黃珍，歸奕飛，廖文勇，劉媛，黃燕萍，鄔鳳鳴，丘海

近年來(lái)乳腺癌的發(fā)病率不斷上升，已成為危害女性健康最常見(jiàn)惡性腫瘤之一。腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（Axillary Lymph Node Dissection，ALND）曾是乳腺癌根治性手術(shù)治療中腋窩的標(biāo)準(zhǔn)處理方式。但ALND可能帶來(lái)的上肢淋巴水腫及感覺(jué)散失等并發(fā)癥嚴(yán)重困擾將近39%的術(shù)后病人。隨著前哨淋巴結(jié)（Sentinel Lymph Node，SLN）活檢的應(yīng)用及其安全性研究的支持下，乳腺癌病人腋窩的手術(shù)管理方式發(fā)生重大改變。術(shù)前腋窩淋巴結(jié)臨床陽(yáng)性者，仍建議直接行ALND；而對(duì)于陰性病人，在告知前哨淋巴結(jié)活檢（Sentinel Lymph Node Biopsy，SLNB）的安全性及可能存在風(fēng)險(xiǎn)后應(yīng)盡量推薦SLNB，以降低術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于SLNB 陽(yáng)性的病人，現(xiàn)有的臨床實(shí)踐指南仍推薦行ALND。近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)，約34.3%～76.0%的SLN 陽(yáng)性病人行ALND 后的非前哨淋巴結(jié)（Non-Sentinel Lymph Node，NSLN）并未發(fā)現(xiàn)癌轉(zhuǎn)移。意味著這些病人并沒(méi)有從ALND 中獲益。如何準(zhǔn)確地識(shí)別出發(fā)生NSLN 轉(zhuǎn)移的病人成為新的難題。在既往的研究中，多種臨床病理因素被認(rèn)為是早期乳腺癌發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，如年齡、浸潤(rùn)癌大小、淋巴脈管侵犯（LVI）、組織學(xué)分級(jí)、激素受體狀態(tài)、多灶性病變、SLN 陽(yáng)性及陰性的數(shù)目、分子亞型等。本研究旨在通過(guò)分析SLN 陽(yáng)性病人的臨床病理資料，分析其與NSLN發(fā)生轉(zhuǎn)移間的關(guān)系，尋找能夠預(yù)測(cè)NSLN 轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，探索部分SLN 陽(yáng)性病人避免ALND的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014 年1 月至2019 年2 月于柳州市工人醫(yī)院進(jìn)行SLNB 的浸潤(rùn)性乳腺癌病人的臨床病理資料。微轉(zhuǎn)移或宏轉(zhuǎn)移者為SLN陽(yáng)性，未見(jiàn)轉(zhuǎn)移或孤立腫瘤細(xì)胞者為SLN 陰性。所有SLN陽(yáng)性病人進(jìn)一步行ALND。統(tǒng)計(jì)臨床病理資料包括：年齡、陽(yáng)性SLN 數(shù)目、癌灶長(zhǎng)徑、組織學(xué)分級(jí)、LVI、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）狀態(tài)、激素受體（ER∕PR）狀態(tài)及月經(jīng)情況。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診浸潤(rùn)性乳腺癌；②術(shù)前腋窩淋巴結(jié)臨床陰性（未觸及明顯腫大淋巴結(jié)，超聲未見(jiàn)形態(tài)及回聲異常淋巴結(jié)）；③SLNB 陽(yáng)性且進(jìn)一步行ALND；④臨床病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床病理資料不全；②術(shù)前腋窩淋巴結(jié)臨床陽(yáng)性；③SLN陰性；④接受新輔助治療。

