俞赟豐，蘭曉棟，金夢雨，徐思琦，梁 妍，簡維雄

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208）

胃內(nèi)容物反流入食管產(chǎn)生的癥狀或并發(fā)癥，稱為胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD），酸（堿）反流導(dǎo)致的食管黏膜破損稱為反流性食管炎（Reflux esophagitis，RE）[1]。發(fā)病機(jī)制為黏膜保護(hù)力減弱和食管清除力下降，主要表現(xiàn)為食管下括約肌壓力降低、一過性食管下括約肌松弛過度[2]。主要臨床表現(xiàn)是反流、燒心[3]，內(nèi)鏡下可表現(xiàn)為食管黏膜破損[4]。治療目標(biāo)為治愈食管炎，減輕癥狀，減少并發(fā)癥。治療方法為改善生活方式、藥物治療、內(nèi)鏡治療、手術(shù)治療等[5-8]。內(nèi)科治療以抑制胃酸和促進(jìn)胃動(dòng)力為主，臨床常用PPI等抑酸劑，以及多潘立酮、莫沙必利等促動(dòng)力藥。一項(xiàng)網(wǎng)狀薈萃分析指出，埃索美拉唑或雷貝拉唑?qū)Ρ绕渌鸓PI藥物治療GERD療效更佳，兩者療效相當(dāng)；當(dāng)與莫沙必利聯(lián)合時(shí)，療效依然優(yōu)于其他PPI藥物合用效果，兩者和莫沙必利的組合療效相當(dāng)[9]。

GERD相當(dāng)于中醫(yī)內(nèi)科學(xué)的吞酸、泛酸、吐酸、胃脘痛、嘈雜、反胃等范疇[10-13]。多由情志、飲食、勞倦、外邪等因素?fù)p傷脾胃，以致脾胃升降失常，脾不升清，胃不降濁，胃熱脾寒，痰熱互結(jié)，此類當(dāng)屬寒熱錯(cuò)雜之證，當(dāng)以辛開苦降治之，予以半夏瀉心湯隨證加減。對于寒熱錯(cuò)雜證的GERD，臨床上較多地應(yīng)用半夏瀉心湯隨證加減治療，并因復(fù)發(fā)率低、療效顯著等優(yōu)勢，逐漸成為研究熱點(diǎn)。目前GERD的內(nèi)科治療多以PPI＋促動(dòng)力藥為主，PPI首選雷貝拉唑或埃索美拉唑，促動(dòng)力藥以莫沙必利和多潘立酮較為常用。

現(xiàn)有的薈萃分析[14-17]指出，半夏瀉心湯能夠有效提高GERD的治愈率和臨床總有效率，具有較高的應(yīng)用價(jià)值。然而這些研究在對照組干預(yù)中尚未實(shí)現(xiàn)高度一致性，存在PPI、PPI+促動(dòng)力藥、H2RI+促動(dòng)力藥同時(shí)出現(xiàn)的情況，故半夏瀉心湯和優(yōu)選西藥組合的療效對比有待商榷。因此，為得出更為細(xì)致嚴(yán)謹(jǐn)切合臨床的結(jié)論，本研究選取以半夏瀉心湯為試驗(yàn)組，以促動(dòng)力藥（莫沙必利或多潘立酮）＋PPI（雷貝拉唑或埃索美拉唑）為對照組，采用薈萃分析的方法，對半夏瀉心湯應(yīng)用于GERD的有效性進(jìn)行評價(jià)，為該方案在臨床治療的應(yīng)用推廣提供理論基礎(chǔ)和臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索CNKI、VIP、WanFang、PubMed、Embase、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于半夏瀉心湯治療胃食管反流病的隨機(jī)對照試驗(yàn)，檢索時(shí)限均為建庫至2020年4月。中文主題詞包括：半夏瀉心湯、胃食管反流病。英文主題詞包括：Banxia Xiexin Decoction、Gastroesophageal reflux disease。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）采用隨機(jī)對照試驗(yàn)；（2）納入對象：符合胃食管反流病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[18-19]；（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組予以半夏瀉心湯加減，對照組予以促動(dòng)力藥（莫沙必利或多潘立酮）＋PPI（雷貝拉唑或埃索美拉唑），和（或）聯(lián)合抗酸藥，療程一致且≥4周；（4）結(jié)局指標(biāo)：臨床治愈率、胃鏡治愈率、臨床總有效率、胃鏡總有效率、復(fù)發(fā)率中的至少1項(xiàng)；（5）排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有心、肝、腎等嚴(yán)重疾病的胃食管反流病患者；②診斷為胃食管反流病的孕婦、兒童等特殊人群；③試驗(yàn)組涵蓋了半夏瀉心湯以外的方劑。

