何立香，周宇，王美清，于偉玲，張瑋芳，孫樂妹

結(jié)直腸癌是最常見的胃腸道惡性腫瘤，是全球第四大癌癥相關(guān)死亡病因。臨床上盡管在手術(shù)、放療和化療治療策略方面取得了進(jìn)展，但晚期結(jié)直腸癌病人的生存率仍然較低。據(jù)報(bào)道，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人的中位總生存期低于30個(gè)月。因此，確定影響病人預(yù)后的危險(xiǎn)性因素在臨床治療策略選擇上至關(guān)重要。

炎癥反應(yīng)在腫瘤誘發(fā)、侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用越來越受到臨床關(guān)注，且有大量的證據(jù)表明全身炎癥反應(yīng)與惡性腫瘤病人的長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（Neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）因其檢測(cè)簡(jiǎn)便、廉價(jià)且能反映個(gè)體差異性而被公認(rèn)為系統(tǒng)性炎癥標(biāo)志物。據(jù)報(bào)道，術(shù)前NLR升高是結(jié)直腸癌病人臨床不良結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而術(shù)前NLR降低與病人更好的臨床結(jié)局相關(guān)。然而，相關(guān)術(shù)前和術(shù)后NLR變化對(duì)結(jié)直腸癌病人預(yù)后預(yù)測(cè)作用的研究報(bào)道較少。本研究收集120例行手術(shù)切除結(jié)直腸癌病人的臨床資料，探討術(shù)前和術(shù)后NLR變化（ΔNLR）與病人臨床病理特征的關(guān)系以及對(duì)病人總生存率（Overall survival rate，OS）和無病生存率（Disease-free survival rate，DFS）的影響，為結(jié)直腸癌病人臨床結(jié)局預(yù)估提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

剛果(金)位于中非剛果盆地，地質(zhì)上位于剛果克拉通西南部。該區(qū)地層具有明顯的二元結(jié)構(gòu)，古老基底以加丹加系為代表，自下而上分為羅安群、恩古巴群和孔德龍古群，分布較廣；蓋層主要由顯生宙盧阿拉巴-盧比拉什巖系、卡拉哈里系、新近系和第四系近代沖積、殘積、坡積層組成[7-8]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年1月至2013年12月海口市人民醫(yī)院行手術(shù)切除治療的結(jié)直腸癌病人120例作為研究對(duì)象。其中，男71 例，女49 例；年齡＞60歲56例，≤60歲64例；吸煙史39例，嗜酒史64例；卡氏評(píng)分＞80 分98 例，≤80 分22 例；原發(fā)腫瘤位置中直腸74 例，結(jié)腸46 例；行腹腔鏡手術(shù)75 例，開腹手術(shù)45 例；輔助化療37 例，輔助放療26 例；TNM 分期中Ⅰ～Ⅱ期66例，Ⅲ～Ⅳ期54例；分化程度中低分化63例，中高分化57例。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

納入標(biāo)準(zhǔn)：入組病人診治參照國家衛(wèi)生計(jì)生委醫(yī)政醫(yī)管局、中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)制定《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017 年版）》標(biāo)準(zhǔn)；腸鏡活檢、病理證實(shí)為結(jié)直腸癌；無其他臟器嚴(yán)重疾??；病人或其近親屬知情同意并簽署手術(shù)知情同意書。

2.4 影響結(jié)直腸癌病人DFS 的單因素、多因素分析

單因素預(yù)后分析結(jié)果顯示，癌胚抗原、TNM 分期、分化程度、ΔNLR 是影響結(jié)直腸癌病人DFS 的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Cox 回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，癌胚抗原、ΔNLR 是影響結(jié)直腸癌病人DFS的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），見表3。

2.2 ΔNLR與結(jié)直腸癌病人臨床病理特征的關(guān)系

ΔNLR≤0.038 組病人中性別、年齡、吸煙史、嗜酒史、卡氏評(píng)分、原發(fā)腫瘤位置與ΔNLR＞0.038 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；ΔNLR≤0.038組病人中手術(shù)類型、輔助治療、癌胚抗原、TNM 分期、分化程度與ΔNLR＞0.038 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