1.3 方法

SLNB 及ALND：麻醉消毒后，術(shù)前5～10 min 取2 mL 1%亞甲藍(lán)注射液于乳暈皮下注射。取胸大肌外緣腋窩褶線下2 橫指處2～3 cm 皮紋切口。切除藍(lán)染的及淋巴管指向或腫大的非藍(lán)染的SLN。我院2018 年2 月新引進(jìn)熒光顯像系統(tǒng)后，SLNB 使用染料法及熒光法行雙示蹤。亞甲藍(lán)注射完畢后，于術(shù)前1 min 取0.5～1.0 mL 注射用吲哚菁綠（ICG，稀釋至0.5 mg∕mL）于乳暈皮內(nèi)2～3 點(diǎn)注射。使用熒光顯像儀尋找顯像淋巴管及熒光聚集的SLN。SLN 陽(yáng)性者進(jìn)一步行ALND。ALND 常規(guī)清掃Ⅰ至Ⅲ水平。

1.4 判定標(biāo)準(zhǔn)

組織學(xué)分級(jí)：采用改良Scarff-Bloom-Richardson 分級(jí)系統(tǒng)，根據(jù)腺管形成的比例、細(xì)胞的異型性和核分裂象計(jì)數(shù)三項(xiàng)指標(biāo)，每項(xiàng)分別獨(dú)立評(píng)估，各給予1～3 分，相加后根據(jù)總分將浸潤(rùn)性癌劃分為Ⅰ級(jí)（3～5分）、Ⅱ級(jí)（6～7分）及Ⅲ級(jí)（8～9分）。

癌灶長(zhǎng)徑：以病理檢查測(cè)量為主，結(jié)合影像學(xué)及臨床體檢，合并導(dǎo)管內(nèi)癌者，以浸潤(rùn)灶大小為準(zhǔn)。

SLN轉(zhuǎn)移灶：①孤立腫瘤細(xì)胞：淋巴結(jié)中的腫瘤病灶直徑≤0.2 mm，或單張切片上的腫瘤細(xì)胞＜200個(gè)；②微轉(zhuǎn)移：轉(zhuǎn)移灶最大徑＞0.2 mm，但不超過(guò)2 mm；③宏轉(zhuǎn)移：轉(zhuǎn)移灶最大徑＞2 mm。

ER及PR陽(yáng)性：免疫組織化學(xué)檢測(cè)，≥1%的陽(yáng)性染色腫瘤細(xì)胞。

HER-2 陽(yáng)性：免疫組織化學(xué)檢測(cè)，超過(guò)10%的細(xì)胞出現(xiàn)完整胞膜強(qiáng)著色（3+）和（或）原位雜交檢測(cè)到HER-2基因擴(kuò)增。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

552 例行SLNB 的浸潤(rùn)性乳腺癌病人均為女性，平均年齡50.7歲。其中SLN 陽(yáng)性病人占18.3%（101例），其中1～2枚SLN陽(yáng)性87例，3～4 枚SLN 陽(yáng)性14 例；均進(jìn)一步行ALND。術(shù)后病理資料顯示共37.6%（38 例）病人發(fā)生NSLN 轉(zhuǎn)移。其中1～2 枚SLN 陽(yáng)性病人中NSLN 轉(zhuǎn)移率為28.7%（25 例），3～4 枚SLN 陽(yáng)性病人中NSLN 轉(zhuǎn)移率為92.9%（13例），見(jiàn)表1。

2.2 單因素分析

通過(guò)兩組病人的臨床病理資料比較發(fā)現(xiàn)，NSLN 陽(yáng)性與NSLN 陰性病人在陽(yáng)性SLN數(shù)目、癌灶長(zhǎng)徑、組織學(xué)分級(jí)、LVI情況、激素受體狀態(tài)均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而年齡、HER-2表達(dá)狀態(tài)及月經(jīng)狀態(tài)兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表1。

表1 前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性發(fā)生非前哨淋巴結(jié)（NSLN）轉(zhuǎn)移與臨床病理因素間的關(guān)系（n＝101）

