賈 佳，鄭 凱，查 敏，徐巍龍，繆鋆鋆，余江毅△

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院脾胃病科，江蘇 南京 210029）

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）屬現(xiàn)代醫(yī)學(xué)概念，是以高血糖為特征的代謝性疾病[1-2]，直到近代才被西方醫(yī)學(xué)明確并加以分類。中國(guó)古代醫(yī)家及醫(yī)籍多根據(jù)疾病的癥狀對(duì)疾病命名，糖尿病與消渴、脾癉、消癉、鬲消、肺消、消中病名所載疾病癥狀相似，對(duì)1型糖尿病（type 1 diabetes，T1D）、2型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2D）無(wú)法區(qū)分。衛(wèi)生部、國(guó)家中醫(yī)藥管理局等先后發(fā)布了各自的糖尿病中醫(yī)證型分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-5]。這些標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)糖尿病中醫(yī)證型分類、并發(fā)癥關(guān)系之間相對(duì)缺乏大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果的支持，且大部分是針對(duì)2型糖尿病的病證分類[6-7]。本研究通過(guò)對(duì)1型糖尿病中醫(yī)證型及與其急慢性并發(fā)癥的關(guān)系進(jìn)行研究，總結(jié)1型糖尿病中醫(yī)證型分布的臨床意義和證型發(fā)展的規(guī)律。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 回顧性分析2012年1月至2019年12月南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院住院的1型糖尿病患者。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1999年WHO糖尿病診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)及2018年ADA糖尿病診療指南[8-9]。

1.2.1 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病癥狀（高血糖所致的多飲、多食、多尿、體質(zhì)量下降等）加隨機(jī)血糖＞11.1 mmol/L；空腹血糖≥7.0 mmol/L或OGTT（口服75 g葡萄糖）2 h血糖＞11.1 mmol/L。

1.2.2 1型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合以下1項(xiàng)及以上。（1）初診年齡＜20歲；（2）1個(gè)及以上胰島相關(guān)自身抗體陽(yáng)性，如谷氨酸脫羧酶抗體（GAD65）、胰島素自身抗體、胰島細(xì)胞抗體（ICA）或絡(luò)氨酸磷酸酶抗體（IA-2/IA-2B）等檢測(cè)陽(yáng)性；（3）符合下列2個(gè)及以上標(biāo)準(zhǔn)：初診年齡＜40歲、初診時(shí)根據(jù)體質(zhì)量指數(shù)（BMI）診斷為非肥胖、病程中有酮癥酸中毒史、病程中血漿C肽不足0.8 ng/mL、一級(jí)親屬（父母、兄弟姐妹或子女）1型糖尿病史。

1.3 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局印發(fā)的消渴?。?型糖尿?。┲嗅t(yī)診療方案（2017年版）。參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)《糖尿病中醫(yī)防治指指南》（2007年）和國(guó)家中醫(yī)藥管理局“十一五”重點(diǎn)?？茀f(xié)作組消渴?。?型糖尿病）診療方案。具體證候診斷如下。

1.3.1 主證 陰虛火旺證（消渴病早期）：口渴多飲，多食易饑，尿量頻多，心煩自汗，多食易饑，舌質(zhì)紅少津，苔黃，脈數(shù)；氣陰兩虛證（消渴病中期）：口渴欲飲，倦怠乏力，精神萎軟，多食便溏或食少消瘦，舌質(zhì)淡，苔薄白，脈細(xì)弱；陰陽(yáng)兩虛證（消渴病后期）：尿多頻數(shù)，混濁如脂膏，甚則飲一溲一，面色黧黑，形體消瘦，畏寒肢冷，倦怠乏力，腰酸膝軟，舌淡苔白，脈沉細(xì)弱。

1.3.2 兼證 瘀血證：胸悶刺痛，肢體麻木或疼痛，疼痛不移，肌膚甲錯(cuò)，健忘心悸，心煩失眠，或中風(fēng)偏癱，語(yǔ)言謇澀，或視物不清，唇舌紫暗。舌質(zhì)暗，有瘀斑，舌下脈絡(luò)青紫迂曲，苔薄白，脈弦或沉而澀。

