郭明升，劉娟，郭英杰，籍芳華，郝艷爽

他汀類用于動脈粥樣硬化性腦梗死（Atherosclerotic cerebral infarction，ACI）二級預(yù)防獲益來自低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降低效應(yīng)；同時(shí)也可導(dǎo)致丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高，并可能引起一系列不利于ACI二級預(yù)防的連鎖反應(yīng)。臨床迫切需要有藥物能夠阻止ALT的升高，甚至可以提高他汀的ACI 二級預(yù)防效果。強(qiáng)肝膠囊作為中藥復(fù)方制劑，可有效地降低肝酶和血脂。本研究，旨在評估聯(lián)用強(qiáng)肝膠囊對阿托伐他汀用于ACI二級預(yù)防的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2018 年6—11 月冀中能源峰峰集團(tuán)有限公司總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治住院的急性腦梗死病人，TOAST 大動脈粥樣硬化型和小動脈閉塞型，既往無類似發(fā)作，合并高脂血癥；診斷標(biāo)準(zhǔn)來自中國急性缺血性腦卒中診治指南2014 和中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）。排除標(biāo)準(zhǔn)：溝通障礙，進(jìn)食和服藥受限，胃和十二指腸潰瘍，高酸性慢性胃炎，藥物性及家族性血脂升高，近3個(gè)月內(nèi)服用或?qū)λ?、?qiáng)肝膠囊成分過敏，肝臟疾病或肝功能異常，甲狀腺功能異常，惡性腫瘤，結(jié)締組織病，使用糖皮質(zhì)激素。

入選病人120例，隨機(jī)數(shù)字表法分為4組，均給予阿托伐他汀鈣片（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號161107，國藥準(zhǔn)字H19990258）。其中10 mg對照組和10 mg觀察組給予10 mg阿托伐他汀鈣片，口服，每晚一次；20 mg 對照組和20 mg 觀察組給予20 mg阿托伐他汀鈣片，口服，每晚一次；兩個(gè)觀察組加用強(qiáng)肝膠囊（石家莊東方藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號01170101，國藥準(zhǔn)字Z10980012）2 g，口服，2 次∕日；療程6 個(gè)月。隨訪并記錄病人用藥及不良反應(yīng)、機(jī)體功能狀態(tài)等。剔除藥物不能耐受、肝酶超過正常上限3倍、肌酸激酶超過正常上限5倍、用藥劑量改變或資料不全病人。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 觀測指標(biāo)

收集基線、治療3個(gè)月和6個(gè)月病人空腹血脂［三酰甘油（TG）、血總膽固醇（TC）、LDL-C］、ALT和動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT），統(tǒng)計(jì)LDL-C達(dá)標(biāo)例數(shù)和ACI 復(fù)發(fā)例數(shù)。IMT：超聲檢測頸部動脈，于頸總動脈遠(yuǎn)端距球部10 mm 處測量IMT，兩側(cè)取平均值；ACI 復(fù)發(fā)：原有癥狀和體征加重、距上次梗死時(shí)間超過1個(gè)月、排除進(jìn)展性卒中，或出現(xiàn)新的神經(jīng)功能缺損癥狀和體征，經(jīng)影像證實(shí)有新的缺血病灶。

2 結(jié)果

2.1 病人一般資料

所有病人均完成了研究。組間年齡、性別、合并高血壓或糖尿病例數(shù)、NIHSS 評分和mRs評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 急性腦梗死120例一般資料比較

2.2 治療前后病人血脂、IMT 和ALT 水平

組間基線血脂、IMT 和ALT 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。組內(nèi)比較：20 mg 對照組TG 水平6 個(gè)月時(shí)低于基線（P＜0.05），兩個(gè)觀察組TG 水平及所有病人TC 和LDL-C 水平均較前降低（P＜0.05）。所有病人IMT水平6個(gè)月時(shí)均較前降低（P＜0.01）。所有病人ALT水平3個(gè)月時(shí)均高于基線和6個(gè)月時(shí)（P＜0.01）；兩個(gè)對照組ALT水平6個(gè)月時(shí)仍高于基線（P＜0.01）。

治療后組間比較：6 個(gè)月時(shí)TG 水平，兩個(gè)觀察組低于10 mg 對照組，20 mg 觀察組低于20 mg 對照組（P＜0.05）；3 個(gè)月和6 個(gè)月時(shí)TC 和LDL-C 水平，兩個(gè)20 mg 組低于10 mg 對照組，20 mg 觀察組低于10 mg 觀察組（P＜0.05）。6 個(gè)月時(shí)IMT 水平，兩個(gè)20 mg組低于兩個(gè)10 mg組（P＜0.05）。3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)ALT水平，20 mg對照組高于其余3組，10 mg對照組高于兩個(gè)觀察組（P＜0.01）。見表2。

2.3 多因素多水平析因分析結(jié)果

治療時(shí)間對血脂、IMT 和ALT 有影響，用藥種類對TG 和ALT 有影響，阿托伐他汀劑量對TC、LDL-C、IMT 和ALT 有影響（均P＜0.05）。治療時(shí)間和用藥種類對TG和ALT有交互作用，治療時(shí)間和阿托伐他汀劑量對TC、LDL-C、IMT和ALT有交互作用，用藥種類和阿托伐他汀劑量對ALT有交互作用（均P＜0.05）。見表3。

