劉 亮

（浙江解氏新材料股份有限公司，浙江紹興 312300）

制藥企業(yè)經(jīng)營生產(chǎn)中，作為一個重要環(huán)節(jié)，化學(xué)合成制藥直接影響到企業(yè)切身利益和競爭優(yōu)勢。由于化學(xué)合成制藥的技術(shù)和工藝繁瑣復(fù)雜，環(huán)節(jié)多樣，任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題都會影響到最終產(chǎn)品質(zhì)量。為了保障產(chǎn)品質(zhì)量，在化學(xué)合成制藥過程中，需要確保生產(chǎn)分工細(xì)致，注重技術(shù)前沿、合理，結(jié)合不同品種選擇合理的生產(chǎn)技術(shù)工藝，在優(yōu)化生產(chǎn)流程的同時，切實提升生產(chǎn)效率和質(zhì)量。目前經(jīng)濟(jì)全球化，化學(xué)合成制藥的化學(xué)原料類型多樣，超過了2 000余種，制藥產(chǎn)業(yè)呈現(xiàn)良好的發(fā)展前景，促進(jìn)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的同時，可以更好地滿足不同國家藥品市場需要。

1 化學(xué)合成制藥的現(xiàn)狀

制藥行業(yè)在我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展中占據(jù)重要地位，市場前景廣闊，面對新時期行業(yè)發(fā)展提出的相關(guān)要求，應(yīng)積極推動化學(xué)合成制藥技術(shù)和工藝創(chuàng)新優(yōu)化，注重配套設(shè)備設(shè)施健全完善，創(chuàng)設(shè)有助于行業(yè)高水平發(fā)展條件。結(jié)合目前我國的化學(xué)合成制藥現(xiàn)狀來看，主要表現(xiàn)在以下幾個方面。

1.1 高投入、高收益

化學(xué)制藥發(fā)展中，其核心內(nèi)容主要是研發(fā)新藥，推動制藥工業(yè)發(fā)展，但是新藥研發(fā)和生產(chǎn)需要大量資金投入力度，以及先進(jìn)技術(shù)和工藝支持[1]。對于一些西方發(fā)達(dá)國家而言，藥品研發(fā)方面投入資金力度較大，僅次于國防科研，也正是高投入，帶來了高收益，部分國家的制藥工業(yè)甚至成為工業(yè)生產(chǎn)總值的前五位。制藥工業(yè)所產(chǎn)生的利潤巨大，而利潤產(chǎn)生則是具有專利保護(hù)的新藥物，因此該產(chǎn)業(yè)的專利保護(hù)要求較高。由于高投入、高收益的特點(diǎn)，相應(yīng)的吸引了大量制藥企業(yè)涌現(xiàn)，導(dǎo)致行業(yè)競爭變得十分激烈，離不開政府宏觀導(dǎo)向和控制[2]。

1.2 生產(chǎn)分工細(xì)致，質(zhì)量控制要求較高

結(jié)合目前市場上的制藥企業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀來看，不斷引進(jìn)先進(jìn)技術(shù)和工藝，結(jié)合設(shè)備生產(chǎn)要求分工協(xié)作，優(yōu)化生產(chǎn)全過程的同時，對藥品研發(fā)、工藝階段、加工階段和人工生產(chǎn)等全過程質(zhì)量管控，與機(jī)械設(shè)備協(xié)調(diào)運(yùn)轉(zhuǎn)，生產(chǎn)出質(zhì)量符合要求的產(chǎn)品，全方位保障人員的生命安全。

1.3 新藥更新速度較快

藥物研發(fā)是一個十分復(fù)雜的過程，但是隨著技術(shù)和工藝創(chuàng)新，以及相關(guān)理論研究成果的豐富，藥物創(chuàng)新研究出現(xiàn)了集群現(xiàn)象，技術(shù)擴(kuò)散和模仿下造成了藥品研發(fā)速度加快。如，市場上的抗菌消炎藥物較多，喹諾酮類抗菌藥物具有抑制細(xì)菌DNA螺旋酶的作用，經(jīng)過多年來研究實踐，化學(xué)合成了三萬多個化合物進(jìn)行抗菌篩選。此種藥品種類研究成果豐富，目前不僅局限于抗菌藥物領(lǐng)域，還在抗腫瘤活性與抗病毒等方面嶄露頭角，起到了較為特殊的作用[3]。