2.1 ΔNLR截點(diǎn)值及病例分組

ΔNLR為0.038時(shí)，約登指數(shù)最大為0.604，ROC 曲線下面積為0.864 （95%CI：0.626～0.948）（P＜0.05），對(duì)應(yīng)的靈敏度和特異度分別為78.42%、86.95%，見圖1。根據(jù)此截點(diǎn)值，將病人分為ΔNLR≤0.038組（n＝36）和ΔNLR＞0.038組（n＝84）。

2.3 影響結(jié)直腸癌病人OS 的單因素、多因素分析

單因素預(yù)后分析結(jié)果顯示，癌胚抗原、TNM 分期、分化程度、ΔNLR 是影響結(jié)直腸癌病人OS 的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。

當(dāng)Y>Y*時(shí),dx1/dt>0,dx2/dt<0,x1=0,x2=1為兩個(gè)穩(wěn)定狀態(tài)，則x2=1是演化穩(wěn)定策略，開發(fā)商建設(shè)普通建筑的概率為1，也就是說，政府激勵(lì)對(duì)策成效不佳，開發(fā)商不愿意投資建設(shè)被動(dòng)房，并且原先開發(fā)建設(shè)被動(dòng)房的開發(fā)商轉(zhuǎn)變?yōu)殚_發(fā)建設(shè)普通建筑。

2 結(jié)果

術(shù)后開始隨訪，隨訪截止至病人死亡或2019年6月30日。采用病人入院就診或電話的方式進(jìn)行隨訪，術(shù)后前3 年每隔3 個(gè)月隨訪1 次，隨后每隔半年隨訪1 次，根據(jù)病人病情行CT 或彩超等檢查。OS定義為從手術(shù)日期到死亡或最后一次隨訪日期，DFS定義為從手術(shù)日期到第一次進(jìn)展或最后一次隨訪日期。

蔡連成認(rèn)為，領(lǐng)軍企業(yè)的擔(dān)當(dāng)不單單體現(xiàn)于技術(shù)的領(lǐng)先，更在于一份對(duì)社會(huì)、對(duì)行業(yè)的責(zé)任心。 “比如，綠色包裝就是我們的責(zé)任”，他舉例說?！碍h(huán)境保護(hù)人人有責(zé)。綠色包裝其實(shí)就是企業(yè)和個(gè)人的責(zé)任，甚至是社會(huì)和國家的責(zé)任。當(dāng)然，綠色包裝也可以體現(xiàn)產(chǎn)品自身的優(yōu)勢(shì)，給消費(fèi)者帶來一種綠色的感覺。我一向認(rèn)為，環(huán)保的這份責(zé)任心比企業(yè)發(fā)展更重要。”

圖1 結(jié)直腸癌120例確定ΔNLR最佳截點(diǎn)的ROC曲線

1.2 方法

統(tǒng)計(jì)并記錄入組病人的性別、年齡、吸煙史、嗜酒史、卡氏評(píng)分、原發(fā)腫瘤位置、手術(shù)類型、輔助治療、TNM 分期、分化程度等臨床資料?？ㄊ显u(píng)分表示病人的功能狀態(tài)，分值范圍0～100分，分值越高病人健康狀況越好。TNM分期參照國際抗癌聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)。抽取病人術(shù)前7 d 內(nèi)和術(shù)后1 個(gè)月后清晨空腹肘部靜脈血5 mL，3 000 r∕min 離心30 min后分離血清血漿，-80 ℃保存待測(cè)。應(yīng)用希森美康XN9000 血液分析儀和美國貝克曼BECKMAN-Cx9生化分析儀檢測(cè)中性粒細(xì)胞數(shù)量、淋巴細(xì)胞數(shù)量等。癌胚抗原水平使用上海心語生物科技有限公司生產(chǎn)人癌胚抗原ELISA檢測(cè)試劑盒采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。計(jì)算術(shù)前及術(shù)后NLR，ΔNLR＝術(shù)后NLR-術(shù)前NLR。

