李婷婷 孫千惠 黃敏婷 王博遠 蔣萍 李明軒 李傳朋 SUGIMOTO KAZUO 高穎

多發(fā)性硬化(multiplesclerosis，MS)是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘病變?yōu)樘攸c，遺傳易感個體與環(huán)境因素共同作用發(fā)生的自身免疫性疾病，具有易復發(fā)和致殘率高的特點[1]。臨床表現(xiàn)為癱瘓、麻木、痛性痙攣、失語、視力障礙、共濟失調(diào)、精神癥狀或智能障礙等。MS臨床分型為復發(fā)緩解型、繼發(fā)進展型、原發(fā)進展型及進展復發(fā)型[2]。目前，糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑是現(xiàn)代醫(yī)學主要的治療手段[3]，然而糖皮質(zhì)激素對于每個人的療效并不同等，存在一部分人對激素治療抵抗，約5%的患者首次存在抵抗，約30%的MS患者治療過程中出現(xiàn)抵抗[4]。近年來，隨著中醫(yī)學者對該病的認識越來越深，中醫(yī)藥在該病臨床治療的應用也逐漸增多，相關研究[5]表明較高的中藥月使用率是復發(fā)緩解型MS殘疾的潛在保護因素，平均每月中藥治療1周以上，能降低殘疾的風險。同時，中醫(yī)辨證施治MS可以緩解癥狀、減輕病情、調(diào)節(jié)和穩(wěn)定機體免疫功能、加速激素減量過程，同時還可在一定程度上減輕激素的不良反應[6]。但目前因多發(fā)性硬化的選方用藥紛繁復雜，因此筆者對中醫(yī)藥治療多發(fā)性硬化的文獻進行收集、整理，并且加以統(tǒng)計分析，以揭示其處方用藥規(guī)律，用于更好地指導臨床治療與實踐。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索與篩選

兩位研究者共同從數(shù)據(jù)庫中對自建庫起至2020年3月刊發(fā)表的文獻進行檢索：中國知網(wǎng)期刊數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫進行檢索。以標題、摘要、主題詞和關鍵詞為檢索入口，檢索詞是將以下名詞獨立或綜合進行檢索：中醫(yī)、中藥、中醫(yī)藥、多發(fā)性硬化、MS、臨床、驗案、經(jīng)驗、老專家。同時手工檢索文獻中有參考價值的參考文獻及計算機未檢索到全文的文獻。最后由兩位研究者對文獻進行篩查，根據(jù)納入和排除標準匯總篩查結(jié)果，對于篩查過程中產(chǎn)生分歧和不確定的內(nèi)容交由第3位研究者進行最終決斷。

1.2 納入及排除標準

納入標準：(1)納入文獻研究類型為治療多發(fā)性硬化的專家經(jīng)驗、臨床研究；(2)文獻研究對象為確診的多發(fā)性硬化患者；(3)要求中藥組和對照組相比或中藥治療前后癥狀明顯改善的文獻；(4)所有納入方劑均需經(jīng)臨床觀察驗證有效且為口服制劑。

排除標準：(1)重復發(fā)表的文獻僅取研究資料最完整的1篇；(2)資料來源不清、與臨床實際情況明顯不符者；(3)病例研究合并其他并發(fā)癥治療，影響數(shù)據(jù)針對性的文獻；(4)理論探討性質(zhì)文獻、會議論文、動物實驗研究、中醫(yī)非內(nèi)服藥物治療(外治法針灸治療推拿按摩等)以及不含方藥及用藥不明確的文獻不予納入；(5)中西醫(yī)結(jié)合治療文獻不予錄入。

1.3 研究方法

1.3.1 證素提取 依據(jù)中華人民共和國國家標準《中醫(yī)臨床診療術語·證候部分》(GB/T16751.2-1997)與《證素辨證學》[7]并結(jié)合臨床專業(yè)知識分析證型，規(guī)范合并相似證型，把證型降維拆解為病位證素與病性證素，若遇到不一致證型無法合并統(tǒng)一的經(jīng)課題組討論保留其證型并提取其原有證素。

1.3.2 中藥名稱規(guī)范 藥物名稱參考《中華人民共和國藥典(一部)》[8]，將中藥統(tǒng)一規(guī)范，如“仙靈脾”規(guī)范為“淫羊藿”；“丹皮”“牡丹皮”規(guī)范為“牡丹皮”；“蚤休”規(guī)范為“重樓”；“山萸肉”規(guī)范為“山茱萸”；“菖蒲”規(guī)范為“石菖蒲”；“半夏”有三種炮制形態(tài)分別為“姜半夏”“清半夏”“法半夏”，合并為“半夏”進行統(tǒng)計等。

