馬攀 ，賈運(yùn)濤，劉芳，程林，王紅遷，嚴(yán)波，陳勇川

丙戊酸鈉是臨床應(yīng)用最廣泛的廣譜抗癲癇藥物之一，對(duì)失神小發(fā)作的治療效果尤為良好，但其體內(nèi)代謝存在明顯的個(gè)體差異?！杜R床用藥須知》指出：丙戊酸鈉的有效穩(wěn)態(tài)谷濃度范圍為50～100 mg∕L，過(guò)低易出現(xiàn)療效差，過(guò)高易出現(xiàn)毒性反應(yīng)。臨床應(yīng)用中為獲得有效治療效果，避免不良反應(yīng)，常需監(jiān)測(cè)丙戊酸鈉血藥濃度來(lái)調(diào)整給藥劑量，常需多次監(jiān)測(cè)；部分地區(qū)缺乏血藥濃度監(jiān)測(cè)的條件，僅靠醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)估計(jì)丙戊酸鈉初始給藥劑量或進(jìn)行劑量調(diào)整。因此，研究影響丙戊酸鈉血藥濃度的因素及預(yù)測(cè)其血藥濃度具有重要的臨床意義。

目前對(duì)于血藥濃度預(yù)測(cè)的方法有很多，如群體藥動(dòng)學(xué)，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等方法，但是這些方法都存在自身的局限性。本研究擬采用支持向量機(jī)技術(shù)（Support Vector Machine，SVM）對(duì)血藥濃度進(jìn)行預(yù)測(cè)，該方法由Vapnik 等提出，以統(tǒng)計(jì)學(xué)理論和結(jié)構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)最小化原理為基礎(chǔ)，具有簡(jiǎn)潔的數(shù)學(xué)形式、標(biāo)準(zhǔn)快捷的訓(xùn)練方法，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用方興未艾。SVM 的回歸預(yù)測(cè)模型與近年來(lái)廣泛用于血藥濃度預(yù)測(cè)的模型如群體藥動(dòng)學(xué)中應(yīng)用最廣的非線性混合效應(yīng)模型（NONMEM）、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型等相比，在很大程度上解決了模型選擇與過(guò)學(xué)習(xí)問(wèn)題、非線性和維數(shù)災(zāi)難問(wèn)題、局部極小值問(wèn)題等，它是以統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)理論的VC維理論（Vapnik-Chervonenkis Dimension）和結(jié)構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)最小化原則為基礎(chǔ)發(fā)展起來(lái)的一種新型機(jī)器學(xué)習(xí)方法，能夠根據(jù)有限的樣本信息在模型的復(fù)雜性和學(xué)習(xí)能力之間尋求最佳折中，以期獲得最佳的泛化能力。

因此，2015年1月至2018年12日本研究利用陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院病人的丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，通過(guò)納入影響丙戊酸鈉血藥濃度的因素，基于SVM 建立丙戊酸鈉血藥濃度回歸預(yù)測(cè)模型，并對(duì)其準(zhǔn)確度進(jìn)行判斷，以期為沒(méi)有條件進(jìn)行丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)的單位提供臨床應(yīng)用的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：①≥18歲的成年病人；②符合癲癇分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)；③服用丙戊酸鈉緩釋片（德巴金，杭州賽諾菲制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H20010595，批號(hào)AHG0548）進(jìn)行抗癲癇治療，抗癲癇成人常規(guī)劑量為每日20～30 mg∕kg；④服藥3～4 d后，在次日清晨給藥前采血進(jìn)行血藥谷濃度監(jiān)測(cè)者（因丙戊酸鈉緩釋片的半衰期是15～17 h，服藥5～6個(gè)半衰期后血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期婦女；②病歷資料以及生化檢驗(yàn)指標(biāo)不完整者。本研究獲陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)KY2019147）。

1.2 血藥濃度檢測(cè)方法

所有癲癇病人在給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度后，在清晨下一次給藥前30 min內(nèi)采靜脈血2～3 mL。試劑：丙戊酸鈉檢測(cè)試劑盒（西門子公司）；儀器：西門子全自動(dòng)生化分析儀。采用酶放大免疫測(cè)定法測(cè)定：樣本中的丙戊酸鈉和試劑中的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PDH）標(biāo)記的丙戊酸鈉競(jìng)爭(zhēng)抗體的結(jié)合位點(diǎn)，與抗體結(jié)合后，G6PDH 的活性會(huì)降低，根據(jù)酶的活性來(lái)測(cè)量樣本中的丙戊酸鈉濃度。準(zhǔn)確定量范圍為人血清或血漿丙戊酸鈉含量在150 μg∕mL以下，檢測(cè)靈敏度為＜1 μg∕mL。