藥品市場不斷壯大，合成藥物系列也在不斷推出和上市，但從另一個角度來看，發(fā)現(xiàn)很多新型藥物單體化合物速度逐步減慢，研發(fā)成本費(fèi)用成倍增長。對于近些年來上市新品種，當(dāng)屬中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、心血管和抗感染藥物較為常見，而抗腫瘤藥物則是研發(fā)重點(diǎn)以及未來發(fā)展主要方向[4]。

2 化學(xué)合成制藥發(fā)展前景

2.1 研發(fā)新藥和藥物植物挖掘新先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)修飾

未來制藥市場的發(fā)展，主要趨勢仍然是加快各領(lǐng)域新藥的研發(fā)速度，從藥用植物中挖掘新先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)修飾。常見的方式可以選用系細(xì)胞及分子水平活性篩選方法，實現(xiàn)藥用植物中有價值成分的篩選和分離，很大程度上可以從植物中找到微量新的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型。加之相關(guān)技術(shù)和工藝的發(fā)展，在此基礎(chǔ)上設(shè)立現(xiàn)代篩選模型，可以對以往經(jīng)過篩選的植物化學(xué)成分進(jìn)一步分析，尋找新用途，為合成新藥提供支持和參考[5]。

2.2 有機(jī)化合物仍然是合成藥物主要成分

未來化學(xué)合成制藥發(fā)展，短期內(nèi)不會改變的一個趨勢即仍然以有機(jī)化合物為主，通過對微生物、動植物中提取分離化合物，用于新藥研發(fā)合成。未來合成藥物研究中，免疫和遺傳性疾病、老年疾病、癌癥、病毒和艾滋病、心腦血管疾病等仍然是合成藥物研發(fā)重點(diǎn)內(nèi)容[6]。

2.3 合成抗生素發(fā)展成為主流

未來關(guān)于抗生素研究中，半合成或是全合成藥物仍然是研究重點(diǎn)，從天然動植物中挖掘新結(jié)構(gòu)抗生素難度較大，發(fā)展前景較為狹窄。由于抗生素的濫用，導(dǎo)致病菌抗生素耐藥性持續(xù)增加，因此一種新型研發(fā)的抗生素，可能短期內(nèi)即淘汰，使用壽命不斷縮短。因此，未來關(guān)于抗生素的研究，重點(diǎn)在于半合成、全合成藥物研發(fā)，在新時期將會得到飛快發(fā)展[7]。

2.4 模仿性新藥研究

模仿，在任何一個行業(yè)都存在，對于行業(yè)發(fā)展有著積極作用，但完全模仿照搬則是退步。因此，新藥研究中應(yīng)該在不侵害他人專利權(quán)前提下模仿，并且有一定的成功突破，對新藥分子結(jié)構(gòu)適當(dāng)?shù)男薷暮托揎?。通過挖掘作用機(jī)制相類似的分子結(jié)構(gòu)，或者挖掘優(yōu)勢鮮明的NCE進(jìn)行新藥研發(fā)。此種新藥研發(fā)投入的成本較少，研發(fā)周期短，回報快，可以帶來較為可觀的經(jīng)濟(jì)效益，促進(jìn)制藥企業(yè)核心競爭優(yōu)勢提升和發(fā)展[8]。

2.5 化學(xué)合成藥物有效藥理表現(xiàn)更加特異

新藥的研發(fā)生產(chǎn)，除了技術(shù)和工藝創(chuàng)新優(yōu)化同時，相關(guān)理論研究也在進(jìn)一步深化。藥理學(xué)進(jìn)一步深化，包含生化藥理學(xué)、分子藥理學(xué)、受體藥理學(xué)以及免疫藥理學(xué)。推動化學(xué)合成藥物發(fā)展同時，藥理學(xué)科同步發(fā)展，反向有促進(jìn)化學(xué)合成藥物專項發(fā)展，具備更加優(yōu)良藥效同時，盡可能降低藥物毒副作用，為廣大群眾的身體健康提供堅實保障。