1.3 文獻(xiàn)篩選 根據(jù)檢索條件獲得相關(guān)文獻(xiàn)，由2位研究人員運(yùn)用EndnoteX9依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)。首選剔除重復(fù)文獻(xiàn)，繼而閱讀標(biāo)題和摘要篩除綜述、個(gè)案報(bào)道等文獻(xiàn)，然后下載和審閱全文確定最終納入文獻(xiàn)。期間如有爭議或無法獲取研究數(shù)據(jù)，則由第三位研究人員裁定。

1.4 資料統(tǒng)計(jì) 采用預(yù)先設(shè)計(jì)的資料統(tǒng)計(jì)表進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，對象包括：第一作者、發(fā)表年代、研究中心、試驗(yàn)組樣本量、對照組樣本量、干預(yù)措施、總體療程、結(jié)局指標(biāo)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 采用Cochrane協(xié)作的風(fēng)險(xiǎn)評估工具，依據(jù)隨機(jī)方案、隱藏方案、干預(yù)盲法、測量盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚7項(xiàng)指標(biāo)，按高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)、不清楚3種等級對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評估。質(zhì)量評價(jià)由2名研究員獨(dú)立判斷，如有異議則由第三方裁決。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用Revman5.3軟件進(jìn)行Meta分析，二分類變量以相對危險(xiǎn)度（RR）和95%置信區(qū)間（95%CI）為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)型變量以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）和95%置信區(qū)間（95%CI）為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量。采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)分析異質(zhì)性，若Q檢驗(yàn)P＞0.1且I2檢驗(yàn)I2＜50%，提示研究間異質(zhì)性較小，則選取固定效應(yīng)模型（FE）分析：若 Q 檢驗(yàn) P＜0.1或 I2檢驗(yàn) I2＞50%，提示研究間異質(zhì)性較大，則選取隨機(jī)效應(yīng)模型（RE）分析。采用TSA0.9軟件進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析，若累計(jì)Z值達(dá)到傳統(tǒng)界值和TSA界值，則提示校正后結(jié)果一致，可作為確切證據(jù)。采用Stata15.0軟件進(jìn)行Harbord檢驗(yàn)，若假設(shè)檢驗(yàn)P＞0.1，則不存在顯著的發(fā)表偏倚。

1.7 證據(jù)質(zhì)量評價(jià) 采用GRADEprofiler3.6軟件對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評價(jià)，減分因素包括研究局限性、不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚，加分因素包括效應(yīng)值、混雜因素、量效關(guān)系。進(jìn)而根據(jù)證據(jù)質(zhì)量，結(jié)合Meta分析結(jié)果判斷推薦強(qiáng)度。

2 檢索結(jié)果與研究資料

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出目標(biāo)文獻(xiàn)782篇，經(jīng)查重剔除和3輪篩查，最終納入13項(xiàng)研究[20-32]，均為中文形式，總樣本量為1 089例，試驗(yàn)組576例，對照組513例。處理流程和篩查結(jié)果參見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征 共參用13篇臨床研究文獻(xiàn)，年限從2010年至2018年，全部文獻(xiàn)均以全文形式發(fā)表，基本信息參見表1。

