蘇 霄，趙世剛，2

1 研究背景

布魯氏菌病又稱馬耳他熱，波狀熱，地中海熱等，是由布魯氏菌屬引起的全球嚴重的自然疫源性人獸共患病之一[1]。該病在我國被列為乙類法定報告?zhèn)魅静?，它在東北、內(nèi)蒙古、西北等牧區(qū)曾廣泛流行，上世紀 70-80 年代末疫情趨于下降，但自 90 年代，發(fā)病人數(shù)逐年增多，成為我國發(fā)病數(shù)增長速度最快的傳染病之一, 近年來布魯氏菌病呈現(xiàn)由牧區(qū)向非牧區(qū)轉(zhuǎn)移，由職業(yè)人群向非職業(yè)人群擴散的趨勢,使我國疫情防治面臨嚴峻形勢[2]。由于缺乏有效的治療方法，該病容易遷延不愈，此文章的目的是收集該病慢性感染形成的可能原因，包括毒力因子、逃逸機制、機體免疫反應的新變化。此外，收集了與布魯氏菌病易感性及慢性感染形成有關(guān)的基因多態(tài)性的問題，這在以前的綜述中較少提及。

2 布魯氏菌病原學特征

布魯氏菌是一種革蘭染色陰性、需氧、非運動兼性細胞內(nèi)寄生的短狀桿菌或球狀桿菌。布魯氏菌根據(jù)致病性和宿主的不同可以分為 6個種，即馬耳他布魯氏菌(羊種布魯氏菌，B.melltensis)、流產(chǎn)布魯氏菌(牛種布魯氏菌，B.abortus)、豬種布魯氏菌(B.suis)、綿羊附睪種布魯氏菌(B.ovis)、沙林鼠種布魯氏菌(B.neotormae)、犬種布魯氏菌(B.canis)[3]。造成人類感染的主要有3種：B.melitensis、B.abortus和B.suis.其中由大衛(wèi)·布魯斯發(fā)現(xiàn)的布魯氏菌是引起人類布魯氏菌病的主要原因[4]。但仍有罕見的布魯氏菌屬能感染人類，例如從海洋生物分離的2種布魯氏菌種屬B.ceti(鯨類海洋布魯氏菌)和B.pinipialis(鰭足類海洋布魯氏菌)[5]。此外，還有菌株 BO1和菌株BO2，作為非典型菌株分別從患有乳房植入物感染的人類患者和肺炎患者的肺活檢中分離出來[6-7]。

3 布魯氏菌感染宿主時的免疫特性

在感染的最初1 h，很少有生物能夠在巨噬細胞內(nèi)部氧自由基的攻擊下幸存。但布魯氏菌可以在巨噬細胞內(nèi)部的吞噬體中存活并持續(xù)存在，從而導致慢性布魯氏菌病。布魯氏菌的致病性在很大程度上取決于入侵宿主的能力及在細胞內(nèi)復制單位中繁殖的能力[8]。布魯氏菌具有不同的毒力因子，使細菌可以在胞內(nèi)長期存活造成感染狀態(tài)。據(jù)報道，在體外模型中，有許多毒力因子參與了布魯氏菌的逃逸機制，這里僅報道在大多數(shù)體外和體內(nèi)實驗模型中對形成長期感染有明顯作用的毒力因子。這些毒力因子的發(fā)現(xiàn)可能對開發(fā)疫苗具有至關(guān)重要的影響。

3.1 毒力因子

3.1.1脂多糖(lipopolysaccharide，LPS) 革蘭氏陰性菌外膜中存在的LPS是布魯氏菌的主要致病因子。LPS包含脂質(zhì)A、寡糖核心和O抗原。在布魯氏菌屬中，脂質(zhì)A比其他腸桿菌科中的脂質(zhì)更長，導致其與TLR-4的相互作用顯著降低從而減少了促炎癥因子的產(chǎn)生，使其不易被免疫系統(tǒng)消滅[9]。根據(jù)LPS的O-抗原的不同，布魯氏菌屬可以分為粗糙型和光滑型。光滑型菌株通過與脂質(zhì)筏相互作用可以抑制巨噬細胞中的吞噬體-溶酶體融合從而影響巨噬細胞的殺菌作用。LPS增強了對于抗菌素陽離子肽(如a-防御素、NP-2和乳鐵蛋白)以及一氧化氮(NO)[10]、自由基和溶菌酶的抗性，使具有非內(nèi)毒素性質(zhì)LPS的布魯氏菌在宿主的抗菌攻擊下表現(xiàn)的更穩(wěn)定，并阻止免疫介體的合成[11]。因此，脂多糖是布魯氏菌滲透到宿主細胞和避免被免疫系統(tǒng)殺死的重要成分。