痰濕證：嘔惡，眩暈，口粘痰多，食油膩則加重，水腫，泡沫尿或尿濁，泄瀉或便溏，舌體胖大，苔白厚膩，脈滑。

1.4 糖尿病慢性并發(fā)癥的診斷 糖尿病腎?。―N）的診斷：根據(jù)尿常規(guī)、尿微量白蛋白/尿肌酐測(cè)定和24h尿蛋白定量明確；糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）的診斷：行眼底照相確診及明確分期；糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）的診斷：癥狀、體征，結(jié)合肌電圖提示有神經(jīng)損傷；動(dòng)脈粥樣硬化癥（AS）的診斷：血管B超顯示動(dòng)脈斑塊或血管狹窄；

冠心病（CHD）的診斷：既往冠心病病史、冠脈造影顯示冠脈狹窄、或有典型心絞痛且心肌核素顯像顯示心肌缺血者；腦梗塞（CI）的診斷：癥狀、體征，結(jié)合頭顱CT或MRI影像學(xué)；糖尿病酸中毒（DKA）的診斷：血糖、血酮體測(cè)定、血?dú)夥治鰷y(cè)定；高血糖高滲狀態(tài)（HHS）的診斷：癥狀、體征，結(jié)合血糖、血滲透壓、血?dú)夥治鲈\斷。

1.5 觀察指標(biāo)及方法

1.5.1 常規(guī)指標(biāo) 年齡、性別、病程、舌象、脈象、中醫(yī)證型、西醫(yī)臨床特點(diǎn)等。

1.5.2 理化指標(biāo) 血、尿常規(guī)，尿蛋白定量，尿肌酐，尿微量白蛋白/肌酐，hs-CRP，肝腎功能（CREA、BUN、UA、Cys-C、AST、ALT、ALB），血脂（TG、CHOL、LDL-C、HDL-C），甲狀腺功能（FT3、FT4、TSH），腫瘤指標(biāo)（CA199、AFP、CEA）等。（尿微量白蛋白/肌酐、空腹血糖、空腹胰島素、hs-CRP由江蘇省中醫(yī)院檢驗(yàn)科統(tǒng)一檢測(cè)）

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)分析。定量指標(biāo)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，分類指標(biāo)的描述采用頻數(shù)及構(gòu)成比。構(gòu)成比和率的比較用卡方檢驗(yàn)，多組樣本間均數(shù)比較采用單因素方差分析，方差分析前對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，符合方差齊性的數(shù)據(jù)直接進(jìn)行方差分析，方差不齊，則先進(jìn)行對(duì)數(shù)變換，使數(shù)據(jù)符合方差齊性后再進(jìn)行方差分析。此外，采用SNK-q檢驗(yàn)進(jìn)行多組間的兩兩比較。運(yùn)用多分類Logistic回歸模型篩選對(duì)中醫(yī)證型有影響的因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 T1D患者的基線特征 研究共納入169例1型糖尿病患者，男性73例（46.75%），平均年齡（44.10±17.614）歲，平均病程（4.97±6.543）年；女性 96 例，平均年齡（40.66±14.514）歲，平均病程（8.21±6.344）年。

2.2 T1D患者中醫(yī)主證、兼證分布 169例中，氣陰兩虛證患者最多（88.76%），陰虛火旺證者次之（10.06%），陰陽(yáng)兩虛證所占比例最低（1.18%）。陰虛火旺證中兼夾瘀血占64.70%，兼夾痰濕占11.76%；氣陰兩虛證中兼夾瘀血占84.67%，兼夾痰濕占2.00%；陰陽(yáng)兩虛證只有2例，例數(shù)較少，均無(wú)瘀血、痰濕夾雜。

縱觀T1D患者兼證分布，血瘀證共有138例，其中證屬氣陰兩虛證患者最多（92.03%），陰虛火旺證次之（7.97%）；痰濕證僅有5例，例數(shù)較少，氣陰兩虛證患者占60.00%，陰虛火旺證占40.00%；所納入患者中瘀血證、痰濕證均無(wú)陰陽(yáng)兩虛證病例，可能由于陰陽(yáng)兩虛證患者納入病例量不足。T1D患者的中醫(yī)主證、兼證分布情況見(jiàn)表1。

