韋華清，韋岑

（廣西醫(yī)科大學附屬武鳴醫(yī)院，廣西 南寧 530199）

0 引言

心房顫動（Atrial fibrillation, AF）是心衰、心律失常獨立危險因素，AF可增加心腦血管疾病如心衰等的發(fā)生率與死亡率[1]。同時心血管疾病獨立危險因子的阻塞性睡眠呼吸障（sleep disordered breathing, SDB），除可誘發(fā)嚴重心律失常[2]如AF等外，同時還有增加心腦血管疾病如心肌梗死、中風等的發(fā)生率與死亡率[1]。阻塞性SDB發(fā)病率較高，其包括單純鼾癥、上氣道阻力綜合（upper airway resistance syndrome,UAR）和阻塞性睡眠呼吸暫（obstructive sleep apnea, OSA），上述三者中OSA的成人發(fā)病率高達2%~4%[3]。各年齡組均可發(fā)生阻塞性SDB ，但好發(fā)于中年組。阻塞性SDB主要病因：上氣道解剖異常狹窄、上氣道神經-肌張力代償水平下降等，發(fā)病機制：上氣道可塌陷性、神經肌肉因素、上氣道神經肌肉病變及體液內分泌因素等[4]。AF與OSA之間有著獨立的關系，OSA可加速AF的發(fā)生、發(fā)展[5-6]。本文結合近年來國內外學者對合并阻塞性SDB的AF診治的研究情況，對該病相關流行病學研究、病因及發(fā)病機制、以及治療等各方面進行綜述。

1 阻塞性SDB與AF相關流行病學研究

1.1 在阻塞性SDB患者中AF流行情況

AF發(fā)生率隨年齡增加而增長，<60歲AF約為1%，75~80歲上升至12%，>80歲超過1/3[7]。男性AF發(fā)病率在各年齡組中均高于女性。研究證實OSA與AF有一定關聯(lián)性[8]。阻塞性SDB中的單純鼾癥、UARS及OSA是一類疾病發(fā)生、發(fā)展的不同階段[9]，有著相近的病理生理改變，均可引起高血壓、心律失常等心血管疾病。有關阻塞性SDB與心律失常關聯(lián)性情況，多中心、前瞻性縱向調查研究發(fā)現(xiàn)[10]，在年齡、性別等無差異的情況下，比較分析無SDB對照組（呼吸紊亂指數(shù)RDI<5次/h，n=338）和重度阻塞性SDB（RDI≥30次/h，n=228）心律失?，F(xiàn)象，結果發(fā)現(xiàn)重度阻塞性SDB患者AF等多種心律失常明顯高于對照組，其中AF的相對危險度提高4倍（優(yōu)勢比，4.02；95%可信區(qū)間，1.03-15.74），即重度阻塞性SDB患者與心律失常有關聯(lián)。AF發(fā)生率與阻塞性SDB嚴重程度程正相關[11]。阻塞性SDB可導致心房重構，是AF發(fā)生或維持的重要基礎，亦證實了阻塞性SDB與AF有相關[12-13]。

1.2 在AF患者中阻塞性SDB發(fā)病情況

在AF患 者 中，SDB較 為 常 見[14]；OSA發(fā) 病 率 為32%~49%，顯著高于一般人群[15]。Neilan等[16]發(fā)現(xiàn)720例AF患者中有142例被確診為OSA，接受肺靜脈隔離 (pulmonary venous isolation，PVI)后隨訪 42個月，245名患者復發(fā)AF。AF復發(fā)的累積發(fā)生率情況，其中OSA患者AF復發(fā)率51%，無OSA患者AF復發(fā)率30%。而單純鼾癥、UARS在AF患者中的發(fā)病率相關研究較為少見。