3.1.2BvrR/BvrS 布魯氏菌毒力相關(guān)調(diào)控(BvrS)和感覺(BvrR)蛋白組成布魯氏菌二組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)。它對溶酶體中布魯氏菌的黏附、滲透、侵襲和逃逸起到了重要作用[12]。此外，該系統(tǒng)還控制細胞表面蛋白(例如Omp25和Omp22)的表達[13]。

3.1.3 IV型分泌系統(tǒng)相關(guān)毒力因子

3.1.3.1VirB操縱子編碼的IV型分泌系統(tǒng)(T4SS) T4SS參與布魯氏菌對宿主細胞的黏附，內(nèi)化，細胞內(nèi)運輸和復制過程。T4SS是一個多蛋白復合物家族，由12個跨越被膜的多蛋白復合物VirB1-12 構(gòu)成，可以在細菌外膜上形成一個“管道”，當裝配完成后布魯氏菌就會向宿主細胞“注射”效應蛋白操控細胞的信號通路和應激反應。目前已經(jīng)確定了11種IV 型分泌系統(tǒng)效應蛋白，其中有3種蛋白功能較清楚，Btp1 蛋白可以引發(fā)宿主免疫相關(guān)蛋白 E3 介導磷酸化 TIRAP 分子的降解。TIRAP 是 TLR2 和 TLR4 信號通路的關(guān)鍵分子，該分子的降解會弱化布魯氏菌感染過程中免疫應答信號的傳導，從而有利于胞內(nèi)生存[14]。RicA和 CstA與自噬溶酶體和胞內(nèi)運輸?shù)男纬捎嘘P(guān)[15]。T4SS還通過轉(zhuǎn)運效應分子和中和細胞內(nèi)的酸性環(huán)境來促成布魯氏菌復制位的建立和細胞內(nèi)存活。已經(jīng)證明T4SS缺陷的突變布魯氏菌不能在小鼠模型體內(nèi)建立持續(xù)感染。

3.1.3.2VirJ VirJ編碼一種參與細胞質(zhì)復制的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)位于周質(zhì)區(qū)域。這種蛋白質(zhì)在兩種IV型分泌系統(tǒng)(SepA和Bpe123)中起著至關(guān)重要的作用。另外，它可以與VirB操縱子編碼IV型分泌系統(tǒng)(T4SS)的中心組件形成復合體，因此VirJ是分泌平臺的一部分[16]。

3.1.3.3LuxR 型轉(zhuǎn)錄調(diào)控子 LuxR 型轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子主要對細菌密度感應系統(tǒng)的變化做出應答，其中VjbR 和BlxR對T4SS也產(chǎn)生影響。VjbR 能誘導 100 多個基因表達，其包括外膜蛋白、virB 操縱子、環(huán) β-1,2 葡聚糖合成酶Cgs等[17]。另一LuxR 型調(diào)控因子 BlxR 影響 virB 操縱子的表達和鞭毛基因的合成[18]。

3.1.4環(huán)狀β-1,2-葡聚糖(CbG) CbG為布魯氏菌細胞內(nèi)存活提供必需的滲透壓。這些葡聚糖在宿主細胞膜上的脂筏中起作用，并通過與溶酶體的融合來調(diào)節(jié)含有布魯氏菌的液泡成熟促進其逃逸。因此，這種毒力因子在布魯氏菌與脂筏的相互作用和布魯氏菌的復制中起作用[19]。

3.1.5熱休克蛋白60(Hsp60) Hsp60是布魯氏菌表面表達的伴侶蛋白家族的一員，在入侵前與巨噬細胞表面上一種細胞病毒蛋白PrPC結(jié)合，從而促進布魯氏菌與宿主細胞的黏附和細胞內(nèi)復制[20]。

3.1.6布氏小體形成相關(guān)毒力因子 布魯氏菌容易造成慢性持續(xù)性感染的關(guān)鍵特性是其能夠適應細胞內(nèi)營養(yǎng)不良、低氧、酸性pH和活性氧攻擊的環(huán)境。這主要得益于布魯氏菌可以在細胞內(nèi)形成一種叫布氏小體的復制單位，在這個復制單位中，它可以生活在被感染的細胞中以完成感染周期。而布氏小體的形成主要得益于布魯氏菌中各種毒力因子的存在，下面對這些毒力因子做一概述。