表1 T1D患者中醫(yī)主證、兼證分布 n（%）

2.3 T1D患者主證、兼證證型的年齡、BMI、病程氣陰兩虛證的年齡比陰虛火旺證、陰陽(yáng)兩虛證高，陰陽(yáng)兩虛證BMI在3個(gè)證型中最高，而陰虛火旺證的糖尿病病程最長(zhǎng)。組間多重比較，陰虛火旺證、氣陰兩虛證、陰陽(yáng)兩虛證患者的年齡、BMI、病程之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。T1D患者不同主證證型的年齡、BMI、病程比較見(jiàn)表2。

表2 T1D患者不同主證證型的年齡、BMI、病程比較（±s）

表2 T1D患者不同主證證型的年齡、BMI、病程比較（±s）

主證年齡/歲BMI/（kg·m-2）病程/年陰虛火旺證 41.13±13.010 22.03±4.270 7.59±9.676氣陰兩虛證 42.86±14.889 21.68±3.153 6.79±6.277陰陽(yáng)兩虛證 36.50±17.678 23.28±4.334 2.00±2.828

痰濕證患者的年齡、BMI、病程均高于血瘀證。但兩證型患者的年齡、BMI、糖尿病病程之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。T1D患者不同兼證證型的年齡、BMI、病程比較見(jiàn)表3。

表3 T1D患者不同兼證證型的年齡、BMI、病程比較（±s）

表3 T1D患者不同兼證證型的年齡、BMI、病程比較（±s）

兼證年齡/歲BMI/（kg·m-2）病程/年血瘀證 43.76±15.810 21.832±3.112 7.09±6.744痰濕證 51.00±8.287 24.696±5.180 10.00±9.772

2.4 T1D患者主證、兼證證型的空腹血糖（FBG）、餐后血糖（PBG）和糖化血紅蛋白（HbA1c） 陰虛火旺證的FBG比氣陰兩虛證、陰陽(yáng)兩虛證高，糖尿病病程也最長(zhǎng)；氣陰兩虛證的PBG在3個(gè)證型中最高。組間多重比較，陰虛火旺證、氣陰兩虛證、陰陽(yáng)兩虛證患者的FBG、PBG和HbA1c之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。T1D 患者不同主證證型的 FBG、PBG、HbA1c比較見(jiàn)表4。

表4 T1D患者不同主證證型的FBG、PBG、HbA1c比較（±s）

表4 T1D患者不同主證證型的FBG、PBG、HbA1c比較（±s）

主證FBG/（mmol·L-1）PBG/（mmol·L-1）HbA1c/%陰虛火旺證 9.21±4.627 9.12±5.648 10.07±3.315氣陰兩虛證 8.73±4.581 12.94±6.605 9.03±2.085陰陽(yáng)兩虛證 7.62±0.226 11.21±5.325 8.64±2.175

痰濕證患者的FBG、PBG和HbA1c均高于血瘀證。但兩證型患者的FBG、PBG和HbA1c之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。T1D患者不同兼證證型的FBG、PBG和HbA1c比較見(jiàn)表5。

表5 T1D患者不同兼證證型的FBG、PBG和HbA1c比較（±s）

表5 T1D患者不同兼證證型的FBG、PBG和HbA1c比較（±s）

兼證FBG/（mmol·L-1）PBG/（mmol·L-1）HbA1c/%血瘀證 6.92±3.043 11.99±6.313 9.00±2.013痰濕證 7.55±1.810 19.07±8.238 10.70±4.950

2.5 中醫(yī)主證、兼證與T1D急性并發(fā)癥發(fā)生率比較入組患者糖尿病急性并發(fā)癥總的發(fā)生率分別為糖尿病酮癥酸中毒（DKA）18.93%、糖尿病高血糖高滲狀態(tài)（HHS）1.18%。陰陽(yáng)兩虛證、痰濕證的急性并發(fā)癥發(fā)生率均較低，可能由于納入樣本量太小所致。比較陰虛火旺證、氣陰兩虛證、血瘀證中醫(yī)證型的急性并發(fā)癥，氣陰兩虛證DKA發(fā)病率最高，陰虛火旺證高血糖高滲狀態(tài)發(fā)病率最高。但組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。T1D患者不同主證、兼證的急性并發(fā)癥發(fā)生率見(jiàn)表6。

