付東霞 楊海花 劉曉景 陳永興 衛(wèi)海燕

鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/河南省兒童醫(yī)院/鄭州兒童醫(yī)院，河南 鄭州450000

性早熟是指男童在9 歲前，女童在8 歲前呈現(xiàn)第二性征［1］。性早熟按性腺軸是否啟動分為中樞性性早熟、外周性性早熟和不完全性性早熟（部分性性早熟）。中樞性性早熟具有與正常青春發(fā)育類同的下丘腦-垂體-性腺軸發(fā)動、成熟的程序性過程，直至生殖系統(tǒng)成熟。由于女童中樞性性早熟（central precocious puterty，CPP）和部分性性早熟中的乳房早發(fā)育（premature thelarche，PT）的臨床癥狀和體征十分相似，但兩者的治療和預(yù)后差別很大，因此準(zhǔn)確區(qū)分兩者至關(guān)重要。中樞性性早熟診斷標(biāo)準(zhǔn)目前主要依據(jù)促性腺激素對促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）的反應(yīng)。但測定GnRH 激發(fā)試驗需多次靜脈采血，較為困難、耗時、昂貴，對于發(fā)育早期，還存在一定的假陽性［2］。有報道顯示［3.4］，結(jié)合臨床，測定晨起基礎(chǔ)促性腺激素及盆腔超聲可以區(qū)分HPG 軸是否啟動，可以解決多次采血、耗時等問題，但特異性和敏感性不高。另一項研究表明［5］，中樞性性早熟患兒夜間性激素分泌量及脈沖頻率較正常兒童明顯增加，那么夜間基礎(chǔ)性激素水平是否對中樞性性早熟判斷有更高的敏感度和特異度，值得探討。本文旨在探討夜間22 點基礎(chǔ)血清促性腺激素在女童性早熟的應(yīng)用價值并確定最優(yōu)界值點，為女童性早熟診斷提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月至2019 年1 月我院確診為中樞性性早熟（CPP）130 例和乳房早發(fā)育（PT）65 例，共195 例患兒。CPP 組性陰毛為PH1 期和PH2期，PT 組陰毛均為PH1 期。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，監(jiān)護人簽署知情同意書。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中樞性性早熟和乳房早發(fā)育診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2015 年中華醫(yī)學(xué)會制定的中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）［6］。排除標(biāo)準(zhǔn)：乳房tanner分期大于3 期、已經(jīng)月經(jīng)來潮和確診為外周性性早熟。

1.3 方法 所有患兒均抽取靜脈血，利用免疫化學(xué)發(fā)光法檢測22 點和晨8 點基礎(chǔ)促性腺激素，同時檢測胰島素樣生長因子1（IGF-1）、25 羥維生素D，數(shù)字化攝影（DR）了解骨齡，盆腔B 超了解子宮長度及卵巢容積。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組之間一般臨床資料（發(fā)病年齡、就診年齡、身高、體重、體重指數(shù)（BMI）、tanner 分期），觀察兩組基礎(chǔ)促性腺激素的差別，了解基礎(chǔ)促性腺激素對中樞性性早熟的診斷價值，找出最優(yōu)臨界值。觀察不同組別之間骨齡、骨齡/年齡比值、子宮大小，卵巢容積的差別，觀察兩組之間生長指標(biāo)胰島素樣生長因子及骨代謝指標(biāo)維生素D 差異。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，符合正態(tài)分布的計量資料用（±s）表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用M（P25-P75）表示。兩組對照數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布的采用獨立樣本t 檢驗，不符合正態(tài)分布的采用mann-Whitney U 檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。ROC 曲線評估性激素指標(biāo)的靈敏度及特異度。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 PT 組的乳房發(fā)育年齡、就診年齡、乳房分期、陰毛分期、骨齡、卵巢容積均較CPP 組落后，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組BMI、骨齡/年齡之間無明顯差別（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組促性腺激素、25 羥維生素D、IGF-1 比較 PT組基礎(chǔ)促性腺激素水平明顯低于中樞性性早熟組（P＜0.05）；CPP 組25-羥維生素D 較PT 組明顯降低（P＜0.05），而胰島素樣生長因子較PT 組明顯升高（P＜0.05）。見表2。

2.3 促性腺激素水平、卵巢容積的ROC 曲線 診斷CPP 的22 點基礎(chǔ)LH 在臨界值0.4IU/L 時靈敏度和特異度最適宜，較22 點基礎(chǔ)FSH 及8 點基礎(chǔ)LH、FSH靈敏度特異度好。卵巢容積1.8mL 評估CPP 的靈敏度和特異度分別為79.2%和73.8%。見表3、圖1～2。