1.3 丙戊酸鈉血藥濃度影響因素收集

通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，咨詢臨床醫(yī)師，最終確定影響體內(nèi)丙戊酸鈉血藥濃度的因素為：性別（男1，女0，作為處理性別時(shí)的數(shù)據(jù)代碼）、年齡、身高、體質(zhì)量、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總蛋白、白蛋白（ALB）、白蛋白∕球蛋白比值（ALB∕GLO）、堿性磷酸酶（ALP）、尿素、肌酐（Crea）、胱抑素C（Cys-C）、腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）、用藥日劑量，共16個(gè)。

1.4 基于SVM技術(shù)的血藥濃度預(yù)測(cè)模型的建立

本研究選用徑向基核函數(shù)。具體步驟：（1）將190 個(gè)訓(xùn)練樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行歸一化預(yù)處理到［0，1］區(qū)間，以消除不同影響因子之間由于數(shù)量級(jí)差異對(duì)模型造成的影響；（2）采用交叉驗(yàn)證算法確定懲罰系數(shù)C=5、徑向基核函數(shù)參數(shù)γ=3，求得模型的拉格朗日因子α 和閾值b，得到預(yù)測(cè)模型；（3）將81 個(gè)測(cè)試樣本數(shù)據(jù)按照上述相同規(guī)則進(jìn)行歸一化預(yù)處理，輸入前述所的模型進(jìn)行預(yù)測(cè)，將模型輸出結(jié)果進(jìn)行歸一化還原，與81個(gè)測(cè)試樣本血藥濃度的實(shí)際觀測(cè)值進(jìn)行對(duì)比。最終評(píng)估模型預(yù)測(cè)性能通過(guò)考察模型預(yù)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確度和精密度?？筛鶕?jù)預(yù)測(cè)值和觀測(cè)值計(jì)算平均絕對(duì)誤差（MAE），它是預(yù)測(cè)值與觀測(cè)值之間的絕對(duì)差值之和，用于衡量模型預(yù)測(cè)的總體偏差，是評(píng)價(jià)模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性的經(jīng)典指標(biāo)；平均相對(duì)誤差（MRE）反應(yīng)模型的精密度。一般精密度小于30%可視為模型的預(yù)測(cè)性能可接受，10%～20%表面預(yù)測(cè)性能良好，小于10%是高精度預(yù)測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

整理分析病人人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、生理生化指標(biāo)和血藥濃度數(shù)據(jù)，用SPSS 22.0版對(duì)訓(xùn)練樣本和測(cè)試樣本兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，其中性別用χ檢驗(yàn)，其他指標(biāo)服從正態(tài)分布的用t檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布的用非參數(shù)檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

206例病人，271個(gè)樣本數(shù)據(jù)中，66個(gè)血藥濃度＜50 mg∕L，低于有效治療濃度，占24.4%。155個(gè)血液濃度在50～100 mg∕L之間，達(dá)到治療癲癇的有效濃度，占57.2%。50 個(gè)血液濃度＞100 mg∕L，高于有效治療濃度，占18.4%。除個(gè)別指標(biāo)比較統(tǒng)計(jì)值P＜0.05 外，其余指標(biāo)兩組間比較統(tǒng)計(jì)值均P＞0.05，說(shuō)明訓(xùn)練樣本和測(cè)試樣本之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果見表1。

圖1 抗癲癇治療病人血清丙戊酸鈉水平的支持向量機(jī)模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值的比較

2.3 預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值的相對(duì)誤差

SVM 回歸模型的預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值的相對(duì)誤差情況見圖2，平均相對(duì)誤差為12.12%，相對(duì)誤差小于20%的樣本占比達(dá)到85.18%。

表1 納入研究的服用丙戊酸鈉緩釋片抗癲癇治療病人數(shù)據(jù)特征

圖2 抗癲癇治療病人血清丙戊酸鈉水平的支持向量機(jī)模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值的相對(duì)誤差分布

2.4 預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值的絕對(duì)誤差

SVM 回歸模型的預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值的絕對(duì)誤差情況見圖3，平均絕對(duì)誤差為9.98 mg∕L，絕對(duì)誤差小于20 mg∕L的樣本占比達(dá)到95.06%。

圖3 抗癲癇治療病人血清丙戊酸鈉水平的支持向量機(jī)模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值的絕對(duì)誤差分布

2.5 預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值的相關(guān)性

SVM 回歸模型的預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值的相關(guān)性分析見圖4，模型預(yù)測(cè)值圍繞實(shí)際觀測(cè)值小幅度振動(dòng)。模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值的相關(guān)系數(shù)r為0.788。

圖4 抗癲癇治療病人血清丙戊酸鈉水平的支持向量機(jī)模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值的相關(guān)性