表6 T1D患者不同主證、兼證的急性并發(fā)癥發(fā)生率 n（%）

2.6 中醫(yī)主證、兼證與T1D慢性并發(fā)癥發(fā)生率比較入組患者糖尿病慢性并發(fā)癥總的發(fā)生率分別為糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）47.93%、糖尿病腎?。―N）10.06%、糖尿病眼底病變（DR）7.69%、動(dòng)脈粥樣硬化癥（AS）18.93%、冠心?。–HD）5.92%、腦梗塞（CI）6.51%。陰陽(yáng)兩虛證、痰濕證的慢性并發(fā)癥發(fā)生率均較低，可能由于納入樣本量太小所致。比較陰虛火旺證、氣陰兩虛證、血瘀證中醫(yī)證型的慢性并發(fā)癥，陰虛火旺證的DN發(fā)生率明顯高于其他各組（χ2=7.656 P=0.006）。比較其余各組中醫(yī)證型的DPN、DR、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦梗的發(fā)生率，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。T1D患者不同主證、兼證的慢性并發(fā)癥發(fā)生率見(jiàn)表7。

表7 T1D患者不同主證、兼證的慢性并發(fā)癥發(fā)生率 n（%）

總體來(lái)說(shuō)，陰虛火旺證、氣陰兩虛證、血瘀證、痰濕證組間比較，微血管并發(fā)癥、大血管并發(fā)癥、急性并發(fā)癥的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（由于陰陽(yáng)兩虛證納入例數(shù)只有2例，誤差較大，不做組間比較）。中醫(yī)主證、兼證與T1D急、慢性并發(fā)癥發(fā)生率見(jiàn)表8。

表8 T1D患者不同主證、兼證的急、慢性并發(fā)癥發(fā)生率n（%）

3 結(jié)論

T1D患者主證中氣陰兩虛證患者最多（88.76%），陰虛火旺證者次之（10.06%），陰陽(yáng)兩虛證所占比例最低（1.18%），兼證分布血瘀證最多，痰濕證其次。T1D 主證、兼證與 T1D 年齡、BMI、病程、FBG、PBG、HbA1c及急性并發(fā)癥并無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。慢性并發(fā)癥方面，陰虛火旺證的糖尿病腎病發(fā)生率明顯高于其它各組（χ2=7.656，P=0.006）。比較其余各組中醫(yī)證型的DPN、DR、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦梗的發(fā)生率，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

4 討論

1型糖尿病是免疫相關(guān)所致β細(xì)胞破壞引起胰島素分泌減少的代謝性疾病[10-12]。從歷史上來(lái)看，1型糖尿病在很大程度上被認(rèn)為是兒童和青少年所患的疾病[13]。但幾十年來(lái)，這種觀點(diǎn)已經(jīng)發(fā)生了變化，年齡不再是1型糖尿病的限制因素。成人1型糖尿病患者不在少數(shù)。

在全球范圍內(nèi)，1型糖尿病的發(fā)病率有很大的差異[14]。芬蘭和撒丁島的發(fā)病率最高[15]。而中國(guó)，是全球發(fā)病率最低的國(guó)家之一[14]。我國(guó)14歲以下兒童1型糖尿病發(fā)病率僅為0.51/10萬(wàn)人年[16]，全年齡段1型糖尿病發(fā)病率為1.01[17]。中國(guó)在1型糖尿病領(lǐng)域的臨床研究較為滯后，在1型糖尿病中醫(yī)證型分布及發(fā)展規(guī)律方面的研究更是少之又少。現(xiàn)代中醫(yī)應(yīng)根據(jù)T1D患者的臨床特點(diǎn)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)制，對(duì)T1D進(jìn)行中醫(yī)辨析及治療。在此背景下，筆者開(kāi)展了T1D中醫(yī)證型的臨床研究。

