魏凌云，李 健，李海文，王宏艷，何祥忠，鄭一灃，黃穗平

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518033；2.深圳市中醫(yī)院，廣東 深圳 518033；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510000）

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是以胃黏膜慢性炎癥為主要特征，伴有胃腺細(xì)胞丟失，取而代之的是腸上皮和纖維組織的一種臨床疾病，腸上皮化生基礎(chǔ)之上進(jìn)一步出現(xiàn)上皮內(nèi)瘤變在臨床中常被認(rèn)定為胃癌前病變，有進(jìn)一步胃癌轉(zhuǎn)變的可能。CAG在臨床上被認(rèn)為是一種明確的組織病理學(xué)實(shí)體，是胃癌發(fā)生發(fā)展中的一種重要的癌前疾病[1]。根據(jù)我國一項(xiàng)多中心的全國性研究，CAG占胃炎患者的25.8%[2]。因此，對(duì)本病的早期干預(yù)勢在必行[3]。臨床表明幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，HP）感染與胃黏膜活動(dòng)性炎癥密切相關(guān)[4]，相關(guān)文獻(xiàn)表明約80%～95%慢性活動(dòng)性的胃炎患者胃黏膜均有感染[5]，我國的人群幽門螺旋桿菌的感染率約40%～60%[6]。部分長期感染幽門螺旋桿菌的患者（5～25年）可能有胃黏膜的萎縮以及化生，臨床證明根除HP可一定程度預(yù)防胃黏膜萎縮、腸上皮化生[7]，臨床有效的治療方法為逆轉(zhuǎn)腸上皮化生和上皮內(nèi)瘤變[8]。目前，根除HP、抑酸及補(bǔ)充維生素是治療慢性萎縮性胃炎的常用三步曲[9]。當(dāng)前國內(nèi)外指南均推薦用四聯(lián)或三聯(lián)的方案進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性根除HP，不僅減少耐藥，而且可進(jìn)一步提升HP根除率，但臨床報(bào)道中HP根除率仍有著大的地域差異[10]，并且，這些治療措施都有一些局限性和副作用[11]，限制了CAG的治療。中醫(yī)藥以其多靶點(diǎn)、副作用少的優(yōu)勢得到廣泛應(yīng)用，并已在治療CAG的臨床運(yùn)用中取得良好效果。其中，胃復(fù)春（WFC）是由紅參、麩炒枳殼、紫花香茶菜組成的中國經(jīng)典中成藥，具有健脾益氣活血的功效，已被廣泛用于消化系統(tǒng)疾病。越來越多的臨床研究報(bào)道了WFC在CAG患者中的應(yīng)用，并獲得良好的療效[12]。在2017年版的《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》中，推薦WFC作為CAG的替代治療方法[13]。本文章對(duì)已見刊的胃復(fù)春聯(lián)合HP根除術(shù)治療HP相關(guān)慢性萎縮性胃炎的文獻(xiàn)行Meta分析，以客觀的評(píng)價(jià)胃復(fù)春聯(lián)合HP根除術(shù)的療效及其安全性，為臨床治療提供經(jīng)驗(yàn)參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 ①中文或英文的，已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。②觀察組干預(yù)措施為胃復(fù)春聯(lián)合HP根除術(shù)（三聯(lián)或四聯(lián)療法），對(duì)照組為HP根除術(shù)（三聯(lián)或四聯(lián)療法）治療相關(guān)慢性萎縮性胃炎。

1.1.2 研究對(duì)象 經(jīng)臨床診斷為HP感染陽性，且診斷為慢性萎縮性胃炎的患者。

1.1.3 干預(yù)措施 觀察組：質(zhì)子泵抑制劑（PPI）+胃復(fù)春+2種抗生素（三聯(lián)療法聯(lián)合胃復(fù)春）或PPI+2種抗生素+胃復(fù)春+鉍劑（四聯(lián)療法聯(lián)合胃復(fù)春）；對(duì)照組：PPI+2種抗生素或PPI+2種抗生素+鉍劑。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 重要的結(jié)局指標(biāo)：HP根除率。次要的結(jié)局指標(biāo)：①不良反應(yīng)（例如頭暈、嘔吐、皮疹等）的發(fā)生概率；②相關(guān)的消化道癥狀（包括腹痛、噯氣、納差等）總體療效率。按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》版中的4個(gè)等級(jí)：有效、無效、治愈、顯效，來判斷癥狀的改善等級(jí)?？偗熜实挠?jì)算方法：（有效的例數(shù)+治愈的例數(shù)+顯效的例數(shù)）／總例數(shù)×100%。必要的情況下，可行亞組分析。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①數(shù)據(jù)不完整或無法獲取原始數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)不能與其它文獻(xiàn)一起行Meta分析的；②同一研究重復(fù)發(fā)表；③沒有相關(guān)量化結(jié)果的研究；④隨訪時(shí)間少于3個(gè)月的。