根據(jù)所得數(shù)據(jù)，陰平是一個平調(diào)，陽平則是一個升調(diào)，上聲是一個高降調(diào)，去聲同樣是高降調(diào)，但調(diào)值差距比上聲要小，入聲歸入陰平和去聲。

3.1.6.1過氧化氫酶(CAT) 可以將H2O2氧化為H2O和O2從而保護細菌免受細胞內(nèi)氧化劑的侵害[21]。

3.1.6.2超氧化物歧化酶(SOD) 可以將超氧化物分解成氧氣和過氧化氫H2O2從而排除內(nèi)源性活性氧的毒性作用，保護布魯氏菌免受氧化殺傷[21]。

3.1.6.3尿素酶 可以將尿素水解成碳酸和兩分子氨從而降低所在環(huán)境的pH值，為布魯氏菌的生存提供適宜的酸性環(huán)境[22]。

3.1.6.4烷基過氧化氫還原酶(ahpc&D) 可以對布魯氏菌有氧代謝產(chǎn)生的H2O2和氫過氧化物進行解毒從而防止氧化和氮氧化物的損傷[23]。

3.1.6.5細胞色素氧化酶(cydDCAB) 表達與適應細胞內(nèi)低氧張力環(huán)境相關(guān)的基因，防止ROS的產(chǎn)生并在布氏小體中起解毒作用，從而促進布魯氏菌在細胞內(nèi)生長[24]。

3.1.6.6一氧化氮還原酶(norD)包含4種反硝化酶硝酸還原酶(Nar)、一氧化氮還原酶(Nir)、一氧化氮還原酶(Nor)和一氧化二氮還原酶(Nos)幫助布魯氏菌在低氧壓力下存活并緩解NO的毒性作用[25]。

3.1.6.7布魯氏菌毒力因子A(BvfA) 可以被調(diào)節(jié)以應對細胞內(nèi)酸性PH或巨噬細胞的攻擊從而形成布魯氏菌在細胞內(nèi)存活及復制的布氏小體[22]。

3.1.6.8Nramp1基因 在最初階段參與激活巨噬細胞和先天免疫應答，誘導多種對巨噬細胞有影響的蛋白[26]，將吞噬體的pH調(diào)節(jié)至酸性范圍。

3.2免疫逃逸策略 雖然在感染的第1小時內(nèi)90%以上的布魯氏菌會被殺死，但仍有一部分會存活下來并在被感染的細胞中復制[27]。這主要得益于布魯氏菌利用多種策略來逃避免疫應答機制，從而在宿主體內(nèi)建立持續(xù)感染。下面對這些策略做一概述。

3.2.1逃避先天性免疫 先天性免疫系統(tǒng)對早期控制細菌復制和成功根除細菌至關(guān)重要，但布魯氏菌采用“隱蔽”的策略來應對先天免疫系統(tǒng)，避免了模式識別受體(PRR)的識別和隨后強烈的炎癥反應[28]。布魯氏菌缺乏明顯的毒力因子，其表面的脂多糖(LPS)、脂蛋白、脂質(zhì)、鞭毛等都是較弱的固有免疫誘導劑，可以在某種程度上逃避PRRs的識別[29]。如LPS中的脂質(zhì)A相比腸桿菌科具有更長的脂肪酸鏈(C28)，因此大大減少了對TLR4的刺激并且減弱自身的毒性。VI抗原在LPS周圍形成的被膜可限制其與TLR4的接觸從而減少了對免疫系統(tǒng)的刺激[30]。LPS的O-抗原缺乏自由羥基，因此不能與補體C3結(jié)合，抑制了C3a和C5a的生成，造成C3補體系統(tǒng)的攻擊減少和促炎細胞因子的產(chǎn)生[31]。因為布魯氏菌的鞭毛缺乏激活TLR5的結(jié)構(gòu)域從而無法激活由TLR5介導的炎癥反應[32]。這都為布魯氏菌控制布氏小體(Brucella-containing vacuole, BCV)到達內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum, ER)處建立復制小室提供了時間。