1.4 數(shù)據(jù)挖掘與分析

運用SPSS 20.0進行描述統(tǒng)計，運用SPSS Modeler 18.0和SPSS clementine 12.0軟件進行網(wǎng)絡圖、Apriori分析、頻數(shù)分析、關聯(lián)規(guī)則分析和聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

通過對數(shù)據(jù)庫近十年的相關文獻進行檢索，共檢索出文獻427篇，將題錄導入Note Express 2.0軟件，篩選出重復文獻165篇，通過閱讀摘要和題目剔除治療多發(fā)性硬化合并其他并發(fā)癥、動物試驗、中醫(yī)非內(nèi)服藥物治療(外治法針灸推拿等)、合并西藥治療等研究79篇。全文下載剩余符合條件183篇文獻，進行全文閱讀，剔除藥味組成不全、多篇文獻運用同一方劑文共81篇，經(jīng)過反復審核，最終符合要求102篇；涉及中藥處方162條。

2.2 病位證素頻次分析

本次數(shù)據(jù)挖掘所納入的102篇文獻中，多發(fā)性硬化所涉及的病位證素如下：腎、脾、肝、絡脈、表，合計總頻次278次，具體分布頻次見表1。

表1 多發(fā)性硬化方中對應病位證素頻數(shù)分布表

2.3 病性證素頻次分析

多發(fā)性硬化病性證素共出現(xiàn)以下12種，分別為陰虛、陽虛、氣虛、血瘀、痰、濕、火[熱]、濁毒、氣滯、外風、內(nèi)風、血虛，總頻次合計360次，其中以陽虛、血瘀、陰虛、氣虛為主，具體分布頻次見表2。

表2 多發(fā)性硬化方中對應病性證素頻數(shù)分布表

2.4 核心藥物頻次分析

本次數(shù)據(jù)挖掘所納入的162首經(jīng)驗方中涉及藥物234味，依照頻率(%)=藥物出現(xiàn)頻數(shù)/方劑總數(shù)×100%的算法，按照出現(xiàn)頻率從高到低排序，提取出現(xiàn)頻數(shù)>20的藥物，共28味，其中主要藥物有黃芪、當歸、茯苓等。

表3 多發(fā)性硬化核心藥物頻數(shù)分析表

2.5 核心藥物關聯(lián)原則分析

運用SPSS Modeler 18.0軟件對頻次大于20的藥物進行網(wǎng)絡圖及Apriori分析，網(wǎng)絡圖以線條粗細表達關系強弱，建立治療多發(fā)性硬化的藥物關系網(wǎng)絡模型(見圖1)。相關性分析，采用支持度(前項和后項同時出現(xiàn)的處方在所有處方中所占的概率)與置信度(前項出現(xiàn)的前提下后項出現(xiàn)的概率)表示藥物配伍關系的效用性。設置支持度為10%，置信度為75%，結(jié)果顯示，符合條件的一共有16組，分別是黃芪-菟絲子-淫羊藿、淫羊藿-菟絲子-黃芪、淫羊藿-巴戟天、山藥-牡丹皮-吳茱萸、熟地-牡丹皮-山茱萸、黨參-菟絲子-淫羊藿等(見表4)。

表4 多發(fā)性硬化核心藥物關聯(lián)規(guī)則表

2.6 多發(fā)性硬化病性證素與核心用藥關聯(lián)研究

運用SPSS clementine 12.0軟件對病性要素和藥物進行關聯(lián)規(guī)則分析，利用GRI算法，以病性證素為前項，以核心藥物為后項，設置最小支持度8%、置信度50%，進行多發(fā)性硬化病性要素和核心用藥之間的關系研究。見表5。

表5 多發(fā)性硬化病性證素與核心用藥關聯(lián)規(guī)則表

2.7 多發(fā)性硬化核心藥物聚類分析

運用Ward聚類法對于頻次大于20的核心藥物進行聚類分析，治療多發(fā)性硬化高頻核心藥物可以分為兩大類，I類：澤瀉、牡丹皮、山藥、熟地、山茱萸、菟絲子、枸杞子、白術、茯苓、淫羊藿、巴戟天、黨參、黃芪；II類：白芍、當歸、甘草、丹參、何首烏、生地、全蝎、赤芍、地龍、川芎、半夏、陳皮、薏苡仁、黃柏、牛膝。見圖2。