表1 納入研究的基本特征表

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 應(yīng)用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具評價(jià)研究質(zhì)量。共參用13篇研究，其中2項(xiàng)研究明確指出隨機(jī)方案，3項(xiàng)研究采用分配隱藏，13項(xiàng)研究未明確描述單盲或雙盲，13項(xiàng)研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整，13項(xiàng)研究均無選擇性報(bào)告。結(jié)果參見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估圖

3 Meta分析結(jié)果

3.1 臨床治愈率 納入 6 個(gè)研究[22-24，27，29，31]。結(jié)果顯示：Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)顯示研究間異質(zhì)性較?。≒=0.54，I2=0%），選取固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明半夏瀉心湯加減對比常規(guī)西藥治療GERD的臨床治愈率更高[RR=1.55，95%CI=（1.17，2.05），Z=3.05，P=0.002]，結(jié)果見圖3。

3.2 胃鏡治愈率 納入 5 個(gè)研究[21，26-27，29，31]。結(jié)果顯示：Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)顯示研究間異質(zhì)性較?。≒=0.55，I2=0%），選取固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明半夏瀉心湯加減對比常規(guī)西藥治療GERD的胃鏡治愈率更高[RR=1.45，95%CI=（1.07，1.98），Z=2.36，P=0.02]，結(jié)果見圖4。

圖3 半夏瀉心湯加減治療GERD臨床治愈率Meta分析的森林圖

圖4 半夏瀉心湯加減治療GERD胃鏡治愈率Meta分析的森林圖

3.3 臨床總有效率 納入13個(gè)研究[20-32]。結(jié)果顯示：Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)顯示研究間異質(zhì)性較?。≒=0.66，I2=0%），選取固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明半夏瀉心湯加減對比常規(guī)西藥治療GERD的臨床總有效率更高[RR=1.15，95%CI=（1.10，1.21），Z=5.88，P＜0.000 01]，結(jié)果見圖5。

圖5 半夏瀉心湯加減治療GERD臨床總有效率Meta分析的森林圖

3.4 胃鏡總有效率 納入 5 個(gè)研究[21，26-27，29，31]。結(jié)果顯示：Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)顯示研究間異質(zhì)性較?。≒=0.71，I2=0%），選取固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明半夏瀉心湯加減對比常規(guī)西藥治療GERD的胃鏡總有效率更高 [RR=1.21，95%CI=（1.09，1.35），Z=3.64，P=0.000 3]，結(jié)果見圖 6。

圖6 半夏瀉心湯加減治療GERD胃鏡總有效率Meta分析的森林圖

3.5 復(fù)發(fā)率 納入2個(gè)研究[23，28]。結(jié)果顯示：Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)顯示研究間異質(zhì)性較?。≒=0.54，I2=0%），選取固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明半夏瀉心湯加減對比常規(guī)西藥治療GERD的復(fù)發(fā)率更低 [RR=0.25，95%CI=（0.09，0.72），Z=2.58，P=0.010]，結(jié)果見圖7。

圖7 半夏瀉心湯加減治療GERD復(fù)發(fā)率Meta分析的森林圖

3.6 試驗(yàn)序貫分析 采用TSA0.9軟件進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析，設(shè)定I類錯(cuò)誤概率α=0.01，II類錯(cuò)誤概率β=0.10，總樣本量為期望信息值，進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析。設(shè)定臨床總有效率的試驗(yàn)組陽性率為93.23%，對照組陽性率為81.29%，結(jié)果顯示累計(jì)Z值在第5項(xiàng)研究時(shí)穿過傳統(tǒng)界值和TSA界值，經(jīng)過TSA校正與Meta分析結(jié)果一致，判定半夏瀉心湯治療胃食管反流病的臨床總有效率高于常規(guī)西藥有確切證據(jù)，可及時(shí)終止相關(guān)研究，節(jié)省社會(huì)資源，見圖8。

圖8 半夏瀉心湯治療胃食管反流病的臨床總有效率的序貫分析圖

3.7 發(fā)表偏倚 以試驗(yàn)組事件數(shù)、試驗(yàn)組非事件數(shù)、對照組事件數(shù)、對照組非事件數(shù)為依據(jù)，以臨床總有效率為對象，采用Harbord回歸法檢驗(yàn)，結(jié)果顯示不存在顯著發(fā)表偏倚（P=0.12），見圖9。