2.3 多因素分析

建立非條件logistic回歸模型，以本研究的兩組前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性病人資料為樣本，以NSLN 陽(yáng)性為應(yīng)變量，賦值1＝NSLN 陽(yáng)性（38 例），0＝NSLN陰性（63例）。以前述單因素分析（表1）中P＜0.05的指標(biāo)∕因素為自變量。選擇了陽(yáng)性SLN數(shù)目、癌灶長(zhǎng)徑、組織學(xué)分級(jí)、LVI 情況及激素受體狀態(tài)5 個(gè)指標(biāo)作為自變量?；貧w過(guò)程采用逐步后退法，以進(jìn)行自變量的選擇和剔除，設(shè)定α 剔除＝0.10，α入選＝0.05?；貧w結(jié)果：共有陽(yáng)性SLN數(shù)目、癌灶長(zhǎng)徑、組織學(xué)分級(jí)及LVI 情況4 個(gè)變量被保留入回歸方程（P＜0.05）。提示：SLN 陽(yáng)性數(shù)≥3 枚、組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)、癌灶長(zhǎng)徑≥20 mm 及LVI 陽(yáng)性4 個(gè)因素為發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其OR值均在1.98以上。其中腫塊大小因素OR值最大，為4.400。見(jiàn)表2。

3 討論

隨著精準(zhǔn)治療理念在外科手術(shù)治療中的不斷發(fā)展，以最小的創(chuàng)傷達(dá)到最大的治療效果成為每個(gè)外科醫(yī)生的追求目標(biāo)。在乳腺癌的綜合治療中，外科手術(shù)有著不可替代的臨床地位。在不影響治療效果下，應(yīng)盡量減小對(duì)乳房及腋窩的損害。其中，SLNB技術(shù)的應(yīng)用就是典型的代表。

表2 前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性病人發(fā)生非前哨淋巴結(jié)（NSLN）轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素logistic回歸結(jié)果

SLNB 已成為臨床淋巴結(jié)陰性乳腺癌病人的推薦腋窩治療方法。而對(duì)于SLN 陽(yáng)性的乳腺癌病人，ALND則是標(biāo)準(zhǔn)的處理方式。然而，ALND術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)仍有34.3%～76.0%的病人并沒(méi)有發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移。特別是僅1～2枚SLN陽(yáng)性者，61.4%～64.5%病人的NSLN 沒(méi)有發(fā)生轉(zhuǎn)移?？梢?jiàn)，所有SLN陽(yáng)性病人均接受ALND的治療策略對(duì)于沒(méi)有發(fā)生NSLN 的病人為過(guò)度治療。近年來(lái)，針對(duì)SLN 陽(yáng)性而未行ALND的安全性及有效性研究取得一定的進(jìn)展。其中ACOSOGZ0011 試驗(yàn)中891 例1～2枚SLN轉(zhuǎn)移的乳腺癌保乳病人被隨機(jī)分配到ALND組或單純行SLNB組，平均隨訪了9.25年后發(fā)現(xiàn)，兩組局部無(wú)復(fù)發(fā)生存差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組間10年淋巴結(jié)復(fù)發(fā)及局部復(fù)發(fā)的累積發(fā)生率也差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為0.5%對(duì)1.5%，P＝0.28；6.2%對(duì)5.3%，P＝0.36）。IBCSG23-01 試驗(yàn)則納入934 例T，SLN轉(zhuǎn)移灶≤2 mm病人，隨機(jī)分配到ALND組或單純行SLNB組；平均隨訪9.7年，單純行SLNB組的10年無(wú)病生存為76.8%，ALND組為74.9%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與Z0011 試驗(yàn)的隨訪結(jié)果一致?？梢?jiàn)，對(duì)于SLN 陽(yáng)性數(shù)目少、SLN 腫瘤負(fù)荷小的早期乳腺癌，SLN陽(yáng)性而未行ALND的手術(shù)是可靠的。本研究結(jié)果示，SLN 陽(yáng)性病人中共37.6%病例發(fā)生NSLN 轉(zhuǎn)移，其中1～2 枚SLN 陽(yáng)性病人的轉(zhuǎn)移率為28.7%。面對(duì)如此之高的NSLN轉(zhuǎn)移率，如不進(jìn)一步行ALND對(duì)于大部分的病人及乳腺外科醫(yī)生在心理上仍是難以接受的。是所有SLN陽(yáng)性病人均接受ALND，還是僅需SLNB，讓病人及醫(yī)生都感到困惑。所以，探討與NSLN發(fā)生轉(zhuǎn)移有關(guān)的臨床病理因素，預(yù)測(cè)NSLN狀態(tài)在決定是否進(jìn)一步行ALND是至關(guān)重要的。