3 討論

近年來(lái)廣泛用于血藥濃度預(yù)測(cè)的模型有NONMEM、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型等，其中，群體藥動(dòng)學(xué)中應(yīng)用最廣的NONMEM 由于其估算法需要采用半對(duì)數(shù)圖對(duì)模型進(jìn)行預(yù)判，再根據(jù)所得結(jié)果對(duì)模型進(jìn)行校正，工作量大且模型理論存在很多主觀判斷，而神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)也存在自身的局限性，其估算參數(shù)過(guò)多，模型泛化能力不夠，會(huì)出現(xiàn)過(guò)學(xué)習(xí)問(wèn)題，預(yù)測(cè)精度不高。SVM基于結(jié)構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)最小化原則，不同于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的經(jīng)驗(yàn)最小化原則，它可以盡量提高學(xué)習(xí)機(jī)的泛化能力，即使是由有限訓(xùn)練樣本得到的解，在求解問(wèn)題時(shí)仍能得到較小的誤差，且SVM具有完備的理論基礎(chǔ)、簡(jiǎn)潔的數(shù)學(xué)形式、直觀的幾何解釋和良好的推廣能力，與NONMEM和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型相比表現(xiàn)出了許多特有的優(yōu)勢(shì)，目前已經(jīng)成為機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域研究中的一個(gè)熱點(diǎn)。在血藥濃度預(yù)測(cè)方面，SVM更是很好地利用了自己的優(yōu)勢(shì)，在有限的臨床樣本下充分考慮了算法的推廣能力，即采用交叉驗(yàn)證算法進(jìn)行模型選擇以控制復(fù)雜度，通過(guò)轉(zhuǎn)化為凸二次優(yōu)化問(wèn)題，從而保證局部最優(yōu)解即為全局最優(yōu)解，從而兼顧了精度和推廣性，使得該方法可以廣泛應(yīng)用于需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的各種藥物。

本研究結(jié)果顯示，臨床上有將近50%的病人丙戊酸鈉的血藥濃度并沒(méi)有達(dá)到有效治療濃度。因此，十分有必要對(duì)丙戊酸鈉的血藥濃度進(jìn)行預(yù)測(cè)。用SVM 建模對(duì)血藥濃度進(jìn)行預(yù)測(cè)已在其他藥物中有過(guò)應(yīng)用，并且預(yù)測(cè)效果較佳。如湯井田等建立粒子群優(yōu)化SVM 模型對(duì)瑞芬太尼血藥濃度進(jìn)行預(yù)測(cè)，并與NONMEM 進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示粒子群優(yōu)化SVM 模型的平均相對(duì)誤差為9.09%而NONMEM 為19.92%。本研究的平均相對(duì)誤差為12.12%，說(shuō)明SVM預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確度高，誤差更小。李婷婷等用SVM回歸模型預(yù)測(cè)他克莫司血藥濃度，最終結(jié)果顯示精確度能達(dá)到75%。本研究結(jié)果中相對(duì)誤差小于20%的樣本占比達(dá)到85.18%，絕對(duì)誤差小于20 mg∕L的樣本占比達(dá)到95.06%，模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值的相關(guān)系數(shù)為0.788，相關(guān)性較好，表明SVM回歸模型在血藥濃度上能取得良好的預(yù)測(cè)效果，有很好的應(yīng)用前景，可以為臨床制定個(gè)體化給藥方案提供參考。后續(xù)將在此模型的基礎(chǔ)上，做成血藥濃度預(yù)測(cè)軟件以方便臨床使用。考慮到臨床上對(duì)丙戊酸鈉使用后所產(chǎn)生的不良反應(yīng)如肝損害等尤為關(guān)注，下一步將應(yīng)用SVM的分類模型對(duì)服用丙戊酸鈉的病人是否會(huì)產(chǎn)生肝損害的副作用進(jìn)行預(yù)測(cè)。

本研究的不足：未納入18歲以下兒童病人的數(shù)據(jù)信息，故此模型不適合對(duì)兒童病人的血藥濃度進(jìn)行預(yù)測(cè)，且因總體樣本量較小，納入的老年病人例數(shù)不足60例，因此在應(yīng)用該模型對(duì)老年病人進(jìn)行血藥濃度預(yù)測(cè)時(shí)還應(yīng)結(jié)合該特殊群體的實(shí)際情況考慮；在確定影響因素時(shí)，未考慮服用其他藥物對(duì)丙戊酸鈉血藥濃度可能產(chǎn)生的影響，丙戊酸鈉在癲癇治療時(shí)一般為長(zhǎng)期用藥，如果治療效果不佳，有時(shí)需聯(lián)合其他抗癲癇藥物使用，如卡馬西平、苯妥英鈉、拉莫三嗪、氯硝西泮等都是肝藥酶誘導(dǎo)劑，這些酶誘導(dǎo)劑會(huì)降低丙戊酸鈉血藥濃度；另外，碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉存在藥物相互作用，也可引起丙戊酸鈉的血藥濃度降低。同時(shí)，丙戊酸鈉在體內(nèi)主要由細(xì)胞色素P450 酶（CYP450）代謝，藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性也是產(chǎn)生個(gè)體化差異的重要因素，在確定影響因素時(shí)也應(yīng)將基因多態(tài)性納入預(yù)測(cè)模型的研究中。