表1 結(jié)直腸癌120例ΔNLR與臨床病理特征的關(guān)系∕例

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用STATA 12.0 軟件進(jìn)行資料分析。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)描述，用χ檢驗(yàn)。繪制受試者工作特征曲線（ROC），以（靈敏度+特異度-1）最大處的檢測(cè)值為ΔNLR 預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌病人預(yù)后的最佳截?cái)嘀怠６嘁蛩胤治霾捎梅菞l件Cox 回歸分析，以是否OS、DFS 為因變量，包括ΔNLR 在內(nèi)的各臨床特征為自變量建立模型。不同ΔNLR 結(jié)直腸癌病人OS、DFS 曲線繪制采用Kaplan-Meier 法，比較采用Log-Rank 法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Cox 回歸模型進(jìn)行分析，多因素預(yù)后分析結(jié)果顯示，ΔNLR是影響結(jié)直腸癌病人OS的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。

緬甸的藍(lán)寶石可具有中至深的純正的藍(lán)色，比克什米爾的藍(lán)寶石的顏色稍深，并且與矢菊藍(lán)寶石一樣，無論在什么類型的光照下（如日光、燈光）都不會(huì)改變色調(diào)，只是不具有天鵝絨光澤。緬甸藍(lán)寶石晶體多渾圓、透明度很高、裂縫小。琢磨成弧面后可呈現(xiàn)六射的星光。緬甸的藍(lán)寶石有東方藍(lán)寶石之稱，算得上是佳品，但是產(chǎn)量一直不是很多，現(xiàn)在存于美國華盛頓斯密森博物館的“亞洲之星”星光藍(lán)寶石就產(chǎn)自緬甸，是世界十大寶石之一。

表2 影響結(jié)直腸癌120例OS的單因素、多因素分析

排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前接受放療、化療或放化療治療；腹腔內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，未完成手術(shù)；合并其他類型惡性腫瘤；合并自身免疫系統(tǒng)或血液系統(tǒng)疾??；急慢性感染；肝腎功能不全；精神疾病及言語功能障礙；其他臟器疾病導(dǎo)致死亡；隨訪資料不全。

Eggleston的學(xué)習(xí)經(jīng)歷模式，不但可以幫助我們提升學(xué)習(xí)效能及培養(yǎng)高階思考，也提醒我們，不同的目標(biāo)要應(yīng)用不同的方法，實(shí)現(xiàn)有效學(xué)習(xí)。例如，學(xué)習(xí)知識(shí)可以用聽講的方法，鍛煉高階思維與培養(yǎng)態(tài)度、價(jià)值觀時(shí)，應(yīng)多用實(shí)踐式、發(fā)現(xiàn)式與學(xué)生主導(dǎo)式的方法。由于課程的不同部分有不同的目標(biāo)，最好的教學(xué)便是因應(yīng)不同的目標(biāo)，采用適當(dāng)?shù)膶W(xué)習(xí)經(jīng)歷。因此，最好的學(xué)習(xí)經(jīng)歷便是多樣化的。如果把教師將一年的每節(jié)課的學(xué)習(xí)經(jīng)歷化為一點(diǎn)，放到Eggleston的學(xué)習(xí)經(jīng)歷模式中，最好是這些點(diǎn)都分布在模式的各個(gè)不同地方。

2.5 不同ΔNLR 與結(jié)直腸癌病人OS、DFS 的關(guān)系

入組結(jié)直腸癌病人5年OS、DFS分別為67.50%和60.55%，中位生存時(shí)間分別為43 和40 個(gè)月。ΔNLR≤0.038組與ΔNLR＞0.038組病人5年OS分別為88.89%和58.33%，中位生存時(shí)間分別為49 個(gè)月和32 個(gè)月，經(jīng)Log-rank 分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ΔNLR≤0.038 組與ΔNLR＞0.038 組病人5年DFS 分別為81.26%和55.25%，中位生存時(shí)間分別為44 個(gè)月和30 個(gè)月，經(jīng)Log-rank 分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

