)20170902）進(jìn)行治療，首次使用劑量為6 mg∕kg靜脈注射，12 h一次，然后維持量4 mg∕kg靜脈注射，12 h一次；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上另加兩性霉素B脂質(zhì)體（上海上藥新亞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030892，批號(hào)171007），首次給藥劑量為0.1 mg·kg·d，第二日開始增加0.25～0.50 mg·kg·d，劑量逐日遞增至維持量1～3 mg·kg·d。期間根據(jù)病人肌酐、尿素水平情況進(jìn)行調(diào)節(jié)，最后保持維持劑量進(jìn)行治療；兩組在治療前，治療過程中及治療后均對(duì)肌酐、尿素水平進(jìn)行測定。

1.2.2 藥物安全性評(píng)估 記錄兩組治療前、后的血、尿常規(guī)，肝、腎功能檢查，在治療期間如果出現(xiàn)不良反應(yīng)需做記錄。對(duì)于輕度的不良反應(yīng)給予對(duì)癥處理，對(duì)于嚴(yán)重的不良反應(yīng)需及時(shí)停藥并對(duì)癥處理，并對(duì)于該類病人記為無效。

1.2.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：病人所有臨床癥狀消失或明顯減輕，實(shí)驗(yàn)室檢查陰性，影像學(xué)檢查肺部病灶基本吸收；好轉(zhuǎn)：病人癥狀減輕，實(shí)驗(yàn)室檢查陰性，影像學(xué)檢查肺部病灶較前吸收。無效：臨床癥狀無明顯改善，或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)室檢查為陽性或影像學(xué)檢查病灶無明顯吸收。

2 結(jié)果

2.1 病人一般情況

兩組病人性別、年齡、體質(zhì)量及病史均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 急性髓系白血病合并肺曲霉菌感染39例一般資料比較∕

2.2 使用兩性霉素B 脂質(zhì)體不同給藥劑量對(duì)急性髓系白血病病人肌酐、尿素的影響

急性髓系白血病病人肌酐、尿素水平隨著兩性霉素B 脂質(zhì)體給藥劑量增加而升高，當(dāng)給藥劑量達(dá)到0.9 mg·kg·d時(shí)，肌酐水平雖在正常范圍內(nèi)，但尿素水平已超出正常值范圍；當(dāng)給藥劑量達(dá)到1 mg·kg·d時(shí)，肌酐、尿素水平均顯著超過正常值范圍。見表2。

表2 兩性霉素B脂質(zhì)體不同給藥劑量對(duì)21例急性髓系白血病合并肺曲霉菌感染病人肌酐、尿素的影響（n＝21）∕

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率與對(duì)照組比較顯著升高（P＜0.01），其中腹瀉和低鉀血癥不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較顯著升高（P＜0.05）；其他不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較經(jīng)Fisher’s 確切概率法比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 急性髓系白血病合并肺曲霉菌感染病人39例不良反應(yīng)發(fā)生率的比較∕例（%）

2.4 兩組病人治療前后對(duì)肌酐、尿素的影響

對(duì)照組治療前后肌酐、尿素水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療前后肌酐、尿素水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；治療前兩組肌酐、尿素水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組肌酐、尿素水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表4。

表4 急性髓系白血病合并曲霉菌感染39例治療前后肌酐、尿素水平的變化∕

2.5 兩組病人臨床療效對(duì)比情況

兩組病人經(jīng)過治療，觀察組有效率明顯高于對(duì)照組，分別為90.47%、61.11%（Z＝-2.045，P＝0.041）。

3 討論

近年來，兩性霉素B 脂質(zhì)體已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，抗深部真菌感染療效確切，但其費(fèi)用高，不良反應(yīng)較多，許多病人因無法耐受而中斷治療，導(dǎo)致感染不能得到有效控制。有研究報(bào)道兩性霉素B脂質(zhì)體不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)多于伏立康唑，但通過及早預(yù)防與處理，可以降低兩性霉素B 脂質(zhì)體不良反應(yīng)程度，使其發(fā)揮最大療效，順利完成治療。J?rgensen等進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，對(duì)于經(jīng)驗(yàn)性治療的粒細(xì)胞減少的腫瘤伴發(fā)侵襲性真菌感染病人，兩性霉素B脂質(zhì)劑較伏立康唑具有更強(qiáng)的療效。另外，臨床實(shí)踐中也推薦對(duì)于伏立康唑治療失敗的病人，可嘗試使用兩性霉素B 脂質(zhì)體作為替代治療。本研究中，觀察組治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，觀察組腹瀉以及低鉀血癥發(fā)生率與對(duì)照組比較顯著升高，說明觀察組中兩性霉素B 脂質(zhì)體在這些不良反應(yīng)發(fā)生過程中起到了重要作用。所以，我們對(duì)于臨床中單獨(dú)使用伏立康唑治療失敗的頑固性曲霉菌感染病例，本院專家會(huì)診后建議選用兩性霉素B 脂質(zhì)體與伏立康唑聯(lián)合治療，旨在取得良好治療效果的同時(shí)也減少兩性霉素B脂質(zhì)體的劑量，從而降低其不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，兩性霉素B 脂質(zhì)體聯(lián)合伏立康唑組抗曲霉菌治愈率及有效率均高于伏立康唑組（P＜0.05），取得了較好的療效。