2.6 手性藥物研發(fā)重視程度逐步提升

手性是一種自然屬性之一，生命活動中需要多糖、蛋白質(zhì)、核酸等物質(zhì)支持，均屬于手性范疇。其中消旋藥物的一個主要對映體，可以同手性大分子相契合，便于取得預(yù)期藥理作用，另一個對映體可以無法與大分子有效契合，即無效對映體，發(fā)揮不同的藥理作用，并產(chǎn)生一定毒副作用危害到人體健康。

2.7 分子生物學(xué)技術(shù)創(chuàng)新發(fā)展

分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)展迅猛，尤其是人類基因?qū)W取得了可觀的研究成果，極大地推進(jìn)了臨床用藥進(jìn)程?；诜肿由飳W(xué)技術(shù)，可以深層次挖掘微量內(nèi)源性物質(zhì)，如細(xì)胞因子和活性蛋白等藥物，為新藥研發(fā)提供支持。

2.8 化學(xué)合成藥物質(zhì)量穩(wěn)步提升

研發(fā)新藥主要是為了滿足各種疾病治療需要，在開發(fā)新藥同時也要注重化學(xué)合成藥物質(zhì)量的穩(wěn)步提升。以往所研發(fā)的藥物，即便可以起到應(yīng)有的治療效果，但是不可避免伴有一定毒副作用危害到人員身體健康。尤其是配套的儀器設(shè)備不斷完善創(chuàng)新，儀器分析學(xué)科逐步形成設(shè)立，進(jìn)一步加快了化學(xué)合成藥物研發(fā)速度，也在很大程度上提升了化學(xué)藥物質(zhì)量控制水平。21世紀(jì)以來，計算機(jī)等先進(jìn)技術(shù)涌現(xiàn)，不斷推陳出新，涌現(xiàn)出很多制藥儀器設(shè)備，分析、分離技術(shù)水平得到顯著提升，尤其是為量化分析方法的出現(xiàn)，促使化學(xué)合成藥物質(zhì)量進(jìn)一步提升，未來新藥研發(fā)速度也將逐漸加快。

2.9 組合化學(xué)技術(shù)廣泛應(yīng)用

在新藥研發(fā)中，組合化學(xué)技術(shù)將得到更加廣泛的推廣應(yīng)用，作為一種革命性技術(shù)，有助于加快新藥先導(dǎo)化合物進(jìn)程，通過小分子裝配，構(gòu)建化合物化學(xué)分子庫。在化學(xué)合成藥物研發(fā)中，通過高通量篩選，挖掘更具活性先導(dǎo)化合物來支持新藥研發(fā)。就組合化學(xué)技術(shù)的優(yōu)勢來看，可以短期內(nèi)合成不同結(jié)構(gòu)化合物，摒棄以往單一依靠動植物、微生物中的天然產(chǎn)物分離提純局限性，促使后期的藥物研發(fā)更加便捷、可靠。

2.1 0 計算機(jī)技術(shù)輔助新藥研發(fā)設(shè)計

計算機(jī)技術(shù)是一種時代前沿技術(shù)，經(jīng)過半個世紀(jì)的發(fā)展，技術(shù)水平得到了質(zhì)的飛躍，在化學(xué)藥物合成設(shè)計中應(yīng)用計算機(jī)技術(shù)，發(fā)展前景良好。基于受體、酶與蛋白構(gòu)建的三維空間結(jié)構(gòu)，基于生物靶點(diǎn)進(jìn)行藥物設(shè)計和研發(fā)，有助于為新藥研發(fā)提供支持，提升藥品質(zhì)量。

3 結(jié)語

制藥行業(yè)在我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展中占據(jù)重要地位，面對新時期社會發(fā)展需要，積極推動化學(xué)合成制藥研發(fā)創(chuàng)新，有助于加快藥物研發(fā)速度，結(jié)合社會發(fā)展需要，研發(fā)更多常用、有效和毒副作用小的治療藥物，滿足多種疾病治療需要的同時，推動制藥行業(yè)高層次發(fā)展。