3.8 GRADE評價(jià) 采用GRADE3.6軟件評價(jià)證據(jù)質(zhì)量，結(jié)果顯示臨床治愈、胃鏡治愈率、臨床總有效率、胃鏡總有效率、復(fù)發(fā)率的證據(jù)質(zhì)量均為中，結(jié)合Meta分析結(jié)果判斷5項(xiàng)指標(biāo)的推薦強(qiáng)度均為弱推薦，結(jié)果見表2。

圖9 半夏瀉心湯治療胃食管反流病臨床總有效率的Harbord檢驗(yàn)圖

表2 證據(jù)質(zhì)量評價(jià)表

4 討論

4.1 有效性分析 Meta分析結(jié)果顯示，有效性方面，半夏瀉心湯對比常規(guī)西藥治療GERD的臨床和胃鏡治愈率、總有效率均更高，復(fù)發(fā)率更低，因此半夏瀉心湯的有效性優(yōu)于常規(guī)西藥，臨床總有效率的試驗(yàn)序貫分析結(jié)果校正后依然成立，可作為確切證據(jù)。安全性方面，因僅有1項(xiàng)研究提及不良反應(yīng)率的比較，故未進(jìn)行安全性相關(guān)的Meta分析。綜上所述，半夏瀉心湯治療GERD的有效性高于優(yōu)選PPI和促動(dòng)力藥組合。

4.2 局限性分析 GRADE評價(jià)系統(tǒng)顯示，上述5個(gè)指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量為中等，推薦強(qiáng)度均為弱推薦，提示本項(xiàng)研究具有一定的局限性：①各項(xiàng)研究的原始數(shù)據(jù)均來自中國，均為中文形式文獻(xiàn)，推斷存在一定的局限性；②樣本總量較小，缺乏大樣本研究數(shù)據(jù)，可能降低了結(jié)果的可靠性；③復(fù)發(fā)率指標(biāo)只涵蓋2項(xiàng)研究，樣本量僅為178，研究基數(shù)和樣本總量較小，結(jié)果可信度低；④有10項(xiàng)研究都未對隱藏方法采取描述，推斷具有選擇性偏倚可能性；⑤有13項(xiàng)參用研究都未對干預(yù)盲法和測量盲法采取描述，因此具有實(shí)施和測量偏倚的可能；⑥試驗(yàn)組涉及半夏瀉心湯的藥物加減存在差異，對照組應(yīng)用的西藥方案亦有不同，兩組的干預(yù)措施均未實(shí)現(xiàn)高度一致，影響了分析結(jié)果的可信度。

基于本項(xiàng)研究的局限性分析結(jié)果，往后開展的半夏瀉心湯加減治療胃食管反流病的RCT研究當(dāng)注意以下5點(diǎn)：①研究方案完善化：在制定臨床研究時(shí)必須充分結(jié)合隨機(jī)、隱藏、干預(yù)盲法、測量盲法等方法，并在論文報(bào)告中指明以何種具體形式實(shí)施了何種方法，以提高臨床試驗(yàn)的質(zhì)量和水平；②納入對象精細(xì)化：中醫(yī)學(xué)中存在同病異治的理論，同一疾病不同證型對應(yīng)的最適方藥是不同的，因此在研究過程中需要盡可能實(shí)現(xiàn)納入對象精細(xì)化，將納入對象細(xì)化到某種疾病的某個(gè)證型，實(shí)現(xiàn)病-證-方的中醫(yī)臨床研究模式，提高研究的精確性；③干預(yù)措施一致化：基礎(chǔ)方的不同和藥物的加減差異都會(huì)影響到循證分析結(jié)果的可信度，因此在達(dá)到納入對象病-證精細(xì)化的前提下，要盡可能確?；A(chǔ)方和加減法的一致，實(shí)現(xiàn)應(yīng)用同一個(gè)方治療同一類人群的研究方案，提高研究結(jié)果的可信度。④注重復(fù)發(fā)率的研究：復(fù)發(fā)率的研究中僅涵蓋2項(xiàng)數(shù)據(jù)和178個(gè)樣本量，導(dǎo)致Meta分析結(jié)果的可信度較低，因此在未來的試驗(yàn)中當(dāng)注重對復(fù)發(fā)率的研究，為循證研究提供更多的臨床證據(jù)。⑤注重不良反應(yīng)率的研究：盡管陳軍的研究[28]已經(jīng)給出了半夏瀉心湯在GERD應(yīng)用中的不良反應(yīng)率低于優(yōu)選西藥組合的結(jié)論，但僅此1項(xiàng)研究提及了不良反應(yīng)率的比較，尚不足以進(jìn)行Meta分析，因此今后的研究中當(dāng)重視不良反應(yīng)率的比較，為循證用藥提供更多安全性的研究證據(jù)。