2.4 LDL-C達(dá)標(biāo)率和ACI復(fù)發(fā)率

研究終末10 mg對照組LDL-C 達(dá)標(biāo)率6.7%（2∕30）、20 mg 對照組43.3%（13∕30）、10 mg 觀察組20.0%（6∕30）、20 mg 觀察組66.7%（20∕30），組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，χ＝27.972、P＜0.001；進(jìn)一步兩兩比較并修正檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.008 3，兩個(gè)20 mg 組高于10 mg 對照組，20 mg 觀察組高于10 mg 觀察組（P′＜0.008 3）。研究終末10 mg 對照組ACI 復(fù)發(fā)率10.0%（3∕30）、其余3組均為6.7%（2∕30）。

3 討論

阿托伐他汀以降低LDL-C和TC為主、也可降低TG，具有抑制血小板聚集、降低血壓、改善動脈粥樣硬化病變等多種生物學(xué)效應(yīng)，在ACI及其二級預(yù)防中具有重要的作用；其最常見不良反應(yīng)是ALT升高，多發(fā)生在用藥3個(gè)月內(nèi)，甚至有造成肝損傷致病人死亡的文獻(xiàn)報(bào)道；而且，該藥物降低血脂、改善動脈粥樣硬化和升高ALT水平均存在量效關(guān)系，增加用藥劑量在更好地發(fā)揮療效時(shí)不良反應(yīng)也更加嚴(yán)重。本研究結(jié)果也顯示，20 mg 對照組病人無論血脂和IMT的降低程度還是ALT的升高程度均高于10 mg 對照組。進(jìn)一步的研究表明，阿托伐他汀導(dǎo)致ALT升高令病人最為擔(dān)憂，尚可造成依從性下降、LDL-C 降低不足、抗動脈粥樣硬化不足和ACI復(fù)發(fā)率升高等一系列不良連鎖反應(yīng)，降低ACI二級預(yù)防效果。鑒于這種狀況，ACI二級預(yù)防起始可應(yīng)用中等強(qiáng)度他?。?0～20 mg 阿托伐他汀）治療3～6 個(gè)月，若降脂效果不理想時(shí)趨向于聯(lián)用不同機(jī)制的調(diào)脂藥物，其實(shí)質(zhì)也是為了提高療效和用藥安全性。

表2 急性腦梗死120例治療前后血脂、IMT和ALT水平∕

表3 急性腦梗死120例多因素多水平析因分析結(jié)果

任何藥物或措施，降低LDL-C 就能改善動脈粥樣硬化病變，就能降低ACI的發(fā)生率。研究顯示，阿托伐他汀聯(lián)合丹參和葛根降脂效果更強(qiáng)，能夠減輕對肝臟的損傷；而強(qiáng)肝膠囊是包含丹參在內(nèi)的固定復(fù)方制劑、規(guī)格統(tǒng)一，更利于評估和使用。析因分析是在樣本量較少時(shí)仍能提供更多可靠試驗(yàn)信息的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。本研究結(jié)果顯示，觀察組病人TG降低程度高于對照組病人，而TC、LDL-C和IMT降低以及LDL-C達(dá)標(biāo)率提高也有不同程度的增強(qiáng)趨勢。強(qiáng)肝膠囊與阿托伐他汀優(yōu)勢互補(bǔ)，聯(lián)合使用提高了阿托伐他汀的降脂效果。ALT水平升高是阻礙阿托伐他汀發(fā)揮療效的原因之一，雖然絕大多數(shù)病人停藥2～3個(gè)月后可恢復(fù)，但停藥所導(dǎo)致的弊端也是顯而易見的。本研究結(jié)果顯示，觀察組病人高峰期ALT水平低于對照組病人，即使繼續(xù)使用阿托伐他汀也在上述時(shí)間段內(nèi)恢復(fù)如初。強(qiáng)肝膠囊具有保護(hù)肝細(xì)胞、恢復(fù)肝功能的作用，可治療藥物性肝損傷，聯(lián)合使用提高了阿托伐他汀的用藥安全性。本研究結(jié)果也顯示，觀察組病人的ALT水平仍存在波動，或許是強(qiáng)肝膠囊對肝損傷的修復(fù)遲于阿托伐他汀損傷肝臟，提示盡早聯(lián)合使用這兩種藥物更有益；觀察組病人中TC、LDL-C及其達(dá)標(biāo)率和IMT仍存在阿托伐他汀量效關(guān)系而TG和ALT無此特點(diǎn)，或許與這兩種藥物的藥效有關(guān)，也提示聯(lián)合用藥后阿托伐他汀劑量增倍療效增加的同時(shí)用藥安全性未降低；特別是20 mg觀察組病人治療后的ALT水平與10 mg觀察組病人不存在差異性，也提示強(qiáng)肝膠囊有可能糾正更大劑量阿托伐他汀所致更高程度ALT水平的升高。

綜上所述，單獨(dú)使用阿托伐他汀用于ACI 二級預(yù)防，療效尚有不足，存在一定的安全隱患，聯(lián)合使用強(qiáng)肝膠囊提高了降脂效果和用藥安全性，即使阿托伐他汀劑量增倍療效增加仍能保障用藥安全性?？傊?，聯(lián)用強(qiáng)肝膠囊可提高阿托伐他汀ACI 二級預(yù)防效果和安全性，值得臨床推廣。