3.2.2 調(diào)節(jié)獲得性免疫

3.2.2.1干擾細胞因子產(chǎn)生 在感染的后期，適應性免疫是機體清除感染，建立具有記憶功能特異性免疫的重要途徑。然而布魯氏菌進化出“干擾”的策略，干擾從先天性免疫系統(tǒng)到獲得性性免疫系統(tǒng)的信息傳遞，從而影響DCs的功能以逃避宿主的免疫反應。已有研究表明，感染布魯氏菌的DC中MHC Ⅱ類分子、CD86和CD80的表達量降低，降低了其向特異性T細胞提呈抗原的能力從而抑制了促炎細胞因子(如IL-12、TNF-α)的分泌[33]。干擾素-γ介導的I型免疫反應對于清除布魯氏菌是必不可少的。最近的研究表明，Btp1/TcpB、BrLPS和PrpA是與宿主免疫機制相互作用的重要免疫調(diào)節(jié)分子，其有能力抑制干擾素γ的分泌，增加IL-10的分泌，從而影響Th1型免疫反應[34]。除此之外，布魯氏菌通過減少IL-12的分泌和阻止受感染的DC激活T細胞來干擾保護性Th1免疫反應的建立[35]。并且，未成熟的DC與CD4+幼稚T細胞的接觸可能誘導調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)活動，并通過轉(zhuǎn)化生長因子β阻止Th1型反應[36]。這些發(fā)現(xiàn)表明，布魯氏菌可以通過干擾細胞因子的分泌，以逃避適應性免疫。

3.2.2.2干擾模式識別受體 模式識別受體(pattern recognition receptor，PRR)是一類主要表達于固有免疫細胞表面可識別一種或多種PAMP的識別分子(包括表面識別受體家族TLR、胞內(nèi)受體家族如NOD樣受體家族和AIM2受體)。TLR信號通路是產(chǎn)生促炎性細胞因子的主要信號通路。趙世剛等人證實在布魯氏菌病急性期TLR相關(guān)識別受體及分子通路與慢性期發(fā)生了顯著變化[37]。布魯氏菌利用其分泌蛋白干擾受感染DCs的TLR路徑，以阻礙DCs的成熟。布魯氏菌分泌的效應蛋白TcpB/Btp1可以誘導信號蛋白MAL的泛素化降解從而干擾TLR2和TLR4信號傳導，以此阻斷由其激活的炎癥反應。另外TcpB/Btp1還可以抑制樹突狀細胞成熟，阻斷MyD88信號通路，以減少TNF-α和IL-12的分泌，并降低慢性感染期間的CTL細胞毒性利于細菌的胞內(nèi)寄生和繁殖[35]。最近幾年的研究發(fā)現(xiàn)胞內(nèi)受體家族如NOD樣受體家族和AIM2受體在識別和清除布魯氏菌的過程中也起到了重要的作用。但相關(guān)研究大多基于基礎實驗未在人體得到證實。TLR誘導IL-1b和IL-18細胞因子的前體形式表達，此后，依賴NLR的caspase-1激活從而調(diào)節(jié)其蛋白水解過程和釋放[38]。最近，AIM2被確定為一種新型的細胞內(nèi)受體，參與病毒和細菌感染過程，它識別胞質(zhì)內(nèi)病原體DNA從而激活炎癥小體。鑒于布魯氏菌的胞內(nèi)生存特性，胞內(nèi)識別受體可能在形成布魯氏菌慢性感染過程中起到重要作用，對其調(diào)控因素的研究可能有助于防止布魯氏菌病由急性期向慢性期轉(zhuǎn)變。

3.2.3自噬途徑的選擇性顛覆 自噬是一種重要的宿主防御機制，可以用以消除胞內(nèi)寄生菌。然而，有些細菌可以改變宿主細胞自噬來保護自身的生存或抑制自噬體的形成。最近的證據(jù)表明自噬相關(guān)蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)衍生型BCV(rBCV)的形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并有助于其完成細胞內(nèi)生命周期，布魯氏菌顛覆了宿主細胞膜的運輸途徑[39]。依賴Yip1A的IRE1α的激活上調(diào)了Sar1和COPII的表達，導致依賴ATG9和WiPI的大空泡形成[40]。這些發(fā)現(xiàn)表明布魯氏菌病中IRE1α的表達促進了自噬起源空泡的形成，這些空泡將含有布魯氏菌的液泡(eBCV)轉(zhuǎn)化為rBCV[41]。這些發(fā)現(xiàn)表明，自噬蛋白的啟動在rBCV向aBCV的轉(zhuǎn)化過程中起重要作用，而Yip1A在布魯氏菌的復制和rBCV的生物發(fā)生過程中也是必需的。因此，“顛覆”自噬是布魯氏菌對抗宿主免疫應答的重要策略。

