羅旭

甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

乳腺癌已成為女性最常見的惡性腫瘤［1］，在治療的同時，藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）的發(fā)生不斷增加。DILI 指因各類化學(xué)藥物、現(xiàn)代生物制劑、傳統(tǒng)中藥等相關(guān)藥物所致的肝損傷，其中嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性肝衰竭甚至死亡等并發(fā)癥［2］?；煘閻盒阅[瘤治療的常用方法之一，而化療所致的藥物性肝損傷的預(yù)測和預(yù)防仍是一個重要的醫(yī)學(xué)難題［3］。本文通過對1 例乳腺癌患者DILI 的用藥分析，討論導(dǎo)致患者DILI 的可疑藥物及治療方案，報告如下。

1 病歷概況

患者，女，41 歲。2019 年4 月30 日患者查B 超：左乳實性占位，大小18mm×8mm，BI-RADS IVC 類。2019 年5 月5 日患者于外院行“左乳保乳術(shù)”，術(shù)后病理示：（左乳腺）浸潤性導(dǎo)管癌累及小葉癌（組織學(xué)Ⅱ級），內(nèi)切緣小葉異型增生，上、下、外切緣及基底未見腫瘤，未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（0/5），ER（90%），PR（90%），Cer-bB-2（++），Ki-67（10%），F(xiàn)ISH（-）。2019 年5 月29日患者于我院住院治療，查全身骨掃描示：全身骨未見明顯活動性病變；胸腹部CT 示未見重要異常；診斷為左乳浸潤性導(dǎo)管癌（pT1cN0M0 IA 期），無明顯禁忌證，于2019 年5 月31 日行第1 周期TC 方案化療，過程順利。患者否認(rèn)“肝炎、結(jié)核”等傳染病史，余慢性疾病史、過敏史及輸血史無特殊異常。

2 主要治療經(jīng)過

2.1 主要治療藥物 患者于5 月30 日（入院第二日）完善檢查，生化常規(guī)示ALT 43.2U/L，AST 22.3U/L，并于5 月31 日行第1 周期TC 方案化療（體表面積為1.80m2，TXT 120mg d1+CTX1.0 g d1），并予以相關(guān)對癥治療，過程順利，于6 月3 日查血常規(guī)：白細(xì)胞WBC 2.91×109/L，N 1.50×109/L，隨予以重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液（150μg qd）升白治療。后患者自覺疲倦乏力，6 月10 日查生化常規(guī)示：ALT372 U/L，AST145 U/L，并于6 月13日復(fù)查生化常規(guī)示：ALT 353.8U/L，AST 147.8U/L，積極保肝治療，后患者癥狀較前好轉(zhuǎn)，相關(guān)實驗室檢查指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常。治療用藥見表1。

表1 治療用藥

2.2 治療過程肝功能檢查 依據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》（簡稱為《指南》）［2］建議根據(jù)受損靶細(xì)胞的類型，DILI 可依次分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁瘀積型、混合型以及肝血管損傷型。3 種DILI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)分別為：ALT≥3×ULN，且R≥5 即為肝細(xì)胞損傷型；而ALP≥2×ULN，且R≤2 即為膽汁瘀積型；ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2＜R＜5 便為混合型。通過計算患者R 值{R=（ALT 實測值/ALT ULN）/（ALP 實測值/ALP ULN）}，來判斷患者DILI 的臨床分型?；颊? 月11 日的生化常規(guī)：R 值15.66，且ALT≥8×ULN，屬于肝細(xì)胞損傷型；6月13 日的生化常規(guī)：R 值10.21，ALT≥7×ULN，亦屬于肝細(xì)胞損傷型。因此通過分析患者接受化療后的肝功能變化情況及計算R 值，判斷患者DILI 類型為肝細(xì)胞損傷型。治療過程中肝功能檢查見表2。

表2 肝功能檢查結(jié)果（U/L）

2.3 可疑藥物進(jìn)行RUCAM 評分 臨床醫(yī)師采用RUCAM 法對可疑藥物進(jìn)行評估，結(jié)果見表3。評分結(jié)果＞8 分為極可能，6～8 分為很可能，3～5 分為可能，1～2分為不太可能，≤0 分為可排除。目前乳腺癌治療中常用的化療藥物包括蒽環(huán)類藥物以及近年應(yīng)用較多的紫杉類藥物如多西他賽等［4］。但是由多西他賽所致的不良反應(yīng)通常包括：骨髓抑制、過敏及消化道反應(yīng)、體液潴留以及周圍神經(jīng)毒性等［5］，亦有少許文獻(xiàn)報道多西他賽可引起肝損傷［6］。此外，注射用環(huán)磷酰胺、鹽酸苯海拉明注射液、鹽酸托烷司瓊注射液、地塞米松磷酸鈉注射液、VitB6 注射液、VitC 注射液未有報道肝功能損害不良反應(yīng)。采用RUCAM 量表對上述藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價，本例患者在此次入院接受化療后出現(xiàn)的肝損傷為急性DILI，分型為肝細(xì)胞損傷型，并且依據(jù)RUCAM 評分（7 分）判斷，很可能是由多西他賽所致。

表3 可疑藥物RUCAM 評分結(jié)果

3 討論

目前DILI 尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但可根據(jù)患者既往用藥史、停藥后及再次用藥時的肝功變化情況和肝細(xì)胞損傷或者膽汁淤積的相關(guān)臨床證據(jù)加以診斷。在《藥物性肝損傷診治指南》［2］中也提出了DILI 的基本治則：（1）首先需停用可疑引發(fā)肝損傷的藥物，盡可能避免再次使用可疑及同一類藥物；（2）根據(jù)DILI 的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?，如異甘草酸鎂可用于治療ALT 明顯升高的急性肝細(xì)胞型。如果患者出現(xiàn)DILI，應(yīng)按照相關(guān)診療規(guī)范、指南及文獻(xiàn)報道進(jìn)行鑒別及診斷，一旦診斷明確需及時停藥，科學(xué)分析DILI 的具體臨床分型，針對性選擇藥物進(jìn)行保肝治療，為患者提供更好的用藥建議。而本例DILI 患者經(jīng)臨床積極保肝治療，肝功能指標(biāo)和臨床表現(xiàn)得以好轉(zhuǎn)。