本研究中，從證型的分布來(lái)看，T1D發(fā)病率較高的為氣陰兩虛型，可達(dá)到88.76%。1型糖尿病的病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，病理因素包括虛實(shí)兩方面。屬虛的病理因素主要有腎虛、陰虛；屬實(shí)的病理因素主要有燥熱、瘀血、痰濁?？v觀T1D兼證分布，血瘀證發(fā)病較高。說(shuō)明瘀血在糖尿病的病因病機(jī)中具有一定的相關(guān)性，腎氣陰兩虛系其發(fā)病之本，此后燥熱內(nèi)生，陰虛火旺；燥熱化火津成痰，痰濁阻絡(luò)、久病人絡(luò)致瘀，痰瘀互結(jié)致變證叢生；消渴日久，漸傷正氣，精氣被奪，終至陰損及陽(yáng)，陰陽(yáng)兩虛。

從T1D的病程來(lái)看，主證中陰虛火旺證最長(zhǎng)，其次是氣陰兩虛證，最短是陰陽(yáng)兩虛證；兼證中痰濕證最長(zhǎng)，血瘀稍短；說(shuō)明T1D陰虛貫穿病程的始終，初期以積熱傷陰、陰虛燥熱為主要病機(jī)，精微物質(zhì)外泄，陰傷難復(fù)其原，終成氣陰兩虛之勢(shì)。由于T1D患者以中青年為主，陰陽(yáng)兩虛證并不多見(jiàn)。從年齡來(lái)看，主證中氣陰兩虛證患者年齡最大，其次為陰虛火旺證，陰陽(yáng)兩虛證最??；兼證痰濕證年齡最大，血瘀證偏小。BMI指數(shù)顯示痰濕證BMI指數(shù)最高，說(shuō)明痰濕是肥胖發(fā)病的病理之一。而從血糖水平來(lái)看，痰濕證餐后血糖、HbA1c水平均稍高于其他證型，這一結(jié)果提示，痰濕證對(duì)DM具有一定的影響作用。但由于幾組證型間比較均未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，所以如希望得出更準(zhǔn)確、理想的數(shù)據(jù)，可能需要通過(guò)不斷擴(kuò)大納入患者的樣本量來(lái)實(shí)現(xiàn)。

并發(fā)癥是導(dǎo)致T1D患者死亡的主要因素[17-19]。本次研究來(lái)看，各種證型之間急性并發(fā)癥的發(fā)生率無(wú)顯著性差異。比較陰虛火旺證、氣陰兩虛證、血瘀證中醫(yī)證型的慢性并發(fā)癥，陰虛火旺證的DN發(fā)生率明顯高于其它各組，發(fā)病率為29.41%，可能因?yàn)榇俗C患者年齡高、病程長(zhǎng)。糖尿病腎病素體腎虛，糖尿病遷延日久，耗氣傷陰，陰液虧損，虛火亢盛而化為虛火，故陰虛火旺者多見(jiàn)；耗氣傷津，五臟受損，兼夾痰、熱、郁、瘀等致病，而見(jiàn)其他證型。陰陽(yáng)兩虛證、痰濕證的慢性并發(fā)癥發(fā)生率均較低，可能由于納入樣本量太小所致。盡管現(xiàn)有的治療方法無(wú)法預(yù)防糖尿病，但DCCT和EDIC的結(jié)果均表明，早期的血糖強(qiáng)化管理會(huì)在后續(xù)的隨訪中使患者獲益[20]。中醫(yī)所謂“治未病”“未病先防”“既病防變”。所以，如果根據(jù)并發(fā)癥的中醫(yī)證型分布規(guī)律，早期進(jìn)行干預(yù)治療，對(duì)延緩T1D的進(jìn)展意義重大。由于流行病學(xué)調(diào)查樣本量仍偏少，未能對(duì)可能影響中醫(yī)證型的混雜因素進(jìn)行剔除，未來(lái)可以進(jìn)一步通過(guò)擴(kuò)大樣本量的方法，對(duì)一些混雜因素進(jìn)行分層研究處理，以期對(duì)T1D中醫(yī)證型作出更科學(xué)的判斷。