孔喬 倪建璋 李穎 黃幸 常靜玲

腦卒中具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高三大特點，現(xiàn)已成為世界第二大疾病負擔[1]。失語癥是腦卒中常見的致殘病變和后遺癥之一。據(jù)估計，大約25%～40%的中風幸存者患有失語癥[2]。卒中后失語(post stroke aphasia，PSA)作為一種獲得性語言障礙，是中風的常見后果，患者在腦部發(fā)生局灶性病變后，出現(xiàn)理解和形成語言的能力受損，其癥狀可表現(xiàn)為聽理解、自發(fā)言語、復述等語言障礙[3]，這些嚴重影響個人的生活，如人際關系、社交活動和獨立性等[4]。

中醫(yī)藥治療卒中后失語療效顯著，獨具特色，尚無明顯不良反應，具有較好的應用前景，但目前失語癥的中醫(yī)辨證分型和藥物使用缺乏統(tǒng)一的標準?；诖?，本文運用數(shù)據(jù)挖掘技術，對建庫至2019年底國內期刊發(fā)表的中藥治療卒中后失語的相關處方進行分析，挖掘其方藥規(guī)律，為臨床精準辨證、精確用藥提供科學的理論指導，以進一步提高卒中后失語的中醫(yī)臨床療效。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

本研究以中國知網、萬方數(shù)據(jù)庫及維普網為檢索源，以“中藥”“中醫(yī)”并含“失語”“喑痱”“言語蹇澀”“語言障礙”等為檢索詞，檢索建庫至2019年12月31日期間中藥治療卒中后失語的相關文獻共421篇，建立文獻數(shù)據(jù)庫。

1.2 納入標準

(1)研究對象：西醫(yī)診斷符合《中國各類主要腦血管病診斷要點2019》腦卒中診斷標準[5]；失語癥的定義符合北京大學高素榮等制訂的《漢語失語癥檢查法》的評定標準[6]；中醫(yī)診斷符合國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥科研協(xié)作組制訂的《中風病診斷與療效評定標準(試行)》[7]；(2)基于已有古代失語文獻挖掘結果[8]，圍繞失語癥常見病因病機病機確立的治法方藥，對于改善失語患者語言功能療效確切；(3)文獻中方劑組方須有完整的中藥藥味組成；(4)文獻中的方藥給藥方式為內服；(5)論文作者職稱為副主任醫(yī)師及以上，或國家/地方名老中醫(yī)；論文期刊影響因子在0.3及以上。二者符合任一項即可。

1.3 排除標準

(1)動物或細胞實驗研究；(2)中藥注射劑或單味藥的療效評估；(3)未明確診斷，療效評價不詳；(4)處方及診療記載不完整；(5)方劑組成藥味完全相同者僅納入其中1篇；(6)綜述性文獻；(7)一稿多投。

1.4 數(shù)據(jù)庫的建立與數(shù)據(jù)規(guī)范化處理

根據(jù)納入標準與排除標準進一步篩選符合要求的文獻，以此建立方藥數(shù)據(jù)庫，最終納入105篇文獻。方劑查重后最終篩選出98首方劑，將方藥逐一錄入Excel表格中。以《中華人民共和國藥典(一部)》(2015年版)[9]和《中藥學》(第九版)為主要參考依據(jù)，對中藥名稱進行規(guī)范化處理，并對藥物的類別、四氣、五味及歸經進行歸類統(tǒng)計。如“山萸肉”“杏仁”規(guī)范名稱為“山茱萸”“苦杏仁”。若炮制方式不同而作用相似的中藥，以原名稱進行記錄。如炮附子、制附片統(tǒng)一為附子；法半夏、清半夏和姜半夏統(tǒng)一為半夏。藥名書寫不規(guī)范或錯別字亦予以糾正。