1.3 文獻(xiàn)檢索 利用計(jì)算機(jī)檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、Cochrane Library、Embase、CBM、維普等數(shù)據(jù)庫；檢索時(shí)間范圍：2001年1月至2020年8月；中文檢索：胃復(fù)春、慢性胃炎、幽門螺旋桿菌、萎縮性胃炎、HP；英文檢索詞：WeiFuChun、chronic atrophic gastritis、Helicobacter pylori、HP、chronic gastritis、CAG、H.pylori。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 首先大概全覽文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要，除去顯著不屬于納入標(biāo)準(zhǔn)范疇的文獻(xiàn)，然后對(duì)大概率符合納入標(biāo)準(zhǔn)范疇的文獻(xiàn)進(jìn)行詳閱，確定符合納入標(biāo)準(zhǔn)與否。將兩位研究者的納入結(jié)果進(jìn)行核對(duì)，存在不一致的文獻(xiàn)由第三位研究者確定。采用改進(jìn)Jadad量表進(jìn)行評(píng)級(jí)，高質(zhì)量文獻(xiàn)為4～7分，1～3分則為低質(zhì)量。使用Cochrane官網(wǎng)下載的RevMan5.3軟件評(píng)估文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)，黃色表示納入研究的偏倚程度中等，紅色表示納入研究的偏倚程度較高，綠色表示納入研究的偏倚程度較低。由2位研究者獨(dú)立實(shí)現(xiàn)文獻(xiàn)篩查工作。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用Cochrane官網(wǎng)下載的RevMan5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析，二分類變量采用比值比（OR），95%CI（95%可信區(qū)間）表示療效統(tǒng)計(jì)量。連續(xù)變量采用均數(shù)差（MD），95%CI表示療效統(tǒng)計(jì)量。若P＜0.05，認(rèn)為差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性義。當(dāng)研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性即I2＜50%時(shí)，分析上則運(yùn)用固定效應(yīng)模型；當(dāng)研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性即I2≥50%時(shí)，則應(yīng)當(dāng)先行分析其異質(zhì)性來源，當(dāng)無法找到具體產(chǎn)生異質(zhì)性的原因時(shí)，分析上則運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型。漏斗圖可對(duì)于統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)存在發(fā)表偏倚與否進(jìn)行定性評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 圖1為具體的文獻(xiàn)篩選流程。據(jù)檢索策略，一共檢索到650篇符合的文獻(xiàn)，軟件查重排除133篇，閱讀文獻(xiàn)的題目和摘要后初步篩查得到317篇，經(jīng)全文閱讀后剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)范疇的文獻(xiàn)，納入9篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，其中包含觀察組520例，對(duì)照組523例，共計(jì)985例。

圖1 文獻(xiàn)的檢索流程

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)的9篇文章中，均未報(bào)道實(shí)施了分配隱藏、盲法及其余偏倚風(fēng)險(xiǎn)來源。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見圖2。

2.3 納入研究的臨床特征 納入研究的基線特征如表1所示。

圖2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)

表1 納入文獻(xiàn)一般特征

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 HP根除率 納入的文獻(xiàn)中，共有5篇采用HP根除率作為結(jié)局指標(biāo)。2組在治療后HP根除率上（P＜0.000 01，I2=38%）的研究無異質(zhì)性，運(yùn)用固定效應(yīng)模型合并分析，分析結(jié)果顯示聯(lián)合組在HP根除率上[MD=3.41，95%CI（2.23，5.19），Z=5.70，P＜0.000 01]優(yōu)于HP根除術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖3。

圖3 胃復(fù)春聯(lián)合HP根除術(shù)與HP根除術(shù)根除率比較的森林圖

2.4.2 不良反應(yīng)發(fā)生率 納入的文獻(xiàn)中，共有3篇文章報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率。胃復(fù)春聯(lián)合HP根除組和HP根除組在不良反應(yīng)發(fā)生率（P=0.01，I2=0%）的研究無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示聯(lián)合組在不良反應(yīng)的發(fā)生率上[MD=0.37，95%CI（0.18，0.79），Z=2.57，P=0.01]優(yōu)于 HP 根除術(shù)組。見圖 4。

圖4 胃復(fù)春聯(lián)合HP根除術(shù)與HP根除術(shù)不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

2.4.3 總體療效率 納入的文獻(xiàn)中，共有9篇文章報(bào)道了總體療效率。聯(lián)合組與非聯(lián)合組在總體療效率上（P＜0.000 01，I2=0%）的研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示胃復(fù)春聯(lián)合HP根除術(shù)組在總體療效率上 [MD=3.88，95%CI（2.68，5.62），Z=7.16，P＜0.000 01]優(yōu)于 HP 根除術(shù)組。見圖5。