1.3 合并阻塞性SDB的AF病因及發(fā)病機制

年齡和男性因子是AF和SDB共同的危險因子[7,8]，同時這些危險因素子是SDB誘發(fā)AF的基礎。再是SDB亦可單獨引起心臟結構和功能發(fā)生改變。

1.4 AF病因及發(fā)病機制

AF占心律失常住院患者的約1/3。AF與相關危險因子年齡呈正相關即隨年齡增長患病率增高[7]。在人口老齡化問題日益凸顯的今天，隨AF發(fā)病率會不斷增長，AF的防治作為一個難題將更加突出。AF發(fā)生與發(fā)展機制較為復雜、受多種機制協(xié)同作用，其發(fā)生、維持的重要因素是心房重構。心房重構包括結構重構、電重構和代謝重構等，它們之間共同存在、相互依存、協(xié)同作用、相互促進。因此，對于AF發(fā)生、發(fā)展以及維持的關鍵因素，今后還需進一步從深層次去研究。

1.5 心房結構重構

心房結構重構主要表現(xiàn)為心房纖維化、心房擴大。因接受刺激后，肌成纖維細胞合成細胞外基質（extracellularmatrix，ECM）蛋白并過度沉積是心肌纖維化主要因素，其通過產生ECM并維持心臟ECM的穩(wěn)態(tài)，ECM重構是心臟結構和功能改變的不良反應。ECM的沉積與降解不平衡和心房重構有關。在心房結構重構進程中，增加心房肌組織的基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）,可加強纖維膠原變性、降解過程，同時刺激膠原合成新的纖維組織。AF患者心房肌組織的MMP-9水平明顯高于竇性心律者，并且MMP-9水平與AF的發(fā)生、維持等有關[17]。房內折返已經被證實為AF的發(fā)生機制[18]。隨著心房纖維化、膠原蛋白沉積、心肌細胞肥大等出現(xiàn)及進展或加重，促使心房進一步擴張，導致AF患者心房內折返環(huán)增加；這表明心房纖維化等在心房結構重構中發(fā)揮著重要作用。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑使用可抑制心房纖維化與結構重構，延緩AF發(fā)生[19]，即RAAS參與心房結構重構。

1.6 心房電重構

電重構是指AF時，出現(xiàn)動作電位時程縮短（APD）、心房肌細胞有效不應期（AERP）以及傳導速度降低等各種電生理改變。動作電位（AP）復極需要許多離子電流參與。心律失常是由心房肌離子通道改變、鈣離子處理改變、結構異常和自主神經系統(tǒng)失衡引起的[18]。

鉀離子通道。在心房，鉀離子通道存在方式有：內向整流鉀通道（Ik1）、瞬間外向鉀通道（Ito）、延遲整流鉀通道（IKur）等5種亞型。作為重要離子電流之一的鉀離子通道參與AP復極過程，該通道重構在AF的發(fā)生中起重要作用，鉀離子通道電流增強可導致AF的發(fā)生。Ito是AP早期或細胞復極化出現(xiàn)的外向電流。Kv1.5下調延長AERP和APD。AF發(fā)生和電壓門控Kv1.5的下調相關[20]。電壓門控Kv1.1的通道改變是患者出現(xiàn)AF病因之一[21]。

鈉離子通道。鈉電流（INa）作為形成AP主要成分，其減少可導致AP幅度降低、以及AP時程延長，進一步導致心房內電活動傳導速度減慢，結果促成多發(fā)子波折返的形成，利于AF發(fā)生、維持和發(fā)展[18]。INa的減少、以及連接蛋白失調和鈉通道功能障礙能通過減慢傳導促進AF發(fā)生[22]。在狗模型-快速心房起搏模型中，Wang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，鈉離子通道電流和鈉離子通道亞單位mRNA的表達均降低。