1.5 數(shù)據(jù)的錄入與核對

將規(guī)范處理后的98首方劑中的149味中藥以變量形式逐一錄入IBM SPSS 20.0。當此方中出現(xiàn)某藥物時錄入“1”，沒有出現(xiàn)此藥物時全部錄入“0”，以此建立方藥數(shù)據(jù)庫[10]。錄入工作由雙人負責審核完成，以保證數(shù)據(jù)挖掘結果的準確性。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用IBM SPSS 20.0進行描述性分析、因子分析和聚類分析。統(tǒng)計描述的內容包括治療失語癥常用的中藥、中藥性味歸經的頻次和百分比(%)。因子分析采用主成分分析法，提取失語癥處方的主要組成成分，進一步進行聚類分析歸納類方。采用IBM SPSS modeler 15.0進行關聯(lián)規(guī)則分析，以Apriori算法為關聯(lián)模型進行數(shù)據(jù)挖掘，提取治療失語癥處方的常用藥對。

2 結果

2.1 藥物屬性分析

2.1.1 中藥四氣分析 治療卒中后失語的中藥藥性以溫性為主，頻次524，占45.6%；其次是寒性，頻次287，占比為25.0%；平性242次，占比為21.0%。結果見圖1。

注：圖中數(shù)字代表相應性味中藥的出現(xiàn)頻次。

2.1.2 中藥五味分析 治療卒中后失語的藥物以辛味藥為主，頻次584，占比為32.3%；其次為苦味藥，頻次505，占比為28.0%。結果見圖2。

注：圖中數(shù)字代表相應性味中藥的出現(xiàn)頻次。

2.1.3 中藥歸經分析 治療卒中后失語的藥物歸經以肝經為主，頻次628，占比為22.0%；其次為心經，頻次為555，占比為19.5%。結果見圖3。

注：圖中數(shù)字代表相應性味中藥的出現(xiàn)頻次。

2.2 藥物使用頻次分析

統(tǒng)計分析149味中藥的使用頻率，其中頻率>10.0%的中藥見表1。

表1 失語癥藥物使用頻率大于10.0%的藥物統(tǒng)計

2.3 高頻藥物因子分析

對高頻藥物進行因子分析，挖掘處方的潛在共性規(guī)律。分析前對數(shù)據(jù)進行KMO和Bartlett的球形度檢驗：KMO值為0.674>0.5，Bartlett的球形度檢驗的χ2值為2646.125，差異顯著(P<0.001)，數(shù)據(jù)滿足因子分析的必要條件。采用主成分分析，并用最大方差法進行旋轉，設置最小特征值為1，共提取出11個公因子，累積方差貢獻率73.895%，表明提取公因子的效果較好。采用碎石圖對失語癥高頻藥物因子組合的特征值進行分析，特征值越高代表因子成分的特征屬性越好，藥物組合效果越佳。由碎石圖可知，前3個因子的特征屬性更佳。結果見表2、圖4～5。

表2 失語癥高頻藥物因子分析

圖4 失語癥高頻藥物因子碎石圖

圖5 失語癥高頻藥物因子成分圖

2.4 聚類分析

根據(jù)因子分析的結果，采用K-means聚類方法，設置聚類中心為5，最大迭代次數(shù)為五，提取出五個類方。結果見表3。

表3 失語癥藥物組合類方

2.5 藥對關聯(lián)規(guī)則分析

對高頻藥物(頻率>10.0%)，使用IBM SPSS Modeler 15.0，架構“數(shù)據(jù)源→類型→Apriori→網絡”的數(shù)據(jù)流，挖掘出兩味藥物之間的配伍關系，設置“最低條件支持度為10”“最小規(guī)則置信度為90%”“最大前項數(shù)為1”“提升≥2”等條件挖掘出藥對之間的基本關聯(lián)規(guī)則，共得到藥對關聯(lián)規(guī)則22條。結果見表4、圖6。