圖5 胃復(fù)春聯(lián)合HP根除術(shù)與HP根除術(shù)總體療效率比較的森林圖

2.5 發(fā)表偏倚 以胃復(fù)春聯(lián)合HP根除術(shù)對(duì)比HP根除術(shù)總體療效率為指標(biāo)的文獻(xiàn)，發(fā)表偏倚運(yùn)用Egger檢驗(yàn)方法進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示無發(fā)表偏倚。見圖6。

圖6 以胃復(fù)春聯(lián)合HP根除術(shù)對(duì)比HP根除術(shù)總體療效率為指標(biāo)的文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚分析

3 討論

文章分析結(jié)果表明：胃復(fù)春聯(lián)合HP根除術(shù)組在HP根除率、不良反應(yīng)發(fā)生率、總體療效率方面均有顯著性意義。說明在慢性萎縮性胃炎的治療中，應(yīng)用HP根除治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用胃復(fù)春可以進(jìn)一步提高HP根除率、總體療效率，并減少不良反應(yīng)發(fā)生率。文章明確了文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、利用改良Jadad方法學(xué)評(píng)分評(píng)定文獻(xiàn)質(zhì)量，總體結(jié)果是較可靠的。

CAG是一種發(fā)病緩慢、病因病機(jī)復(fù)雜、病程漫長且癌變率較高的消化系統(tǒng)疾病。一些研究表明，萎縮性胃炎以及腸化生是胃癌（不是神經(jīng)內(nèi)分泌型）的主要前驅(qū)病變，1/19的胃黏膜異型增生，1/50的萎縮性胃炎以及1/39的腸化，可在20年內(nèi)進(jìn)展成胃癌[23]。然而目前臨床上對(duì)于CAG的發(fā)病機(jī)制仍無統(tǒng)一的定論。許多機(jī)制表明，HP感染、炎癥、基因和自身免疫性疾病與CAG的發(fā)生機(jī)制有關(guān)[24]。CAG是一種慢性胃病，其特征是胃腺結(jié)構(gòu)的免疫損傷，導(dǎo)致胃酸和內(nèi)源性因子的產(chǎn)生不足，幽門螺旋桿菌誘導(dǎo)的免疫抑制是萎縮性胃炎的主要原因[25]。在HP感染期間，細(xì)菌可刺激IL-1b表達(dá)，從而抑制胃酸的分泌，導(dǎo)致慢性和進(jìn)行性胃黏膜損害[26]。迄今為止，對(duì)于幽門螺旋桿菌陽性CAG患者的臨床指南推薦中，CAG和腸化最基本的治療方法是HP根除[27]。而根據(jù)我國根除HP共識(shí)指南，PPI（質(zhì)子泵抑制劑）+2種抗菌藥+鉍劑組成的四聯(lián)治療方案為首選治療方案[28]。指南推薦在臨床中也得到了很好的踐行，如Lu等[29]在對(duì)HP陽性CAG患者進(jìn)行根除治療并隨訪3年，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用聯(lián)合療法患者胃黏膜炎癥明顯減輕，萎縮評(píng)分也顯著降低。但隨著四聯(lián)法的廣泛應(yīng)用，HP的耐藥性逐漸增加[30]，進(jìn)一步導(dǎo)致CAG的臨床療效與HP轉(zhuǎn)陰率下降[31]。臨床很多學(xué)者將中醫(yī)藥聯(lián)合HP根除法運(yùn)用在CAG中，并且取得了很好的臨床療效。