C 反應(yīng)蛋白、白蛋白和格拉斯哥預(yù)后評(píng)分等指標(biāo)可反映機(jī)體炎癥狀態(tài)，對(duì)惡性腫瘤病人預(yù)后有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值。然而，上述指標(biāo)不屬于病人入院常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目。此外，目前結(jié)直腸癌病人的預(yù)后評(píng)估主要依賴于國際抗癌聯(lián)盟TNM分期系統(tǒng)，但由于個(gè)體差異性，同一分期的結(jié)直腸癌病人預(yù)后存在差異。一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示，術(shù)前NLR升高是Ⅱ期結(jié)腸癌病人OS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；而術(shù)前高NLR組與術(shù)前低NLR 組相比，術(shù)前高NLR 組的OS 較短（5年OS發(fā)生率分別為63.5%和79.6%）。與TNM分期系統(tǒng)相比，本研究選擇更方便、更廉價(jià)和更能反映個(gè)體差異性的中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)作為結(jié)腸癌病人預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)，以探討術(shù)前和術(shù)后ΔNLR與結(jié)腸癌病人預(yù)后的關(guān)系。

表3 影響結(jié)直腸癌120例DFS的單因素、多因素分析

中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)影響惡性腫瘤病人預(yù)后的確切機(jī)制尚不完全清楚。越來越多的證據(jù)表明，全身炎癥反應(yīng)與腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)，炎癥過程可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展和侵襲。高中性粒細(xì)胞或低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可導(dǎo)致NLR升高，這與炎癥進(jìn)程有關(guān)。據(jù)報(bào)道，高水平的血液中性粒細(xì)胞與腫瘤病人的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。這是因?yàn)椋褐行粤＜?xì)胞可參與活性氧的釋放，并引起DNA損傷和位點(diǎn)突變；中性粒細(xì)胞釋放的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等因子以及中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶與腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。淋巴細(xì)胞在抗腫瘤過程中發(fā)揮著更為重要的作用。淋巴細(xì)胞可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，并增加其凋亡。有研究指出，惡性腫瘤病人外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)偏低與病人預(yù)后不良有關(guān)。因此，NLR可能反映結(jié)直腸癌手術(shù)病人機(jī)體的炎癥和抗腫瘤狀態(tài)，是一個(gè)重要的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)。

ΔNLR在既往的研究中已被證實(shí)更能反映惡性腫瘤病人炎癥和抗腫瘤狀態(tài)之間的平衡。本研究結(jié)果證實(shí)，ΔNLR 是接受手術(shù)切除治療結(jié)直腸癌病人的獨(dú)立預(yù)后因素。此外，ΔNLR與癌胚抗原水平、TNM 分期、分化程度等臨床特征密切相關(guān)，這與既往研究結(jié)果一致。Guo 等研究指出，ΔNLR 與結(jié)直腸癌病人OS和DFS密切相關(guān)，高ΔNLR的病人預(yù)后差。Muneoka 等研究同樣指出，高ΔNLR 組結(jié)直腸癌病人中位生存期顯著低于低ΔNLR 組，ΔNLR是轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌病人預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。本研究結(jié)果提示，監(jiān)測(cè)結(jié)腸癌病人ΔNLR 可準(zhǔn)確把握病人機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫狀態(tài)，評(píng)估手術(shù)對(duì)病人免疫功能的影響。

總之，血液標(biāo)本的收集和淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞水平的檢測(cè)，簡(jiǎn)便快捷、操作性強(qiáng)，ΔNLR 可作為預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌病人預(yù)后的重要指標(biāo)，ΔNLR 高者預(yù)后差。然而，手術(shù)切除病人中存在放化療治療病人，對(duì)病人預(yù)后的干預(yù)不能排除。本結(jié)論還需大樣本、多中心研究加以佐證。