鈣離子通道。鈣信號是AF發(fā)生和維持的主要機制，同時在心房重構中擔負重要作用。Ryanodine受體（RyR2）是有控制鈣從肌漿網（SR）釋放的鈣通道，在心臟疾病的發(fā)生和進展中，其功能紊亂發(fā)揮著關鍵作用[22,24]。鈣離子通過L型鈣通道（LTCC）進入細胞，可導致繼發(fā)性鈣通過RyR2S的SR鈣釋放。AF時細胞內鈣聚集，導致鈣超載發(fā)生并激活鈣依賴磷酸酶/細胞核因子激活T細胞（NFAT）系統(tǒng)，出現(xiàn)LTCC明顯減少、并降低L型鈣電流（Lca），Lca減低可引起鈣內流減少，縮短APD，并促進折返，增加AF易感性與誘發(fā)率[25]。

1.7 心房代謝重構

葡萄糖、脂肪酸（FA）、乳酸和酮體等是心臟的主要供能物質。任何心臟疾病均會導致能量供應發(fā)生紊亂，AF患者可出現(xiàn)代謝重構，后者又促進電重構、結構重構，三者之間共同存在、協(xié)同作用，促進AF持續(xù)，形成惡性循環(huán)。代謝重構參與AF發(fā)生、發(fā)展。在動物模型研究中發(fā)現(xiàn)，作為心臟代謝重構的核心調節(jié)因子，過氧化物酶體增殖活化受體共激活因子1α（PGC-1）和過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα），均與FA有著密切相關，表現(xiàn)為在AF心房肌組織中，CD36、PGC-1及PPARα的基因和蛋白表達明顯降低[26]。心肌FA攝取重要調節(jié)酶是其細胞膜表達的脂肪酸轉位（FAT/CD36）。與竇性心律患者相比，F(xiàn)AT/CD36膜轉位、FA和甘油三酯在AF患者心房肌組織中表達顯著[26-27]。

2 阻塞性SDB病因及發(fā)病機制

2.1 病因及發(fā)病機制

阻塞性SDB的誘因或危險因素常見為：肥胖、年齡、上氣道解剖異常、遺傳因素等[2]。上氣道解剖異常狹窄、體液內分泌紊亂等因素均為該疾病的致病因素[4]。對于兒童阻塞性SDB主要是兒童面顱骨尚未完全發(fā)育或發(fā)育障礙、畸形等，上氣道軟組織相對過多如腺樣體和扁桃體肥大、咽側索過度肥厚及舌根肥大等，其他因素如OSAS具有明顯的家族遺傳性[28]。

2.2 阻塞性SDB引發(fā)AF的機制

阻塞性SDB對心血管系統(tǒng)有多方面的影響，是心血管疾病的獨立危險因子，其可引起一系列病理生理紊亂，對心臟和血管系統(tǒng)具有嚴重的負面影響。首先是胸腔內壓力急速下降，最高下降絕對值可達60mmHg，從而導致心腔及大血管等跨壁壓力增加、全身靜脈回流致心臟血液增加等，誘發(fā)交感神經反射興奮，交感-迷走失衡等。在OSA動物模型中[29]，通過小劑量壓力感受器興奮劑調節(jié)交感-迷走失衡，可以達到抑制AF的發(fā)生，自主神經系統(tǒng)在OSA相關AF發(fā)生的作用得到了進一步證實。

OSA與心房重構，兩者明顯相關。慢性周期性的呼吸暫?？纱龠M心房纖維化已經在OSA大鼠模型得到證實，該研究同時發(fā)現(xiàn)間充質干細胞移植治療可阻止心房纖維化發(fā)生[30]。另外阻塞性SDB導致神經調節(jié)功能障礙，RAAS及兒茶酚胺失調，導致全身血流動力學改變、以及組織缺氧，從而出現(xiàn)嚴重心律失常及左室質量增加等，加速了心臟重構，增加AF的易感性與誘發(fā)率。

3 治療

合并阻塞性SDB的AF患者，藥物治療反應較差，電轉復治療成功率亦低。此類患者，如未治療OSA，其AF雖然經射頻消融術治療消失，但術后AF復發(fā)率高，而無創(chuàng)呼吸機（CPAP）治療OSA可以提高PVI術的成功率[31]。因此在治療AF的同時，亦需加強對合并癥或并發(fā)癥阻塞性SDB治療，以提高合并阻塞性SDB的AF患者臨床療效。