隨著兩性霉素B 脂質(zhì)體在臨床上的應(yīng)用，最佳治療劑量和最大耐受劑量還需要進(jìn)一步研究和觀察，并且應(yīng)考慮病原菌種類、病情嚴(yán)重程度以及影響療效的諸多因素，遵循個(gè)體化原則進(jìn)行針對(duì)性治療。庾勝等研究顯示，兩性霉素B 脂質(zhì)體組腎功能損害發(fā)生例數(shù)多于伏立康唑組，其腎毒性似乎與劑量相關(guān)，但是其研究導(dǎo)致腎毒性的準(zhǔn)確劑量并沒有報(bào)道。為此，在本研究中觀察使用不同劑量的兩性霉素B 脂質(zhì)體對(duì)急性髓系白血病病人肌酐、尿素的影響，兩性霉素B 脂質(zhì)體能夠升高急性髓系白血病病人肌酐、尿素水平，且呈劑量依賴性。當(dāng)給藥劑量達(dá)到0.9 mg·kg·d時(shí)，兩者水平分別為（109.67±23.58）μmol∕L、（17.26±7.08）mmol∕L，肌酐水平雖在正常范圍內(nèi)，但尿素水平已超出正常值范圍；當(dāng)兩性霉素B脂質(zhì)體給藥劑量達(dá)到1 mg·kg·d時(shí)，兩者水平分別為（138.67±15.94）μmol∕L、（21.04±5.43）mmol∕L，此時(shí)，其肌酐、尿素水平均顯著超過正常值范圍，這種情況下，臨床醫(yī)生意識(shí)到兩性霉素B脂質(zhì)體已造成病人腎功能損害，采取的緊急措施是降低兩性霉素B脂質(zhì)體劑量至安全維持水平。本研究的安全維持劑量為0.8 mg·kg·d。

然而，兩性霉素B 脂質(zhì)體在抗侵襲性真菌感染上取得了較好療效的同時(shí)，其腎損害不良反應(yīng)更應(yīng)該值得關(guān)注。筆者查閱國內(nèi)外兩性霉素B脂質(zhì)體不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道，多見藥物引起的皮膚不良反應(yīng)：皮疹、靜脈炎、藥物外滲致皮膚、皮下組織壞死等。本研究顯示，兩性霉素B 脂質(zhì)體對(duì)急性髓系白血病病人腎功能有顯著影響，兩性霉素B 脂質(zhì)體能夠顯著升高病人肌酐和尿素水平，我院肌酐正常值參考范圍為（58～110）μmol∕L，尿素正常值參考范圍為（2.5～7.1）mmol∕L，本研究發(fā)現(xiàn)，兩性霉素B脂質(zhì)體與伏立康唑聯(lián)合平均治療（17.90±11.06）d，肌酐、尿素水平升高到（116.37±20.64）μmol∕L、（9.96±7.00）mmol∕L，與單獨(dú)使用伏立康唑組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且均超出正常值參考范圍，造成腎損害。

綜上所述，對(duì)于急性髓系白血病合并曲霉菌感染病人，兩性霉素B 脂質(zhì)體聯(lián)合伏立康唑治療效果雖優(yōu)于單純使用伏立康唑，但是，兩性霉素B脂質(zhì)體也能夠?qū)е履I功能的損傷，且存在劑量依賴性。本研究的不足之處在于樣本量較少，仍需以后選取更多的臨床樣本資料進(jìn)行再分析，以進(jìn)一步了解不同劑量的兩性霉素B脂質(zhì)體對(duì)病人腎功能損傷的影響作用。