3.2.4抑制細胞凋亡 細胞凋亡指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細胞程序性死亡。抑制凋亡是布魯氏菌維持細胞內(nèi)復制生態(tài)位的重要策略。布魯氏菌以特定的鈣依賴性方式顯著提高了Nedd4活性，進而提高了鈣蛋白酶2的降解并抑制巨噬細胞凋亡[42]。A20的上調(diào)抑制了NF-κB信號通路，從而抑制了caspase-8依賴性的巨噬細胞凋亡，達到了促進細菌的細胞內(nèi)生長的目的[43]。此外，受布魯氏菌感染的中性粒細胞和單核細胞具有顯著上調(diào)各種黏附分子(如CD106和CD54)的能力，從而抑制了這些細胞的凋亡[44]。總的來說，這些證據(jù)表明抑制凋亡是布魯氏菌逃避免疫反應完成細胞內(nèi)復制的一種策略。

3.2.5小分子非編碼RNA在布魯氏菌感染中的作用 miRNAs是小分子非編碼RNA的一部分，參與調(diào)控基因表達、細胞凋亡和信號轉(zhuǎn)導。有證據(jù)顯示，布魯氏菌miRNAs可能在細菌逃逸免疫反應中起著重要的作用。Casewell等報道B.abortusmiRNAs、abcR1和abcR2在布魯氏菌致病性和慢性感染中發(fā)揮重要作用[45]。有證據(jù)顯示在受布魯氏菌感染細胞中miR-92a、miR-93、let-7b、miR-1981和miR-181b等幾種miRNAs與模擬感染細胞有差異表達，并認為這些miRNAs可能參與了免疫應答機制、自噬和凋亡[46]。Budak等人發(fā)現(xiàn)與急性布魯氏菌病相比，慢性病患者的CD4+T細胞中28種miRNA的表達水平發(fā)生了顯著改變，其中有27種以某種方式參與了MAPK信號通路、肌動蛋白細胞骨架的調(diào)節(jié)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的內(nèi)吞作用和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白加工等過程，但在急性病例中未表達[47]。這些發(fā)現(xiàn)都暗示了miRNA可能在慢性布魯氏菌病形成過程中起作用。

4 宿主免疫機制及新發(fā)現(xiàn)

4.1先天免疫反應 先天免疫反應是針對病原體的非特異性反應。在針對布魯氏菌的初始免疫反應中，巨噬細胞和樹突狀細胞首先吞噬細菌然后將病原體衍生肽呈遞給幼稚的T細胞以促進適應性免疫。在感染部位，中性粒細胞在先天免疫應答的早期階段起到作用，在吞噬過程中，其向吞噬體遞送抗菌顆粒，當顆粒融合后，釋放出裂解酶和活性氧，從而殺死布魯氏菌。先天性淋巴細胞包括自然殺傷(NK)細胞，NK T細胞和CDT細胞能夠識別不受MHC限制的非肽抗原[48]，通過促進顆粒和Fas配體介導的細胞毒性，活化巨噬細胞，產(chǎn)生IFN-c以及分泌顆粒溶素和cathelicidin抗菌肽來抑制布魯氏菌在細胞內(nèi)存活。Fas-FasL的相互作用會導致被感染的巨噬細胞死亡[49]。最近，已證明布魯氏菌直接與血小板相互作用并觸發(fā)其活化。血小板通過促進布魯氏菌侵襲巨噬細胞而參與早期感染。它們還可以與感染的巨噬細胞建立復合物并充當載體。此外，血小板在巨噬細胞感染期間增加IL-1b、TNF-α、IL-8和巨噬細胞化學引誘子蛋白-1(MCP-1)的水平，并降低IL-10的水平。血小板可以調(diào)節(jié)布魯氏菌介導的巨噬細胞感染，并促進炎癥發(fā)生[50]。