圖2 多發(fā)性硬化核心藥物聚類分析圖

2.8 多發(fā)性硬化臨證用藥加減頻數(shù)分析

本次數(shù)據(jù)挖掘所納入的162首經(jīng)驗方中臨證用藥加減共涉及藥物146味，依照頻率(%)=藥物出現(xiàn)頻數(shù)/方劑總數(shù)×100%的算法，按照出現(xiàn)頻率從高到低排序，提取出現(xiàn)頻數(shù)>5的藥物共10味，其中主要藥物有白芍、黃芪、石菖蒲、女貞子等。見表6。

表6 多發(fā)性硬化臨證用藥頻數(shù)分析表

2.9 多發(fā)性硬化臨證用藥加減關聯(lián)原則分析

運用SPSS Modeler 18.0軟件對頻次大于5的藥物進行Apriori分析，設置支持度為15%，置信度為80%，結(jié)果顯示，符合條件的一共有24組，分別是白芍-木瓜、女貞子-枸杞子、附子-肉桂、石菖蒲-郁金、赤芍-牡丹皮、重樓-半枝蓮等。見表7。

表7 多發(fā)性硬化臨證用藥關聯(lián)規(guī)則表

2.10多發(fā)性硬化臨證用藥加減聚類分析

運用Ward聚類法對于頻次大于4的核心藥物進行聚類分析，治療多發(fā)性硬化高頻臨證用藥加減可以分為三大類，I類：桑螵蛸、益智仁、菟絲子；II類：桑寄生、熟地、牛膝、女貞子、黨參、肉蓯蓉、白術、柴胡、蒼術、澤瀉、厚樸、黃芪；III類：丹參、川芎、地龍、當歸、附子、桂枝、白芍、木瓜、僵蠶、全蝎、石菖蒲。見圖3。

圖3 多發(fā)性硬化臨證用藥加減聚類結(jié)果圖

3 討論

多發(fā)性硬化是一種獲得性的以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘為主要病理特點的自身免疫疾病，臨床上以空間和時間多發(fā)性為主要特點，根據(jù)MS的臨床表現(xiàn)，中醫(yī)將其歸屬“痿證”“痹證”“虛損”“視瞻昏渺”“青盲”“眩暈”“骨繇”“喑痱”“風痱”“風懿”等范疇[9-12]?！白C素辨證”體系幫助揭示了辨證的實質(zhì)與特點及普遍規(guī)律，將中醫(yī)證候的系統(tǒng)復雜性執(zhí)簡馭繁，運用中醫(yī)證候研究中“降維升階”的思想[13]，將證候降解為證候要素，實現(xiàn)“降階升維”，重塑辨證思維認識過程。根據(jù)病位證素頻次分析結(jié)果，多發(fā)性硬化的病位主要集中在腎、脾、絡脈。病性證素頻次分析結(jié)果提示，常見證素為陽虛、血瘀、陰虛、氣虛。中醫(yī)學認為，先天稟賦不足或五勞七傷導致的腎精虧虛、精不化氣進而腎陽虧虛是本病發(fā)生的內(nèi)在基礎。若病后失養(yǎng)、后天失調(diào)導致脾胃受損，氣血生化乏源加之腎中內(nèi)藏元陰元陽虧損，易復感外邪，濁毒內(nèi)生，毒邪鴟張，沿絡入督，戕害腦髓，敗壞形體，病久絡瘀。故基本病機主要為虛實夾雜，正虛為本，邪實為標，病位以腎、脾為主，五臟皆可受累。

核心藥物頻數(shù)分析結(jié)果顯示，在使用頻次>20次的28味藥物中，主要分為7個藥群，分別是以健脾益氣為主的黃芪、茯苓、黨參、白術、山藥等；以溫潤滋腎為主的熟地、生地、枸杞子等；以溫補腎陽為主的山茱萸、淫羊藿、菟絲子、巴戟天等；以化痰為主的半夏、陳皮等；以祛除濕濁為主的薏苡仁、澤瀉等；以活血祛瘀為主的川芎、當歸、丹參、牡丹皮、牛膝等；以及以搜剔羅絡邪為主的僵蠶、全蝎、地龍等。臨證用藥加減頻數(shù)分析表明，頻數(shù)位列第一的為白芍。