3.1 AF治療

治療方法主要是：控制心室率、節(jié)律控制、抗栓治療以及特殊類型的AF患者治療等[18]。

合并或并發(fā)癥阻塞性SDB的治療。積極治療阻塞性SDB，包括：行為治療、內科治療外科治療以及其他等[2,28]。

3.2 行為治療

其包括避免誘因、減肥、側臥睡眠及咽腔肌肉的鍛煉等。避免接觸誘因，酗酒、抗組胺藥、鎮(zhèn)靜安眠藥、過度勞累等因素，可提高覺醒閾值和加重上氣道塌陷，這些因素會加重SDB及呼吸暫停時間延長，導致嚴重缺氧和窒息。有效減肥，可減輕阻塞性SDB的嚴重程度，但體重至少下降等于或大于10%方有臨床療效，它不能完全糾正SDB。避免仰臥位入睡眠，可側臥睡眠，強迫體位側臥的背部網球法背心設備等[2]。

3.3 內科治療

（1）抗感染治療：抗炎藥物治療是治療OSAS的重要方案之一，其主要通過控制炎癥等，達到減輕上氣道的淋巴組織水腫和阻力、以及降低吸氣時咽部負壓，最終達到改善臨床癥狀。如急性鼻竇炎及變應性鼻炎、急性扁桃體時，抗感染等藥物治療對治療阻塞性SDB是有一定的臨床療效。（2）口腔矯形器（oral appliance，OA）等治療：是指能改善氣道通氣功能、使上氣道擴張的OA治療。對于阻塞性SDB患兒，如有硬腭蓋高拱或牙弓窄小的，可進行擴弓治療[28]。(3)CPAP治療：CPAP是治療SDB的最主要手段之一，其療效確切、方法有效；但治療成功與否，患者是否耐受CPAP則是關鍵。（4）藥物在阻塞性SDB治療中療效很有限，除因鼻部炎癥等癥狀采用的抗感染治療外。理論上具有增強通氣驅動、降低上氣道阻力、增加上氣道擴張肌肌力、增強睡眠時膽堿能張力、減少快速動眼期睡眠時間占比等功能的藥物均有可能緩解SDB，但相關的研究報道較為少見。如Delbarre等[32]研究發(fā)現(xiàn)精神藥物如氟替卡松、米氮平、乙酰唑胺等對OSA患者的AHI有改善作用。

3.4 外科治療及其他治療

對于兒童OSAS的主要原因是扁桃體和（或）腺樣體肥大，此類患兒應首診于耳鼻喉科進行相關檢查及手術治療[28]。對于成人阻塞性SDB，如有上氣道多層面的狹窄或阻塞者，根據(jù)病情情況，可分期或分部位手術治療，以降低手術風險提高手術臨床療效。常見的手術主要是改變其異常解剖結構手術，即氣管切開、鼻腔擴容術、保留懸雍垂的改良懸雍垂腭咽成形術、軟腭前移術、頦前徙術、舌體或舌根減容或射頻消融術、舌骨懸吊術、硬腭前截短前移術、下頜或雙頜前徙術、軟腭植入體等。手術的療效情況與手術前是否能準確定位上氣道阻塞層面有較大的關系。對于術后大于5≤AHI≤19患者，建議術后加強行為治療；AHI>19者，又無Ⅱ期的手術指征，則可采用綜合治療，即行為治療聯(lián)合CPAP治療[4]。其他治療如病因治療。即糾正引起SDB或使之加重的疾病治療，如甲狀腺功能減低患者應用甲狀腺素治療等[2]。

4 結語

AF是一種非常普遍的心律失常，其發(fā)病率和死亡率都很高[22]。而合并阻塞性SDB的AF，因其有著更為復雜的病因及發(fā)病機制，導致此類患者臨床治療相對于無阻塞性SDB的AF差，故治療上需要多學科合作，以提高患者的生活質量等。