表4 高頻藥物藥對關聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計

注：藥物之間的關聯(lián)直線中，線型越粗，其藥物之間的關聯(lián)性越大。

3 討論

3.1 數(shù)據(jù)挖掘結果分析

3.1.1 治療失語癥的藥物屬性 中藥治療失語癥藥物的“四氣”“五味”以辛、溫類為主，其中辛味藥“能散能行”，具有發(fā)散、行氣、行血的作用，多用治竅閉及氣血阻滯之證。溫性藥物具有溫經通絡、溫陽利水等作用。失語癥患者常因痰瘀阻滯經絡閉阻舌竅致舌強不語，因此在治療上以辛、溫類藥物活血通絡為主。從中藥的歸經分析結果可見，失語癥藥物歸經以肝、心二經為主。肝主疏泄，能調節(jié)一身氣機，肝氣不舒則氣機阻滯、血滯不行、水濕內停、痰飲內生；同時肝能藏血，肝之陰血制約肝陽勿使上亢，肝血不足則不制肝陽、肝風內動，與痰瘀相結阻滯舌絡致舌強不語。心主藏神，開竅于舌，《雜病源流犀燭》云:“風懿，亦名風癔，其病亦在臟腑間，由痰水制火，閉塞心竅，故猝然昏倒，舌強不言，喉中窒塞，噫噫有聲是也。”[11]痰濕壅盛閉阻心竅，心氣不能通于舌而致風癔。此外，舌的表達語言功能亦能反映心神的活動，心神被擾則舌竅閉阻、舌強不語，說明失語癥的治療與肝、心二臟關系更密切。

3.1.2 治療失語癥的高頻藥物 治療失語癥的高頻藥物主要有石菖蒲、遠志、川芎、茯苓、郁金、膽南星等。藥物功效類別以活血化瘀、平肝息風、豁痰開竅和補益氣血等為主。可見肝腎精氣虧虛是失語癥的主要內在因素，風痰和血瘀是重要致病因素。因此，失語癥的治療應該以補益肝腎精氣為本，佐以化痰、活血、祛風等法。

3.1.3 治療失語癥的高頻藥物因子 對高頻藥物采用主成分因子分析發(fā)現(xiàn)，前三個藥物組合因子的特征屬性更佳：(1)因子1與地黃飲子組成相近，藥物組合具有補腎開竅化痰之功效；(2)因子2類于解語丹，藥物組合在熄風化痰開竅的基礎上尚有活血化瘀之效；(3)因子3與半夏白術天麻湯相似，在化痰息風基礎上加強理氣活血之效。

3.1.4 治療失語癥的處方聚類 在上述研究基礎上使用K-means聚類分析，共提取出五個類方：處方1主要為地黃飲子加減，全方具有滋腎陰、補腎陽、化痰開竅之功。方中生地黃、山茱萸滋腎陰填腎精，肉蓯蓉、巴戟天補腎溫陽，四藥陰陽并補，共為君藥；麥冬、五味子、石斛育陰滋陰，附子、肉桂引火歸元；佐以遠志、石菖蒲、茯苓開竅豁痰，心腎相交；薄荷輕清疏散。全方標本兼顧，通治一身[12]。此外，方中又加入郁金，增強行氣活血之力。處方2有解語丹之意，具有熄風化痰開竅之功。方中石菖蒲、遠志安神利語、豁痰開竅，天麻平肝祛風通絡，共為君藥；全蝎增強天麻祛風通絡之效；膽南星、白附子祛風化痰，共為臣藥。木香行三焦之氣，以助通絡祛痰，羌活“能治賊風失音不語”，此2味共為佐藥，甘草調和為使[13]。處方2在此基礎上加用郁金、赤芍、當歸以增強活血化瘀之力；加用地龍，可增強搜風通絡之效；白術健脾益氣，增強燥濕之力；薄荷輕清疏散，白芍防燥藥傷陰。處方3主要為滌痰湯加減，具有滌痰化瘀開竅之效。方中半夏燥濕化痰為君，枳實主降氣，善破氣，氣順則痰消；石菖蒲祛痰化濕，開竅醒神；茯苓滲濕以助化痰之力，健脾以杜生痰之源[14]；赤芍、桃仁、當歸活血祛瘀，郁金、川芎行氣活血。處方4為半夏白術天麻湯加減，具有息風燥濕化痰之功。方中半夏、天麻燥濕化痰、通經活絡；白術、茯苓健脾滲濕；陳皮理氣，增強燥濕化痰之力；此外，山茱萸、白芍補益肝腎、養(yǎng)血斂陰；地龍、桃仁、紅花活血化瘀通絡，攻補兼施。處方5中丹參活血化瘀，地龍、僵蠶祛風通絡；生地、麥冬、白芍養(yǎng)血滋陰，竹茹清化熱痰，全方在活血通絡的基礎上，佐以滋陰息風，濡養(yǎng)營絡。