表1 兩組臨床資料比較

表3 診斷CPP 的LH、FSH、LH/FSH、卵巢體積的ROC 曲線臨界值

圖1 ROC 曲線評估22 點基礎(chǔ)性激素的靈敏度和特異度

圖2 ROC 曲線評估8 點基礎(chǔ)性激素和卵巢容積的靈敏度和特異度

3 討論

隨著社會經(jīng)濟水平的提高，兒科門診乳房早發(fā)育就診率逐年升高。盡管GnRH 激發(fā)試驗是區(qū)分CPP 和PT 的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其存在費時、需多次靜脈采血、價格昂貴、假陽性等缺點，故急需一個簡便、快捷、經(jīng)濟的方法來初步判斷性發(fā)育情況。近年來，多個研究表明［7.8］，基礎(chǔ)促性腺激素和盆腔超聲的結(jié)合診斷CPP 存在較高的敏感性和特異性。也有研究表明，青春期孩子夜間LH 分泌更旺盛，脈沖更頻繁［5］，故在本研究采取測定22 點基礎(chǔ)促性腺激素在女童性早熟的應(yīng)用價值并確定最優(yōu)界值點，為女童性早熟診斷提供依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，兩組就診年齡、乳房發(fā)育年齡有差異，考慮由于典型的乳房早發(fā)育在2 歲以下發(fā)病，非典型或變異型在4～7 歲發(fā)病，而中樞性性早熟相對發(fā)病年齡晚，故兩者之間存在統(tǒng)計學(xué)差異。兩組BMI 無差異，這與2015 年Fu 等［9］研究的高BMI 會使基礎(chǔ)LH 和GnRH 激發(fā)后的LH 峰值較正常體重組降低是相符的。所以對于肥胖患兒，LH 基礎(chǔ)值和峰值判斷中樞性性早熟的標(biāo)準(zhǔn)有待進一步研究。但肥胖患兒性早熟的發(fā)生率是增高的，不只是中樞性性早熟［10］。這說明肥胖或超重只是增加芳香化酶活性，使雌激素產(chǎn)生增多，可能會增加性早熟的發(fā)生率，但并不一定增加中樞性性早熟的發(fā)生率。研究表明，維生素D 的狀態(tài)和初潮時間［9-10］、性早熟有關(guān)［11］。也有研究表明，肥胖易導(dǎo)致維生素D缺乏［12-13］、甚至性早熟［14-15］。同時維生素D 缺乏可能與特發(fā)性中樞性性早熟存在一定的關(guān)系［16］。本研究顯示，兩組患兒均有不同程度的維生素D 缺乏，而中樞性性早熟組患兒維生素D 缺乏更明顯，更進一步證實維生素D 與中樞性性早熟存在一定關(guān)系。

盆腔超聲是一種經(jīng)濟、無創(chuàng)、可靠的檢查手段，可以隨訪卵巢容積來輔助中樞性性早熟的診斷。因子宮生長受雌激素刺激，故子宮長徑不作為CPP 預(yù)測的首選，故本研究應(yīng)用卵巢容積來預(yù)測CPP。研究表明，卵巢容積對診斷CPP 有較高的敏感性［17-18］。本研究發(fā)現(xiàn)，PT 組的卵巢容積較CPP 組小，與CPP 組HPG 軸提前啟動有關(guān)。本研究認為卵巢容積≧1.8mL，靈敏度和特異度分別為79.2%和73.8%。由于超聲檢查可重復(fù)性高、方便、無創(chuàng)，其為CPP 的診斷提供了重要依據(jù)，且易被家長接受。

研究表明，LH 基礎(chǔ)值、基礎(chǔ)LH/FSH 比值也是區(qū)分CPP 的有效指標(biāo)。Cath li 等［19］報道基礎(chǔ)LH 臨界值0.1 IU／L 具有71%的敏感度和64%的特異度。Houk等［20］認為基礎(chǔ)LH 臨界值0．83IU／L具有93%的敏感度和100%的特異度。同時Escobar 等［5］研究發(fā)現(xiàn)中樞性性早熟患兒夜間LH 脈沖頻率及分泌量較白天明顯增加，故本研究采用測定22 點及8 點基礎(chǔ)性激素來預(yù)測CPP。本研究發(fā)現(xiàn)，22 點LH 臨界值0.4IU/L 時，其靈敏度（86.9%）和特異度（86.2%）較8 點LH 的靈敏度（80%）和特異度（76.2%）更優(yōu)，優(yōu)于LH/FSH 比值和基礎(chǔ)FSH值，是本研究中敏感度和特異度最高的預(yù)測指標(biāo)。22點基礎(chǔ)LH 在CPP 臨界值（0.4IU/L）高于8 點基礎(chǔ)LH 臨界值（0.21IU/L），進一步表明CPP 患兒夜間LH 分泌較白天多，也許是中樞性性早熟易發(fā)生多囊卵巢綜合征的原因。

總之，夜間22 點促性腺激素LH＞0.4IU/L 可以作為性軸啟動的切割值，較早上8 點有更重要的臨床意義，敏感性及特異性均較高。對于抗拒激發(fā)試驗及曾經(jīng)進行過激發(fā)試驗的患兒，可以作為性早熟鑒別診斷的參考。