4.2適應性免疫 適應性免疫是消除布魯氏菌的第二道防線。吞噬細胞吞噬布魯氏菌后，將MHC-I和II相關(guān)的細菌肽呈遞給T淋巴細胞，T細胞通過其表面的受體識別肽-MHC復合物從而被激活，隨后在抗原呈遞細胞(APC)分泌的IL-12作用下，由幼稚T細胞分化為T輔助1型(Th1)細胞。Th1細胞產(chǎn)生的IL-2和IFN-c對于清除布魯氏菌至關(guān)重要。IFN-c負責激活巨噬細胞的抗菌能力，提高APC上抗原呈遞和共刺激分子的表達，動員細胞毒性T淋巴細胞(CTL)介導的細胞毒性和細胞凋亡[51]。因此，IFN-c是引發(fā)針對布魯氏菌免疫應答的關(guān)鍵細胞因子。Th1反應的任何紊亂都可能導致慢性布魯氏菌病的發(fā)生并導致不良預后的發(fā)生。B淋巴細胞是人體免疫功能的關(guān)鍵細胞，由于其具有免疫調(diào)節(jié)作用，因此被認為是布魯氏菌最常見的細胞內(nèi)生態(tài)位。Goenka等人認為在布魯氏菌感染過程中B細胞可能增加IFN-c的產(chǎn)生并清除布魯氏菌，其還發(fā)現(xiàn)B細胞中IL-10和TGF-b在清除布魯氏菌感染過程中起到積極作用[52]。鑒于之前研究顯示慢性感染中TGF-b會增加，而布魯氏菌感染的B細胞會產(chǎn)生大量的TGF-b，證明B細胞與慢性布魯氏菌病可能有關(guān)[53]。在布魯氏菌感染的早期階段，Th1細胞表達高水平，而在隨后的階段，TH2細胞表達水平增高，繼而產(chǎn)生IL-4、5、10和13[54]，在慢性感染的階段檢測到高水平的IL-5和TGF-b以及低水平的IFN-c。因此，免疫反應中細胞因子的極化表現(xiàn)或許可以表明布魯氏菌病的進展過程[55]。Ganji等人提出，與急性布魯氏菌病相比，慢性布魯氏菌病中具有CD25/FoxP3β表型的調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)減少，調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)量的減少導致了T細胞無反應和慢性感染的發(fā)生[56]。有報道顯示，在活躍的人布魯氏菌病中，調(diào)節(jié)性T(Treg)細胞數(shù)量增加，并且在成功治療后下降[57]。另一方面，由于共刺激信號不足，慢性感染患者的CD25/Fox P3βTreg細胞顯著減少，導致無法發(fā)揮作用[58]。

5 基因多態(tài)性與布魯氏菌病的相關(guān)性

細胞因子基因編碼區(qū)和非編碼區(qū)的多態(tài)性可能影響細胞因子的產(chǎn)生水平，從而對免疫反應產(chǎn)生影響，這可能導致慢性布魯氏菌病的發(fā)生。有研究已經(jīng)鑒定出易患布魯氏菌病的風險基因或可能的基因多態(tài)性，例如TGF-b1、TNF-α(308)、IL-6(174)和IFN-c(t874)。TGF b1和IL-10與布魯氏菌病的耐藥性相關(guān)，HLA-B27與慢性布魯氏菌病有關(guān)[59]。此前的綜述中有關(guān)報道較少，在此對與布魯氏菌病形成可能相關(guān)的基因多態(tài)性的問題做一簡單羅列。見表1。

表1 分析單核苷酸多態(tài)性(SNPs)與布氏桿菌病的關(guān)聯(lián)性和特性

6 結(jié)論與展望

這篇綜述旨在對慢性布魯氏菌病的成因提供片面的見解。盡管布魯氏菌進入人體后會激活免疫反應，但得益于多種毒力因子和逃逸策略的存在，它成功逃避了免疫反應，很容易造成持續(xù)感染。由于缺乏可靠的診斷和治療方法，布魯氏菌病經(jīng)常復發(fā)，慢性布魯氏菌病也不時發(fā)生，目前使用的藥物的副作用也使布魯氏菌病成為嚴重的健康問題。盡管科研界對布魯氏菌的不同方面進行了許多研究，包括新的毒力因子、適應能力、細胞內(nèi)運輸、對呼吸暴發(fā)的抵抗力、滲透機制、逃避宿主免疫系統(tǒng)和基因多態(tài)性，然而關(guān)于慢性感染的發(fā)病機制仍然不甚明了，新的研究發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)受體(NOD樣受體)在清除感染中可能起到積極作用，對此進行研究也許可以改進治療策略，甚至可以開發(fā)出有效的人類疫苗。

利益沖突：無