為了能夠選擇出能從ALND中獲得局部控制率及總生存率獲益的SLN 陽(yáng)性病人，已有大量的研究在不斷的探索中。通過(guò)分析與NSLN轉(zhuǎn)移相關(guān)的臨床病理因素間的關(guān)系，確定可用于術(shù)前及術(shù)中評(píng)估NSLN 狀態(tài)的預(yù)測(cè)指標(biāo)是目前研究的主要方向。然而，目前仍未就相關(guān)的預(yù)測(cè)指標(biāo)達(dá)成共識(shí)。有研究認(rèn)為，年齡小、腫塊大、伴L(zhǎng)VI、激素受體狀態(tài)及組織學(xué)分級(jí)均是NSLN轉(zhuǎn)移相關(guān)的危險(xiǎn)因素。Meattini等則考慮年齡小、腫塊大、伴L(zhǎng)VI、淋巴結(jié)囊外侵犯、陽(yáng)性SLN 與總SLN 比值及SLN 總的腫瘤負(fù)荷是預(yù)測(cè)NSLN轉(zhuǎn)移的可靠標(biāo)志。在本組臨床病理資料的分析中，我們發(fā)現(xiàn)SLN陽(yáng)性數(shù)、癌灶長(zhǎng)徑、LVI、ER∕PR狀態(tài)及組織學(xué)分級(jí)均與NSLN轉(zhuǎn)移的發(fā)生密切相關(guān)，經(jīng)多變量分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)SLN陽(yáng)性數(shù)≥3枚、腫塊大、LVI陽(yáng)性及高組織學(xué)分級(jí)為NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。這與Zheng等及Toshikawa等的研究結(jié)論相似。HER-2狀態(tài)經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)并非NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，正如Kwon 等研究一樣，HER-2過(guò)表達(dá)與NSLN轉(zhuǎn)移并無(wú)明顯關(guān)系。

絕大多數(shù)研究與本研究均存屬于小樣本的回顧性研究。作為預(yù)測(cè)NSLN轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的早期臨床研究，其最大的價(jià)值在于探索可能存在的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為大型的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的開(kāi)展提供思路及資料。制定能被廣泛接受可預(yù)測(cè)NSLN轉(zhuǎn)移狀態(tài)的臨床策略，如建立可信的臨床預(yù)測(cè)模型，或可減少不必要的ALND。

綜上所述，SLNB 的安全性已在臨床實(shí)踐中得到肯定。SLN陽(yáng)性而不接受ALND的安全性在特定群體中也得到相關(guān)研究的驗(yàn)證。不同的臨床中心可根據(jù)具體情況選擇合適的病例減少ALND 的實(shí)施。面對(duì)如此高的NSLN 轉(zhuǎn)移率，廣泛的應(yīng)用仍需慎重?；诒狙芯拷Y(jié)果，在SLNB 陽(yáng)性病人中，SLN陽(yáng)性數(shù)≥3枚、腫塊體積大、組織分級(jí)高、伴隨脈管侵犯均與NSLN轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，ALND仍是此類(lèi)病人標(biāo)準(zhǔn)治療方式。