根據(jù)核心藥物關聯(lián)規(guī)則分析，相關性較高的藥物搭配為黃芪-菟絲子-淫羊藿、淫羊藿-菟絲子-黃芪、淫羊藿-巴戟天、山藥-牡丹皮-吳茱萸、熟地-牡丹皮-吳茱萸、黨參-菟絲子-淫羊藿。多發(fā)性硬化患者多因先天稟賦不足或后天失養(yǎng)，或素體陽虛而易外感邪毒而發(fā)病，根據(jù)發(fā)病地理分布上看，其發(fā)病率與地區(qū)的緯度密切相關，距離赤道越遠的高緯度嚴寒地區(qū)，發(fā)病率越高，體現(xiàn)了腎陽虧虛是本病發(fā)病的關鍵因素，其中菟絲子辛以溫潤，甘以補虛，為平補陰陽之品；淫羊藿辛甘性溫燥烈，長于補腎助陽；巴戟天氣微溫，味辛甘，長于溫腎益陽，溫補精血，滋益宗筋，三者相配共奏溫腎助陽之功。中醫(yī)古籍無“多發(fā)性硬化”病名，但其患者癥見肢體無力，約50%的患者的首發(fā)癥狀為一個或多個肢體的無力和疲勞，此應歸屬于“痿證”的范疇，黃芪補氣健脾，健運生氣之源和脾胃后天之本，補虛通絡，氣旺則血行，益于周身氣血輸注四肢百骸。山藥-牡丹皮-吳茱萸、熟地-牡丹皮-吳茱萸為六味地黃丸的主要組成藥物，溫潤補腎，滋而不膩，陰陽雙補。關聯(lián)規(guī)則藥物配對提示：從腎脾論治補養(yǎng)先后天之本，脊髓充實，督脈充盛從而低于外邪侵襲。

臨證用藥加減關聯(lián)規(guī)則顯示，相關性較高的藥物搭配為白芍-木瓜、女貞子-枸杞子、附子-肉桂、石菖蒲-郁金、赤芍-牡丹皮、重樓-半枝蓮。若MS患者上運動神經(jīng)元受累，癥見肌張力高、肢體僵硬拘急、抽搐、轉(zhuǎn)筋。木瓜味酸入肝，功擅舒筋活絡，為治濕痹筋脈拘攣要藥。白芍酸甘斂陰，養(yǎng)血柔肝。兩者相配，柔肝緩急，濡筋止攣?，F(xiàn)代藥理學表明，木瓜和白芍的有效藥理成分木瓜總苷和白芍總苷，兩者都具有抗炎和調(diào)節(jié)免疫的作用，因兩者作用的峰值不同，故配伍可以增強療效[14-15]。MS患者急性發(fā)作期治療為減輕惡化期癥狀，縮短病程，改善殘疾程度和防止并發(fā)癥首選大劑量短療程的糖皮質(zhì)激素，激素乃助陽生熱之藥，使津液更易耗傷，故女貞子、枸杞子相配滋陰養(yǎng)血。同時，滋陰養(yǎng)血類的藥物不僅具有類糖皮質(zhì)激素作用外，尚有拮抗皮質(zhì)激素反饋性腦垂體抑制作用，從而保護長期使用皮質(zhì)激素者腎上腺皮質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，有利于加強鞏固療效，減少不良反應和復發(fā)[16]。當激素撤減時，患者可出現(xiàn)不同程度的畏寒肢冷等腎氣虛和陽虛見癥由于皮質(zhì)激素撤減綜合征，此時可酌情少量加用附子、肉桂等溫腎暖陽藥物。MS基本病機以腎陽虧虛為本，濁毒內(nèi)蘊為標，在急性期以邪實為主，毒邪侵襲，形質(zhì)損害，解毒以祛邪為要，給邪氣以出路，菖蒲、郁金合用以化痰解毒，赤芍、牡丹皮配伍以祛瘀解毒，重樓、半枝蓮配伍以清熱解毒。