4.3 應(yīng)用價(jià)值分析 GERD相當(dāng)于中醫(yī)內(nèi)科學(xué)的吞酸、泛酸、吐酸、胃脘痛、嘈雜、反胃等范疇[10-13]。多由情志、飲食、勞倦、外邪等因素?fù)p傷脾胃，以致脾胃升降失常，脾不升清，胃不降濁，胃熱脾寒，痰熱互結(jié)，此類當(dāng)屬寒熱錯(cuò)雜之證，當(dāng)以辛開苦降治之，予以半夏瀉心湯隨證加減。《傷寒論》首載半夏瀉心湯一方，由散寒止嘔之半夏、干姜，清熱止利之黃芩、黃連，益氣和胃之人參、甘草、大棗七味藥共同組成。方中，以半夏、干姜之辛溫溫脾陽，以黃連、黃芩之苦寒清胃熱，共奏止嘔逆住瀉利之效；以人參、甘草、大棗之甘溫益氣補(bǔ)中，塞因塞用；甘草兼能調(diào)和諸藥；諸藥合用，共奏寒溫并用，辛開苦降，平調(diào)寒熱之效，脾寒得溫，胃熱得除，脾胃相適，升降相應(yīng)，則諸證自除。

半夏瀉心湯治療GERD的機(jī)制尚未完全闡明，現(xiàn)有研究表明半夏瀉心湯主要通過強(qiáng)化抗反流屏障和減少反流物刺激發(fā)揮作用，具體表現(xiàn)在減少胃酸刺激和改善胃動(dòng)力上。第一，減少胃酸刺激，半夏瀉心湯可通過促進(jìn)食管黏膜合成分泌CGRP，增加食管黏膜血流量，防止氫離子反彌散，提高食管下段pH[33]。第二，改善胃動(dòng)力，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示半夏瀉心湯可以促進(jìn)胃腸道平滑肌細(xì)胞的增殖，可能是調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力的機(jī)制之一[34]；半夏瀉心湯還能提高模型動(dòng)物的MTL、GAS、NO水平，提高胃動(dòng)力，促進(jìn)胃內(nèi)容物排空，降低殘留率[35-36]；再者，有大量研究表明，半夏瀉心湯可促進(jìn)食管平滑肌鈣通道開放，增加內(nèi)流鈣離子量，增強(qiáng)食管收縮力[37]。

綜上所述，半夏瀉心湯以其中醫(yī)藥特有的多位一體的綜合治療方式而具有可觀的療效，在有效性上對比優(yōu)選PPI和優(yōu)選促動(dòng)力藥組合更佳；在安全性方面，因參考數(shù)據(jù)較少，尚不明確，但已有學(xué)者指出半夏瀉心湯治療GERD的不良反應(yīng)較優(yōu)選西藥組合更低[28]，安全性相對較高。因此，基于本項(xiàng)薈萃研究分析結(jié)果，推薦臨床辨證應(yīng)用半夏瀉心湯隨證加減治療GERD。本項(xiàng)研究因受納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量及數(shù)量的影響，上述結(jié)論還需大樣本隨機(jī)雙盲試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證。