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將CAG歸屬于“胃脘痛”“腹痛”“痞滿”的范疇，患者常表現(xiàn)為胃脘痛，脹滿不適，可伴噯氣、反酸、惡心、口苦等癥。其病因病機(jī)多由肝氣郁滯，脾失健運(yùn)，濕邪內(nèi)滯，肝郁化火，灼傷胃陰，最終導(dǎo)致郁熱、虛熱、濕熱等證，臨床中多以脾胃虛弱、氣陰兩虛為本，寒熱錯(cuò)雜、氣血瘀滯為標(biāo)[13]，而“氣滯血瘀”是CAG久病進(jìn)展及癌變的重要病機(jī)[6]。胃復(fù)春是純中藥制劑，由紅參、紫花香茶菜、麩炒枳殼3種中藥組成，載于《中國藥典》，具有活血解毒、健脾益氣等功效，臨床上已廣泛用于治療早期胃癌、慢性胃炎、癌前病變和胃癌術(shù)后輔助治療。方中紅參為君，補(bǔ)益脾氣，溫陽活血固本，具有廣泛的藥理活性，紅參特有的成分人參皂苷類，具有抗腫瘤和抗氧化作用，促進(jìn)胃腸動(dòng)力，調(diào)節(jié)免疫[32]。香茶菜為臣藥，主要功效為清熱解毒及散瘀消腫，能加速胃黏膜病變處的血液流動(dòng)，現(xiàn)代研究更發(fā)現(xiàn)香茶菜中的有效成分藍(lán)萼甲素、藍(lán)萼乙素等，有著加速組織修復(fù)、抗菌抗炎、抑制腫瘤等活性[33]。而成方之中的枳殼為佐藥，有著理氣和中、除脹通滯的功效，主要含有揮發(fā)油以及黃酮類有機(jī)成分，具有抗氧化、抑制腫瘤以及加速胃腸蠕動(dòng)等作用[33]，枳殼與紅參并用，有著良好的協(xié)同作用，使得胃黏膜病變處微循環(huán)得以改善、消除炎癥，使得黏膜修復(fù)與再生[34]。結(jié)合了三味中藥功效的成方胃復(fù)春，清熱活血解毒以治標(biāo)，益氣健脾溫陽以治本[35]，標(biāo)本兼治，調(diào)節(jié)脾胃氣機(jī)升降，能有效改善患者胃脘脹痛不適、噯氣、反酸、惡心、口苦等癥；另一方面，其藥理活性可有效抑制HP，緩解黏膜病變處炎癥與萎縮，使得胃癌前病變趨勢得以逆轉(zhuǎn)，對(duì)CAG患者的胃黏膜異型增生、腸上皮化生起改善的作用[36]，證明了中醫(yī)藥可能改善CAG及癌前病變的臨床癥狀及病理學(xué)[37-38]。

據(jù)大量的文獻(xiàn)報(bào)道以及WFC單藥在臨床中運(yùn)用證明，WFC可以有效改善胃癌前病變。在謝咚等[39]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，證明胃復(fù)春能夠抑制促炎因子IL-1、TNF-α及COX-2，下調(diào)NF-κB表達(dá)，并調(diào)控細(xì)胞凋亡，而可以產(chǎn)生增強(qiáng)胃蛋白酶活力的功效。在Gu Z等人進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究中評(píng)估了WFC中藥治療胃癌前病變的療效，結(jié)果證明無論是單藥治療還是與其他藥物聯(lián)合治療均可取得較好的療效[40]；也有研究表明，胃復(fù)春可以通過多種靶向途徑來顯著改善胃癌前病變患者的臨床轉(zhuǎn)歸，調(diào)節(jié)癌基因和抑癌基因的表達(dá)以及間接抑制幽門螺桿菌，維持胃微生物生態(tài)系統(tǒng)[41]。作為一種傳統(tǒng)中藥，WFC不僅可以通過多種機(jī)制治療胃癌前病變，也在恢復(fù)胃微生物生態(tài)系統(tǒng)平衡的活性方面有著較好的臨床療效，使得其成為治療HP耐藥的有力候選者。綜上，WFC聯(lián)合HP根除治療可以在感染、免疫及炎癥中阻隔細(xì)菌擴(kuò)散，從而使得胃部黏膜組織的感染被進(jìn)一步擴(kuò)大的幾率降低，提高HP根除治療術(shù)的臨床治療率。

當(dāng)然影響CAG進(jìn)程的因素有很多，例如年齡、情志、生活習(xí)慣、飲食、地域等[42]。有研究者發(fā)現(xiàn)萎縮性胃炎的程度似乎以性別相關(guān)的方式?jīng)Q定了主要癥狀[43]。而年齡、性別所帶來的身體素質(zhì)的差別，也是影響患者CAG進(jìn)程的重要因素。本文納入的文獻(xiàn)中平均年齡的數(shù)據(jù)缺失，個(gè)體的飲食方案因地域以及飲食習(xí)慣存在差異，納入的研究采用的HP根除療法在具體用藥、服藥方式上也有所不同，各研究中有著較大的異質(zhì)性，受納入文獻(xiàn)數(shù)量影響，無法具體分析補(bǔ)充各方面亞組。期待今后臨床上有更多變量控制良好的文獻(xiàn)對(duì)本文研究結(jié)果行進(jìn)一步補(bǔ)充、完善。再考慮到萎縮性胃炎屬于慢性復(fù)發(fā)性疾病，其治療療程和隨訪時(shí)間應(yīng)足夠長。然而，在納入的試驗(yàn)中，療程都在12個(gè)月以內(nèi)。

綜上所述，胃復(fù)春聯(lián)合HP根除術(shù)日益受到臨床學(xué)者們的關(guān)注。胃復(fù)春聯(lián)合HP根除治療有效提高HP根除率，提升了總體療效率，臨床不良反應(yīng)顯著減少。然而，限于納入文章樣本較少，結(jié)論仍需要大樣本、多中心的研究予以支持。