根據(jù)核心藥物聚類分析結(jié)果圖顯示，治療MS的核心藥物可以分為兩大類，I類藥物為澤瀉、牡丹皮、山藥、熟地、山茱萸、菟絲子、枸杞子、白術、茯苓、淫羊藿、巴戟天、黨參、黃芪。MS患者在腦和脊髓白質(zhì)的CT影像上可見多灶性低密度斑，在MRI表現(xiàn)為白質(zhì)內(nèi)多發(fā)的長T1、長T2異常信號，而督脈其功能活動下起丹田，循行絡腎，上絡于腦，營養(yǎng)腦髓?！鹅`樞·經(jīng)脈》云“人始生，先成精，精成而腦髓生”，故腎中所藏先天之精可以化生腦髓。若髓海有余，則輕勁多力，自過其度，神機聰慧；若腎精不足，則腦髓、脊髓空虛，外邪乘虛而入，侵犯腦、脊髓而發(fā)病。故澤瀉、牡丹皮、山藥、熟地、山茱萸、菟絲子、枸杞子內(nèi)涵左歸丸之意填補腎精；淫羊藿、巴戟天配伍以溫腎助陽；黨參、白術、茯苓、黃芪配伍以健脾益氣，I類藥物使用根據(jù)“治病必求于本”的原則，其治療的根本在于益腎，同時補養(yǎng)后天以助先天，最終正氣存內(nèi)，邪不可干；II類藥物為白芍、當歸、甘草、丹參、何首烏、生地、全蝎、赤芍、地龍、川芎、半夏、陳皮、薏苡仁、黃柏、牛膝。MS發(fā)病是由于外邪侵襲和內(nèi)生毒邪綜合作用的結(jié)果，若外邪侵襲，如里化熱，煎熬津血，痰熱瘀血互結(jié)或外邪入里，氣機受阻，濕濁內(nèi)生，化生濁毒。若臟腑功能失常，體內(nèi)生理和病理產(chǎn)物蓄積體內(nèi)化生痰毒和濕毒，敗壞形體。半夏、陳皮燥濕化痰，理氣健脾，配伍薏苡仁利水滲濕，濕濁得化。丹參、川芎、當歸活血化瘀配伍生地，赤白芍清熱涼血使瘀熱得解。而毒邪循絡遍布周身，久瘀頑雜，蟲類藥全蝎、地龍配伍使經(jīng)行絡暢，亦引諸藥通達全身。

根據(jù)臨證用藥加減聚類分析結(jié)果圖顯示，治療多發(fā)性硬化高頻臨證用藥加減可以分為三大類，I類藥物為桑螵蛸、益智仁、菟絲子。MS患者若脊髓功能出現(xiàn)障礙，常合并出現(xiàn)尿失禁和便秘癥狀，桑螵蛸為肝腎命門之藥，功專收澀，補腎氣縮小便；益智仁味辛益肺，肺主氣，膀胱稟氣化而行，主小便余瀝；菟絲子酸澀斂固，功擅遺精淋漓，三者同用以固膀胱。II類藥物為桑寄生、熟地、牛膝、女貞子、黨參、肉蓯蓉、白術、柴胡、蒼術、澤瀉、厚樸、黃芪。MS患者腎元不足，髓海空虛，常癥見腰膝酸軟無力，腰痛如折，桑寄生、熟地、牛膝、女貞子、肉蓯蓉配伍益腎填精，益髓助督，陰陽雙補以壯腰膝強筋骨從而緩解癥狀。補藥多滋膩礙脾胃，同時濕熱濁邪是貫穿MS發(fā)生發(fā)展的主要病理因素，若患者癥見肢體沉重、胸悶、舌苔厚膩，蒼術、厚樸兩者合用，取平胃散燥濕運脾、行氣和胃之意，使氣行則濕化，取澤瀉滲濕利水，給濕邪以出路，三者配伍，滯氣得行，濕濁得去。黨參、白術、黃芪健脾益中氣，使中焦得運。病久患者情志郁結(jié)難解，柴胡疏肝解郁，暢達情志。III類藥物為丹參、川芎、地龍、當歸、附子、桂枝、白芍、木瓜、僵蠶、全蝎、石菖蒲。樊永平[17]認為MS腎虛和痰瘀并存，尤其對于是年輕患者來講，標證痰瘀表現(xiàn)更加明顯，故治療中祛瘀化痰尤為重要，且貫穿始終。MS發(fā)病過程中絡脈既是受病之所，也是毒邪侵襲之徑，同時痰瘀阻絡、絡脈不通，癥見肢體僵硬拘攣、肢麻如蟻行感，丹參、川芎、當歸配伍活血化瘀解毒，蟲類藥僵蠶、全蝎、地龍配伍搜剔絡邪，使?jié)崛ツ_、經(jīng)絡暢通，白芍、木瓜、石菖蒲合用以舒筋活絡除濕止痹，附子、桂枝配伍溫經(jīng)通絡，最終使?jié)崛ソj通，邪除正復。

本文通過整理治療多發(fā)性硬化的文獻，運用頻數(shù)分析、關聯(lián)規(guī)則、聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘方法分析多發(fā)性硬化的病位病性證素，病性證素和用藥關聯(lián)以及用藥規(guī)律，反映了目前中醫(yī)對多發(fā)性硬化病機認識和治療。其治療MS的核心藥物以益腎健脾為主，兼以化濁、通絡、解毒，從數(shù)據(jù)層面初步認識多發(fā)性硬化的證治規(guī)律，今后可進一步挖掘MS的不同臨床分型以及復發(fā)急性期和緩解期的用藥規(guī)律，從而為本病的臨床精準治療提供更有意義的參考。