3.1.5 治療失語癥的高頻藥對 藥對是處方的核心構成部分。關聯(lián)規(guī)則是一種應用最為廣泛的數(shù)據(jù)挖掘方法，可以描述2個或多個變量之間的某種潛在關系[15]。通過分析發(fā)現(xiàn)山茱萸、五味子、石斛、麥冬、茯苓和石菖蒲相互組合的支持度最高，挖掘出的藥對多是上述藥物之間的相互組合。其中“山茱萸-五味子”“五味子-石斛”“山茱萸-石斛”三個藥物組合的置信度最高。結合失語癥高頻藥物關聯(lián)規(guī)則網絡圖，常用藥物組合還有“石菖蒲-郁金”“石菖蒲-遠志”“石菖蒲-茯苓”“石菖蒲-膽南星”“全蝎-白附子”“巴戟天-肉桂”“山茱萸-肉蓯蓉”“半夏-竹茹”等。上述藥物組合多具有補益肝腎、滋陰益腎、補腎助陽、活血化瘀、祛痰開竅的功效，這與失語癥的基本治則治法是相一致的。

3.2 創(chuàng)新點與科學實用價值

卒中后失語屬于中醫(yī)學“喑痱”“風懿”“不能言”等范疇。本病主要臨床表現(xiàn)為言語蹇澀或不語，可伴有半身不遂、口眼歪斜甚至意識障礙等癥狀。經歷代醫(yī)家的經驗積累和臨床實踐，失語癥的病因病機可歸納為以肝腎精氣虧虛為本，風火痰瘀四邪為標。風、火、痰、瘀四邪干擾心肝脾腎四臟，導致氣血虛弱、痰瘀中阻、舌脈失養(yǎng)，故出現(xiàn)舌強語澀，即失語[16]。如《類證治裁》曰：“舌為心、脾、肝、腎四經所系，邪中真經，則痰迷閉氣道，舌機不掉。”[17]失語癥臨床治療多以祛風、補虛、活血、化痰等法。

有學者從中西醫(yī)結合的角度對現(xiàn)代常用治失語癥中藥的頻次和種類進行歸納總結[18]；另有研究者對古代醫(yī)籍進行檢索，運用頻數(shù)和關聯(lián)分析探尋中風后失語的立方特點[19]；此外還有一些失語證型與中藥關聯(lián)分析的研究[20]。這在一定程度上豐富了失語癥的文獻研究，但目前關于失語癥的組方用藥規(guī)律的研究仍開展較少，尚缺乏系統(tǒng)規(guī)范的數(shù)據(jù)挖掘研究。

本研究基于因子分析、關聯(lián)規(guī)則和聚類分析等多種數(shù)據(jù)挖掘方法，在方法學操作上，與既往文章相比更具有全面性與規(guī)范性，重在卒中后失語的方藥規(guī)律，有其創(chuàng)新點?；跀?shù)據(jù)挖掘得到的潛在藥物組合和類方多針對失語癥以虛為本，風、火、痰、瘀為標，即本虛標實的病因病機，闡明“活血化瘀、平肝息風、化痰開竅、補益氣血、補益肝腎”是本病的治療大法。這為臨床辨證用藥提供了一定的研究基礎，為開拓臨床用藥思路提供了科學的理論依據(jù)，有助于提高臨床療效。本研究因方法的限制，未將中藥使用劑量納入分析，故用藥規(guī)律挖掘有待進一步完善。此外，尚需增加更多高質量的文獻進行數(shù)據(jù)挖掘，以發(fā)現(xiàn)更多對臨床有意義的規(guī)律。